一种6-氧杂螺[4,5]癸烷类化合物的盐、制备方法及用途与流程

1.本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一类6-氧杂螺[4,5]癸烷类衍生物，更具体涉及一种(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺药学上可接受盐及其制备方法，用于治疗如疼痛和疼痛相关的紊乱。


背景技术：

[0002]
目前为止，以吗啡为代表的阿片类药物(opioid drug)依然是主要治疗剧烈疼痛的有效药物，此类药物具有良好的镇痛活性，但是由于中枢神经系统的严重不良反应，尤其是呼吸抑制、便秘、耐受及成瘾等副作用，极大的限制了临床上的应用。为此，人们一直都在致力寻找镇痛作用好且成瘾性小的理想阿片类药物，并且在对于阿片类药物构效关系不断探索的过程中，人们对其作用的体内特异性物质基也有了更为深入的认识。
[0003]
已有研究表明，阿片类受体(or)存在三种分子学和药理学不同的类型：δ、κ和μ。阿片类药物主要是通过阿片μ受体传导的。μ受体是经典的gpcr，大量研究表明，μ受体的偏向性激动剂，具有更好的镇痛效果，同时可降低相关的副作用。这就为开发理想的阿片药物提供了可能性。目前，trevena的trv130(oliceridine)于2020年8月，获得fda批准上市，用于术后镇痛。trv130三期临床结果显示：达到相同镇痛效果的剂量下，trv130 毒副作用低于吗啡、但无显著性差异、毒副作用大，trv130日累计剂量不超过27mg、安全窗窄。
[0004]
因此，本发明在已有国内外研究基础上，力求开发出药效更好、安全窗宽、副作用更低的μ受体偏向性激动剂，为临床应用提供更佳的选择。本发明(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺药学上可接受的盐，常温条件下均为固态，提高了溶解性，具有很好的药代动力学性质、半衰期长、镇痛效果好，具有良好的成药性。


技术实现要素：

[0005]
本发明的一个目的在于公开了一种如式i所示化合物(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5] 癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺药学上可接受的盐、其制备方法及其作为用于制备镇痛药物中的用途，特别是作为用于制备中度至重度疼痛药物中的用途。
[0006][0007]
其中，本发明所述药学上可接受的盐为与无机和/或有机酸形成的酸式盐、两性离子盐 (内盐)、季铵盐。
[0008]
优选的，药学上可接受的盐具体是指乙酸盐、草酸盐、4-氨基水杨酸盐、抗坏血酸
盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯二甲酸盐、丁酸盐、樟脑磺酸盐、樟脑酸盐、肉桂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、盐酸盐、马尿酸盐、羟基乙酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、谷氨酸盐、硝酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、高氯酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或酒石酸盐。
[0009]
进一步，药学上可接受的盐具体是指草酸盐、对甲苯磺酸盐、d-酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、l-谷氨酸盐、l-天冬氨酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐或硫酸盐。
[0010]
更进一步的，本发明式i化合物(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的药学上可接受的盐包括，但不限于：
[0011]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二乙酸盐；
[0012]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单乙酸盐；
[0013]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二硫酸氢盐；
[0014]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单马来酸盐；
[0015]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二马来酸盐；
[0016]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单苯甲酸盐；
[0017]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二苯甲酸盐；
[0018]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单l-天冬氨酸盐；
[0019]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二l-天冬氨酸盐；
[0020]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单d-天冬氨酸盐；
[0021]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二d-天冬氨酸盐；
[0022]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单草酸盐；
[0023]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二草酸盐；
[0024]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单柠檬酸盐；
[0025]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺
的二柠檬酸盐；
[0026]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单d-酒石酸盐；
[0027]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二d-酒石酸盐；
[0028]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单l-酒石酸盐；
[0029]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二l-酒石酸盐；
[0030]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单l-谷氨酸盐；
[0031]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二l-谷氨酸盐；
[0032]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单d-谷氨酸盐；
[0033]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二d-谷氨酸盐；
[0034]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单对甲苯磺酸盐；
[0035]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二对甲苯磺酸盐；
[0036]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单富马酸盐；
[0037]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二富马酸盐；
[0038]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二氢溴酸盐；
[0039]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单氢溴酸盐；
[0040]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单磷酸盐；
[0041]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二磷酸盐；
[0042]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二甲酸盐；
[0043]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单丙酸盐；
[0044]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二丙酸盐
[0045]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单丙二酸盐；
[0046]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二丙二酸盐；
[0047]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二苯磺酸盐；
