2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯的制备方法与流程

1.本发明涉及一种用于制备2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯的方法。


背景技术：

2.长尾粉蚧(学名：长尾粉介壳虫(pseudococcus longispinus))是属于半翅目(hemiptera)、粉蚧科(pseudococcidae)的害虫，它吮吸许多农业植物(如葡萄、苹果、柑橘和梨)的汁液，损害这些农业植物。此外，长尾粉蚧会分泌含有糖分的蜜露，导致真菌引起的疾病。这些损害和疾病降低了这类农业植物的收率和质量，这是一个严重的问题。
3.通常使用杀虫剂来防治粉蚧。然而，粉蚧生活在叶子和/或植物树皮的狭窄空间中，并且自身被蜡状物质覆盖。因此，杀虫剂很难与害虫身体接触。这导致杀虫剂的效果不够。
4.鉴于杀虫剂对环境和人类健康的不利影响，最近要求开发一种新的高度安全和生态友好的防治方法，如使用昆虫性信息素的交配干扰和/或大规模诱捕。开发这种新的防治方法需要大量地在工业上廉价地制备性信息素。
5.据报道，长尾粉蚧的性信息素是具有光学活性的(-)-2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(下文列出的非专利文献1)。此外，据报道，作为性信息素的(-)-2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯和作为对映体等效混合物的外消旋(
±
)-2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯对长尾粉蚧的引诱活性没有差异(非专利文献1)。因此，为了建立利用性信息素防治害虫的技术，考虑到信息素的廉价供应和经济的防治方法，认为找到制备外消旋(
±
)-2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯的方法是有效的。
6.如下报道制备这种外消旋信息素的方法被。将3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇乙酰化，然后将反应产物与碱反应，随后与叔丁基二甲基氯硅烷反应，使反应产物进行艾兰德-克莱森(ireland-claisen)重排反应以形成作为中间体的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸，然后，将中间体的官能团转化为目标化合物的官能团(下文列出的非专利文献2)。
7.与前述艾兰德-克莱森重排反应一样，强生-克莱森(johnson-claisen)重排反应被称为烯丙基醇(如2-环戊烯-1-醇化合物)的克莱森型重排反应，其中2-环戊烯-1-醇化合物与原乙酸三烷基酯在弱酸性催化剂(如丙酸)的存在下反应以形成(2-环戊烯基)乙酸酯化合物(下文列出的非专利文献3)。
8.文献列表
9.[非专利文献]
[0010]
[非专利文献1]r.ramesh et al.,j.org.chem.，2015，80，7785-7789
[0011]
[非专利文献2]j.g.millar et al.,synlett，15(2010)2319-2321
[0012]
[非专利文献3]w.s.johnson et al.,j.am.chem.soc.，92(1970)，92，741-743
[0013]
本发明待解决的问题
[0014]
然而，非专利文献2中描述的使用艾兰德-克莱森重排反应的制备方法的缺点在于，使用可燃的有机锂化合物和氨基化锂；反应必须在极低温度(如-78℃)进行；且使用工
业上相对昂贵的三烷基氯硅烷。
[0015]
在非专利文献3中描述的通过强生-克莱森重排反应制备(2-环戊烯基)乙酸酯化合物的方法(其中2-环戊烯-1-醇化合物与原乙酸三烷基酯在弱酸性催化剂的