[0048]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单硫酸盐；
[0049]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单盐酸盐；
[0050]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二盐酸盐。
[0051]
再进一步的，本发明式i化合物(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的药学上可接受的盐包括，但不限于：
[0052]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二乙酸盐；
[0053]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二硫酸氢盐；
[0054]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单马来酸盐；
[0055]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单苯甲酸盐；
[0056]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单l-天冬氨酸盐；
[0057]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单草酸盐；
[0058]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单柠檬酸盐；
[0059]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单d-酒石酸盐；
[0060]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单l-谷氨酸盐；
[0061]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单对甲苯磺酸盐；
[0062]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单富马酸盐；
[0063]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二富马酸盐；
[0064]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺
的二氢溴酸盐；
[0065]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单磷酸盐；
[0066]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二甲酸盐；
[0067]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单丙酸盐；
[0068]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二苯磺酸盐；
[0069]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单硫酸盐；
[0070]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的单盐酸盐；
[0071]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二盐酸盐；
[0072]
r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的半富马酸盐。
[0073]
本发明的另一个目的，在于公开了式i化合物的药学上可接受的盐(式ii)的制备方法，制备步骤如下：
[0074][0075]
其中：n＝1～2，优选n为1或者2。
[0076]
(1)在室温搅拌条件下，向式i化合物中加入溶剂，直至其完全溶解；
[0077]
所述溶剂具体指甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、甲乙酮、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、溴乙烷、苯、氯丙烷、甲苯、四氯化碳、二硫化碳、环己烷、己烷或庚烷。
[0078]
(2)慢慢滴加加入酸或酸的有机溶剂溶液，充分搅拌；
[0079]
所述酸或酸的有机溶剂溶液具体是指乙酸、草酸、4-氨基水杨酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯二甲酸、丁酸、樟脑磺酸、樟脑酸、肉桂酸、2,2-二氯乙酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、枸橼酸、富马酸、氯化氢二氧六环溶液、马尿酸、羟基乙酸、氢溴酸、氢碘酸、乳酸、马来酸、丙酸、丙二酸、谷氨酸、硝酸、磷酸、水杨酸、高氯酸、三氟乙酸、硫酸、谷氨酸、天冬氨酸、柠檬酸、琥珀酸或酒石酸。
[0080]
(3)过滤，真空干燥得到式i化合物的药学上可接受的盐。
[0081]
其中，步骤(1)中溶剂进一步具体是指乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。更进一步，步骤(1)中溶剂具体是指四氢呋喃或乙酸
乙酯。
[0082]
步骤(1)中式i化合物与酸的摩尔比为1：(0.5～2)；
[0083]
进一步地，所述步骤(1)中式i化合物与酸的摩尔比为1：(1～2)；
[0084]
步骤(2)中酸或酸的有机溶剂溶液进一步具体是指草酸、对甲苯磺酸、d-酒石酸、马来酸、富马酸、l-谷氨酸、l-天冬氨酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、氢溴酸、磷酸、甲酸、苯磺酸、盐酸或硫酸。
[0085]
通过本发明式i化合物药学上可接受的盐在水中溶解度的试验发现，与式i化合物 ((r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺)本身相比，式i 化合物成盐后溶解度明显改善，如本发明式i化合物(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的二硫酸盐、单马来酸盐、单柠檬酸、单d-酒石酸盐、单对甲苯磺酸盐、单富马酸盐、二富马酸盐、二氢溴酸盐、单硫酸盐、单盐酸盐和二盐酸盐在水中的溶解度均已超过10mg/ml，溶解度提高了100倍以上。
[0086]
通过对正常大鼠药代动力学的研究试验，本发明式i化合物的药学上可接受的盐显示出了优异的药动学特征；通过对小鼠热板法模型的影响的药效试验，本发明式i化合物的药学上可接受的盐在给药后1h仍然能显示出了较好的镇痛作用，适合于制备镇痛药物中的用途，特别是作为用于制备中度至重度疼痛药物中的用途。
[0087]
本发明中“本发明的化合物”和“本发明的盐”可以互换使用，均指结构式i化合物 (r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的药学上可接受的盐。
具体实施方式
[0088]
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
[0089]
化合物的结构是通过质谱(ms)或核磁共振(1h nmr)来测定的。核磁共振(1h nmr)位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位给出，核磁共振(1h nmr)的测定是用brukeravance-400核磁仪进行，测定溶剂为四氘代甲醇(methanol
–
d4)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0090]
质谱(ms)的测定用finnigan lcqad(esi)质谱仪(生产商：therm，型号： finnigan lcq advantage max)进行。
[0091]
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
[0092]
实施例中室温是指10～25℃的环境温度。
[0093]
hplc测试条件：色谱柱：ymc-triart c18250
×
4.6mmi.d s-5um。
[0094]
实施例1化合物1(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺的制备
[0095]
(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺二乙酸盐的乙酸，含量为21.21％(理论值为 21.27％)。
[0106]
ms m/z(es):445.3[m+h]
+
[0107]
1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.62
–
8.59(m,2h),7.56
–
7.52(m,1h), 7.50-7.47(m,2h),7.36
–
7.29(m,5h),7.07(t,j＝8.72hz,2h),3.96(s,2h),3.70
–
3.67(m,2h), 2.63
–
2.56(m,1h),2.22-2.06(m,3h),1.93(s，6h),1.89
–
1.82(m,2h),1.77
–
1.68(m,2h), 1.64-1.57(m,2h),1.53
–
1.39(m,4h),1.20
–
1.15(m,1h),0.87
–
0.79(m,1h).
[0108]
实施例3化合物3(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺二硫酸盐的制备
[0109][0110]
制备方案如下图式所示：
[0111][0112]
向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(244mg， 0.549mmol)中加入乙酸乙酯(5ml)直至其溶解，然后再慢慢滴加硫酸(108mg，1.1mmol) 直到析出白色固体，充分搅拌3小时，过滤并真空干燥得化合物3r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺二硫酸盐(318mg，白色固体)，收率：90.4％； hplc：98.35％。用滴定法测得r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4
‑ꢀ
基)苄基)乙胺二硫酸盐的硫酸含量为30.46％(理论值为30.61％)。
[0113]
ms m/z(es):445.3[m+h]
+
[0114]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.91(d,j＝6.8hz,2h),8.06(d,j＝6.8hz,2h),7.70
–
7.58(m, 3h),7.48(dd,j＝7.4,1.7hz,1h),7.41
–
7.36(m,2h),7.10
–
7.05(m,2h),4.14(d，j＝6.2hz, 2h),3.72
–
3.69(m,2h),2.87(td,j＝12.5,4.4hz,1h),2.35
–
2.26(m,2h),2.18(dd,j＝13.9, 2.1hz,1h),1.99
–
1.82(m,3h),1.76
–
1.68(m,2h),1.62
–
1.41(m,5h)，1.18
–
1.15(m,1h), 0.86
–
0.78(m,1h).
[0115]
实施例4化合物4(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单马来酸盐的制备
[0116][0117]
制备方案如下图式所示：
[0118][0119]
向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(310mg， 0.697mmol)中加入四氢呋喃(5ml)直至其溶解，然后再慢慢滴加加入马来酸(81mg， 0.697mmol)直到析出白色固体，充分搅拌3小时，过滤并真空干燥得r)-2-(9-(4-氟苯基)-6
‑ꢀ
氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单马来酸盐化合物4(237mg，白色固体)，收率：60.6％；hplc：98.48％。用滴定法测得(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9
‑ꢀ
基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单马来酸盐的马来酸含量为20.59％(理论值为20.71％)。 ms m/z(es):445.3[m+h]
+
[0120]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.62(dt,j＝4.5,1.3hz,2h),7.58
–
7.51(m,3h),7.37
–ꢀ
7.31(m,5h),7.07(td,j＝8.8,1.1hz,2h),6.23(d,j＝0.9hz,2h),4.08(s,2h),3.73
–
3.67(m, 2h),2.74
–
2.67(m,1h),2.24
–
2.12(m,3h),1.89
–
1.84(m,2h),1.77
–
1.69(m,2h), 1.66-1.57(m,2h),154-1.40(m,4h),1.23
–
1.17(m,1h),0.86-0.78m,1h).
[0121]
实施例5化合物5(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单苯甲酸盐的制备
[0122][0123]
制备方案如下图式所示：
[0124][0125]
向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(75mg， 0.169mmol)中加入四氢呋喃(5ml)直至其溶解，然后再慢慢滴加加入苯甲酸
(20.6mg， 0.169mmol)直到析出白色固体，充分搅拌3小时，过滤并真空干燥得r)-2-(9-(4-氟苯基)-6
‑ꢀ
氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单苯甲酸盐化合物5(95mg，淡黄色固体)，收率：99.3％；hplc：98.21％。以苯甲酸作为对照品，采用hplc外标法计算(r)-2-(9-(4
‑ꢀ
氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单苯甲酸盐中苯甲酸的含量为 21.79％(理论值为21.55％)。
[0126]
ms m/z(es):445.3[m+h]
+
[0127]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.60(d,j＝5.4hz,2h),7.98
–
7.93(m,2h),7.59
–
7.56 (m,1h),7.50
–
7.46(m,3h),7.42
–
7.37(m,3h),7.36
–
7.34(m,2h),7.33
–
7.27(m,2h),7.07
ꢀ–
7.01(m,2h),3.98(s,2h),3.68
–
3.65(m,2h),2.64
–
2.57(m,1h),2.20
–
2.08(m,3h),1.94
ꢀ–
1.81(m,2h),1.77
–
1.69(m,2h),1.63
–
1.56(m,2h),1.51
–
1.39(m,4h),1.19
–
1.16(m, 1h),0.85
–
0.77(m,1h).
[0128]
实施例6化合物6(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单草酸盐的制备
[0129][0130]
制备方案如下图式所示：
[0131][0132]
向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(73mg，0.164mmol)中加入四氢呋喃(5ml)直至其溶解，然后再慢慢滴加草酸(14.8mg，0.164mmol) 直到析出白色固体，充分搅拌3小时，过滤并真空干燥得r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5] 癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单草酸盐化合物6(75mg，白色固体)，收率：85.4％； hplc：98.51％。以草酸作为对照品，采用hplc外标法计算(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单草酸盐中草酸的含量为16.81％(理论值为 16.84％)。
[0133]
ms m/z(es):445.3[m+h]
+
[0134]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.62(d,j＝5.0hz,2h),7.60
–
7.58(m,1h),7.53-7.50(m, 2h),7.37-7.30(m,5h),7.07(t,j＝8.5hz,2h),4.12
–
4.05(s，2h),3.73-3.71(m,2h),2.72
–ꢀ
2.65(m,1h),2.21
–
2.10(m,3h),1.92
–
1.83(m,2h),1.78
–
1.70(m,2h),1.64
–
1.57m,2h), 1.53
–
1.41(m,4h),1.18
–
1.15(m,1h),0.86-0.78(m,1h).
[0135]
实施例7化合物7(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单柠檬酸盐的制备
[0136][0137]
制备方案如下图式所示：
[0138][0139]
向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(67mg， 0.151mmol)中加入四氢呋喃(5ml)直至其溶解，然后再慢慢滴加柠檬酸(28.9mg， 0.151mmol)直到析出白色固体，充分搅拌3小时，过滤并真空干燥得r)-2-(9-(4-氟苯基)-6
‑ꢀ
氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单柠檬酸盐化合物7(75mg，淡黄色固体)，收率：99％；hplc：98.11％。以柠檬酸作为对照品，采用hplc外标法计算(r)-2-(9-(4
‑ꢀ
氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单柠檬酸盐中柠檬酸的含量为 30.21％(理论值为30.17％)。
[0140]
ms m/z(es):445.3[m+h]
+
[0141]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.62(d,j＝5.0hz,2h),7.62
–
7.59(m,1h),7.54-7.49(m, 2h),7.37
–
7.29(m,5h),7.07(t,j＝8.7hz,2h),4.08
–
4.06(d,j＝3.8hz,2h),3.70
–
3.67(m, 2h),2.88
–
2.74(m,4h),2.70-2.63(m,1h),2.21
–
2.11(m,3h),1.93-1.84(m 2h),1.78-1.70 (m,2h),1.65-1.58(m,2h),1.51
–
1.341(m,4h),1.19
–
1.17(m,1h),0.85-0.77(m,1h).
[0142]
实施例8化合物8(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单d-酒石酸盐的制备
[0143][0144]
制备方案如下图式所示：
[0145][0146]
向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙
胺(65mg， 0.146mmol)中加入四氢呋喃(5ml)直至其溶解，然后再慢慢滴加d-酒石酸(21.9mg， 0.146mmol)直到析出白色固体，充分搅拌3小时，过滤并真空干燥得r)-2-(9-(4-氟苯基)-6
‑ꢀ
氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单d-酒石酸盐化合物8(73mg，白色固体)，收率：84％；hplc：98.46％。用滴定法测得(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷
ꢀ‑
9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单d-酒石酸盐的d-酒石酸含量为25.34％(理论值为 25.24％)。
[0147]
ms m/z(es):445.3[m+h]
+
[0148]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.62(d,j＝5.7hz,2h),7.64
–
7.61(m,1h),7.53
–
7.48(m, 2h),7.36
–
7.29(m,5h),7.07(t,j＝8.7hz,2h),4.40(s,2h),4.07(s,2h),3.70
–
3.67(m,2h), 2.67-2.60(m,1h),2.20
–
2.06(m,3h),1.92
–
1.83(m,2h),1.79
–
1.69(m,2h),1.66-1.56(m, 2h),1.53
–
1.39(m,4h),1.22-1.16(m,1h),0.84-0.77(m,1h).
[0149]
实施例9化合物9(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单对甲苯磺酸盐的制备
[0150][0151]
制备方案如下图式所示：
[0152][0153]
向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(63mg， 0.142mmol)中加入四氢呋喃(5ml)直至其溶解，然后再慢慢滴加对甲苯磺酸(24.4mg， 0.142mmol)直到析出白色固体，充分搅拌3小时，过滤并真空干燥得r)-2-(9-(4-氟苯基)-6
‑ꢀ
氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单对甲苯磺酸盐化合物9(45mg，白色固体)，收率：51.5％；hplc：98.42％。用滴定法测得(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单对甲苯磺酸盐中对甲苯磺酸的含量为28.11％(理论值为27.92％)。
[0154]
ms m/z(es):445.3[m+h]
+
[0155]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.61(d,j＝6.0hz,2h),7.67(d,j＝8.2hz,2h),7.59
–
7.56(m,1h),7.53
–
7.50(m,2h),7.36
–
7.28(m,5h),7.23(d,j＝7.9hz,2h),7.08
–
7.04(m, 2h),4.06(s,2h),3.68
–
3.63(m,2h),2.72
–
2.65(m,1h),2.37(s,3h),2.20
–
2.08(m,3h), 1.91-1.81(m,2h),1.76
–
1.68(m,2h),1.66-1.56(m,2h),1.54
–
1.36(m,4h),1.21-1.16(m, 1h),0.83
–
0.75(m,1h).
[0156]
实施例10化合物10(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡
啶-4-基)苄基) 乙胺单富马酸盐的制备
[0157][0158]
制备方案如下图式所示：
[0159][0160]
向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(99mg， 0.223mmol)中加入四氢呋喃(5ml)直至其溶解，然后再慢慢滴加富马酸(25.8mg，0.223mmol)直到析出白色固体，充分搅拌3小时，过滤并真空干燥得r)-2-(9-(4-氟苯基)-6
‑ꢀ
氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单富马酸盐化合物10(120mg，白色固体)，收率：96.1％；hplc：98.45％。用滴定法测得(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9
‑ꢀ
基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单富马酸盐的富马酸含量为20.84％(理论值为20.71％)。 ms m/z(es):445.3[m+h]
+
[0161]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.62(d，j＝5.96hz,2h),7.60
–
7.57(m,1h),7.54-7.49(m, 2h),7.37
–
7.29(m,5h),7.10
–
7.05(m,2h),6.68(d,j＝1.5hz,2h),4.06(s,2h),3.70
–
3.67 (m,2h),2.71
–
2.64(m,1h),2.21
–
2.10(m,3h),1.88-1.83(m,2h),1.79-1.70(m,2h), 1.66-1.57(m,2h),1.53-1.39(m,4h),1.23
–
1.17(m,1h),0.86
–
0.78(m,1h).
[0162]
实施例11化合物11(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基) 乙胺二富马酸盐的制备
[0163][0164]
制备方案如下图式所示：
[0165][0166]
向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(49mg，0.11 mmol)中加入四氢呋喃(5ml)直至其溶解，然后再慢慢滴加富马酸(25.6mg，
0.22mmol) 直到析出白色固体，充分搅拌3小时，过滤并真空干燥得r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5] 癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺二富马酸盐化合物11(70mg，白色固体)，收率：93.8％； hplc：98.39％。用滴定法测得(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4
‑ꢀ
基)苄基)乙胺二富马酸盐的富马酸含量为34.44％(理论值为34.30％)。
[0167]
ms m/z(es):445.3[m+h]
+
[0168]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.64
–
8.62(m,2h),7.60
–
7.51(m,3h),7.39
–
7.30(m, 5h),7.10
–
7.06(m,2h),6.73(s,4h),4.08(s,2h),3.71
–
3.68(m,2h),2.73
–
2.66(m,1h)， 2.23
–
2.12(m，3h)，1.92
–
1.84(m，2h)，1.79
–
1.70(m，2h)，1.65
–
1.58(m，2h)，1.54
–ꢀ
1.40(m，4h)，1.20
–
1.18(m,1h)，0.86
–
0.78(m,1h).
[0169]
实施例12化合物12(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基) 乙胺二氢溴酸盐的制备
[0170][0171]
制备方案如下图式所示：
[0172][0173]
向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(75mg， 0.169mmol)中加入四氢呋喃(2ml)直至其溶解，然后再慢慢滴加氢溴酸(27.3mg， 0.337mmol)直到析出白色固体，充分搅拌3小时，过滤并真空干燥得r)-2-(9-(4-氟苯基)-6
‑ꢀ
氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺二氢溴酸盐化合物12(72mg，白色固体)，收率：70.4％；hplc：98.38％。用滴定法测得(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9
‑ꢀ
基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺二氢溴酸盐的氢溴酸含量为26.74％(理论值为26.68％)。 ms m/z(es):445.3[m+h]
+
[0174]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.94(d,j＝6.7hz,2h),8.08(d,j＝6.8hz,2h),7.73
–
7.70(m, 1h),7.68
–
7.59(m,2h),7.50
–
7.47(m,1h),7.42
–
7.35(m,2h),7.11
–
7.05(m,2h),4.22
–ꢀ
4.14(m,2h),3.76
–
3.66(m,2h),2.95
–
2.88(m,1h),2.38
–
2.27(m,2h),2.21
–
2.17(m,1h), 2.05
–
1.97(m,1h),1.93
–
1.84(m,2h),1.77
–
1.40(m,7h),1.24
–
1.18(m,1h),0.87
–
0.79 (m,1h).
[0175]
实施例13化合物13(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单丙酸盐的制备
[0176][0177]
制备方案如下图式所示：
[0178][0179]
向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(68mg，0.153mmol)中加入乙酸乙酯(2ml)直至其溶解，然后再慢慢滴加丙酸(11.3mg，0.153mmol) 直到析出白色固体，充分搅拌3小时，过滤并真空干燥得r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5] 癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单丙酸盐化合物13(78mg，淡黄色固体)，收率：98.4％； hplc：98.22％。以丙酸作为对照品，采用hplc外标法计算(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单丙酸盐中丙酸的含量为14.41％(理论值为 14.29％)。
[0180]
ms m/z(es):445.3[m+h]
+
[0181]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.61
–
8.59(m,2h),7.56
–
7.54(m,1h),7.50
–
7.47(m, 2h),7.36
–
7.30(m,5h),7.08
–
7.04(m,2h),3.95(s,2h),3.70
–
3.67(m,2h),2.62
–
2.55(m, 1h),2.26
–
2.20(m,2h),2.21
–
2.06(m,3h),1.89
–
1.82(m,2h),1.75
–
1.68(m,2h), 1.64-1.57(m,2h),1.53
–
1.40(m,4h),1.25
–
1.18(m,1h),1.10
–
1.06(m,3h),0.87
–
0.78(m, 1h).
[0182]
实施例14化合物14(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单硫酸盐的制备
[0183][0184]
制备方案如下图式所示：
[0185]
[0186]
向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(40mg，0.09 mmol)中加入乙酸乙酯(5ml)直至其溶解，然后再慢慢滴加硫酸(8.8mg，0.09mmol) 直到析出白色固体，充分搅拌3小时，过滤并真空干燥得r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5] 癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单硫酸盐化合物14(35mg，白色固体)，收率：71.7％； hplc：98.35％。用滴定法测得(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4
‑ꢀ
基)苄基)乙胺单硫酸盐的硫酸含量为18.20％(理论值为18.08％)。
[0187]
ms m/z(es):445.3[m+h]
+
[0188]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.79(s,2h),7.76
–
7.66(m,3h),7.61
–
7.53(m,2h),7.42
ꢀ–
7.35(m,3h),7.09
–
7.05(m，2h),4.12
–
4.11(m,2h),3.71
–
3.68(m,2h),2.82
–
2.75(m, 1h),2.27
–
2.13(m,3h),1.98
–
1.81(m,3h),1.75
–
1.58(m,3h),1.55
–
1.39(m,4h),1.19
–ꢀ
1.15(m,1h),0.84
–
0.77(m,1h).
[0189]
实施例15化合物15(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐的制备
[0190][0191]
制备方案如下图式所示：
[0192][0193]
向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(314mg， 0.706mmol)中加入乙酸乙酯(5ml)直至其溶解，然后再慢慢滴加3.0m氯化氢二氧六环溶液(0.24ml，0.706mmol)直到析出白色固体，充分搅拌3小时，过滤并真空干燥得 r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐化合物15 (263mg，白色固体)，收率：77.4％；hplc：98.44％。用滴定法测得(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6
‑ꢀ
氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐的氯化氢含量为7.78％(理论值为7.59％)。
[0194]
ms m/z(es):445.3[m+h]
+
[0195]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.93(d,j＝6.6hz,2h),8.09(d,j＝6.1hz,2h),7.73
–
7.71 (m,1h),7.68
–
7.59(m,2h),7.50
–
7.47(m,1h),7.40
–
7.35(m,2h),7.10
–
7.06(m,2h),4.18
ꢀ–
4.10(m,2h),3.75
–
3.67(m,2h),2.90
–
2.83(m,1h),2.34
–
2.26(m,2h),2.20
–
2.16(m, 1h),2.04
–
1.97(m,2h),1.93
–
1.84(m,2h),1.77
–
1.60(m,2h),1.57
–
1.41(m,4h),1.24-1.17 (m,1h),0.86
–
0.78(m,1h).
[0196]
实施例16化合物16(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺二盐酸盐的制备
[0197][0198]
制备方案如下图式所示：
[0199][0200]
向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(314mg， 0.706mmol)中加入乙酸乙酯(5ml)直至其溶解，然后再慢慢滴加3.0m氯化氢二氧六环溶液(0.47ml，1.412mmol)直到析出白色固体，充分搅拌3小时，过滤并真空干燥得 r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺二盐酸盐化合物16 (268mg，白色固体)，收率：73.3％；hplc：98.49％。用滴定法测得(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6
‑ꢀ
氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺二盐酸盐中氯化氢含量为14.18％(理论值为14.09％)。
[0201]
ms m/z(es):445.3[m+h]
+
[0202]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.96(d,j＝6.1hz,2h),8.12(d,j＝6.4hz,2h),7.77(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),7.68
–
7.50(m,2h),7.50(dd,j＝7.4,1.6hz,1h),7.42
–
7.39(m,2h),7.09(t, j＝8.5hz,2h),4.20
–
4.12(m，2h)，3.76
–
3.68(m，2h)，2.92
–
2.85(m,1h)，2.36
–
2.27(m, 2h)，2.21
–
2.17(m,1h)，2.10
–
1.99(m，2h),1.95
–
1.88(m，2h)，1.78
–
1.67(m,2h)，1.65
ꢀ–
1.42(m，4h)，1.25
–
1.18(m，1h)，0.88
–
0.80(m,1h).
[0203]
实施例17化合物17(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺半富马酸盐的制备
[0204][0205]
制备方案如下图式所示：
[0206][0207]
向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(1280mg， 2.879mmol)中加入乙腈(15ml)直至其溶解，在65℃下，将富马酸(167mg，1.439mmol) 的四氢呋喃溶液(3ml)加入到上述溶液中，充分搅拌3小时，然后降至室温再搅拌2小时，过滤并真空干燥得r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基) 乙胺半富马酸盐化合物17(1149mg，白色固体)，收率：79.4％；hplc：99.87％。用滴定法测得(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺半富马酸盐的富马酸含量为11.68％(理论值为11.55％)。
[0208]
ms m/z(es):445.3[m+h]
+
[0209]1h nmr(400mhz,dmso)δ8.60
–
8.58(m,2h),7.49
–
7.47(m,1h),7.41
–
7.36(m,4h), 7.34
–
7.30(m,2h),7.25
–
7.22(dd,j＝7.2,1.7hz,1h),7.10(t,j＝8.8hz,2h),6.50(s,1h), 3.62
–
3.58(m,2h),3.52
–
3.48(m,2h),2.30
–
2.23(m,1h),2.10
–
2.00(m,2h),1.94
–
1.87(m, 1h),1.79
–
1.62(m,4h),1.59
–
1.50(m,2h),1.46
–
1.34(m,4h),1.16
–
1.10(m,1h),0.85
–ꢀ
0.77(m,1h).
[0210]
药理毒理评价
[0211]
受试药：
[0212]
阳性对照药：trv130(富马酸盐)，由成都苑东生物制药股份有限公司提供，白色固体，纯度：99.90％；
[0213]
实施例1化合物：实施例1制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，黄色油状物，纯度：98.18％；
[0214]
实施例2化合物：实施例2制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，淡黄色固体，纯度：98.23％；
[0215]
实施例3化合物：实施例3制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，白色固体，纯度：98.35％；
[0216]
实施例4化合物：实施例4制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，白色固体，纯度：98.48％；
[0217]
实施例5化合物：实施例5制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，淡黄色固体，纯度：98.21％；
[0218]
实施例6化合物：实施例6制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，白色固体，纯度：98.51％；
[0219]
实施例7化合物：实施例7制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，淡黄色固体，纯度：98.11％；
[0220]
实施例8化合物：实施例8制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，白色固体，纯度：98.46％；
[0221]
实施例9化合物：实施例9制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提
供，白色固体，纯度：98.42％；
[0222]
实施例10化合物：实施例10制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，白色固体，纯度：98.45％；
[0223]
实施例11化合物：实施例11制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，白色固体，纯度：98.39％；
[0224]
实施例12化合物：实施例12制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，白色固体，纯度：98.38％；
[0225]
实施例13化合物：实施例13制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，淡黄色固体，纯度：98.22％；
[0226]
实施例14化合物：实施例14制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，白色固体，纯度：98.35％；
[0227]
实施例15化合物：实施例15制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，白色固体，纯度：98.44％；
[0228]
实施例16化合物：实施例16制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，白色固体，纯度：98.49％。
[0229]
实施例17化合物：实施例17制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，白色固体，纯度：99.87％。
[0230]
试验例1溶解性试验
[0231]
为了考察本发明实施例2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 成盐样品和未成盐样品实施例1的溶解性，本发明在37℃条件下在水中，测定上述盐的溶解度，结果如下表1所示：
[0232]
表1 溶解度试验结果
[0233]
样品水(mg/ml)实施例1《0.1实施例28.5实施例3》10实施例4》10实施例54.8实施例62.5实施例7》10实施例8》10实施例90.7实施例10》10实施例11》10实施例12》10实施例133.8实施例14》10实施例15》10实施例16》10
实施例173
[0234]
上述试验结果可以看出，本发明实施例2～17中制备的化合物1的各种盐的溶解性与未成盐化合物1相比，均有显著提高，其中实施例3、实施例4、实施例7、实施例8、实施例10、实施例11、实施例12、实施例14、实施例15、实施例16制备的盐在水中的溶解度均大于10mg/ml，溶解度提高100倍以上。
[0235]
试验例2式i化合物单次静脉注射后的药代动力学试验
[0236]
1、试验目的：考察单次静脉给药后各实验例化合物的药代动力学参数。
[0237]
2、试验方法
[0238]
(1)试验动物及给药
[0239]
sd大鼠，spf级，雌雄各半，体重180-220g，由成都恩斯维尔生物科技有限公司提供。称取各化合物约5mg用100μl dmso溶解后加入生理盐水配制成0.25mg/ml的溶液。给药方式为单次尾静脉注射给药，给药体积4ml/kg，给药浓度0.25mg/ml，给药剂量1mg/kg。
[0240]
(2)采血点设计：
[0241]
在给药前、给药后5min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、24h，从颈静脉取血，每个时间点取200μl全血，置于含有edta-k2的抗凝管中,4℃低温2000 g离心后分离血浆，血浆转移至微量离心管中，保存于-80℃冰箱待用。
[0242]
(3)样品检测
[0243]
通过建立可靠的lc/ms/ms分析方法，检测各个样品的血药浓度，并计算各化合物的药代动力学参数。
[0244]
3、试验结果
[0245]
表2 单次尾静脉注射给药主要药代动力学参数(n＝3)
[0246]
参数t
1/2
(h)c
5min
(ng
·
ml-1
)auc
last
(h
·
ng
·
ml-1
)trv1300.72
±
0.01249.7
±
25.3322.1
±
23.4实施例61.46
±
0.31*520.3
±
32.2**752.3
±
18.2**实施例82.10
±
0.38**485.0
±
24.2**560.8
±
31.22**实施例92.10
±
0.27**499.0
±
12.5**596.1
±
24.3**实施例102.44
±
0.52**498.3
±
27.0**617.8
±
26.9**实施例111.81
±
0.44*481.3
±
18.5**554.7
±
24.8**实施例121.95
±
0.31**463.7
±
27.2**573.1
±
25.5**实施例141.99
±
0.38**482.3
±
28.4**587.2
±
17.8**实施例152.48
±
0.47**465.7
±
21.2**592.6
±
28.3**实施例161.54
±
0.16**499.3
±
26.3**568.5
±
17.3**
[0247]
注：与阳性化合物trv130相比，*p《0.05，**p《0.01。
[0248]
与阳性化合物trv130相比，实施例6、实施例8、实施例9、实施例10、实施例11、实施例12、实施例14、实施例15、实施例16在大鼠体内的t
1/2
延长一倍以上，c
5min
血药浓度明显升高，auc
last
明显增高，且均有统计学差异，预示这些实施例化合物镇痛效果持续更久，起效剂量更低，吸收更好。
[0249]
试验例3式i化合物单次静脉注射对小鼠对热传导引起小鼠拟痛反应的影响试验(热板法试验)
[0250]
1、试验目的：测试受试化合物对小鼠对热传导引起小鼠拟痛反应的影响试验，探究实施例 10、实施例16的药效作用。
[0251]
2、试验方法
[0252]
(1)试验动物及供试品配制
[0253]
km小鼠，spf级，全雌性，体重18-22g，由成都恩斯维尔生物科技有限公司提供。称取trv130、实施例10、实施例16约5mg用100μl dmso溶解后加入生理盐水配制成合适浓度的溶液。
[0254]
(2)试验操作
[0255]
取km全雌小鼠，18-22g，在55
±
0.5℃的热板上测定基础痛阈值，选痛阈值在5-30s 的小鼠32只供实验用。筛选合格的32只小鼠在给药前测痛阈值2次，间隔5min，取其平均值为基础痛阈值。随机分为4组，即溶媒对照组、trv130组(1mg/kg)、实施例10组 (1mg/kg)、实施例16(1mg/kg)，每组8只，各组尾静脉给药(对照组给予等量的0.9％生理盐水)，于给药后30、60min测定小鼠的痛阈值，痛阈值超过60s者按60s计，统计比较各药物组与对照组痛阈的差异。
[0256]
(3)试验结果计算：
[0257]
根据以下计算公式计算实施例化合物的镇痛率：
[0258]
镇痛率＝(给药后痛阈值－给药前痛阈值)/给药前痛阈值
×
100％；
[0259]
3、试验结果
[0260]
表3 各实施例化合物镇痛率(n＝8)
[0261][0262]
注：与溶媒对照组相比，*p《0.05，**p《0.01；与阳性化合物trv130相比，
△
p《0.05，
△△
p《0.01。
[0263]
与溶媒对照组相比，给药30、60min后，阳性化合物trv130组、实施例10组、实施例16组均有显著的镇痛作用；与阳性化合物trv130组相比，实施例10组、实施例16组在给药30、60min后镇痛效果具有显著性差异，表明本实施例化合物具有更好的镇痛作用。
[0264]
根据上述结果表明本发明实施例化合物显示出镇痛作用，对于本领域的普通技术人员而言明显的是在不偏离本发明的精神或者范围，可对本发明化合物、组合物以及方法进行的多种修饰和变化，因此，本发明包含对本发明的修饰和变化，只要在权利要求和其等同的范围内。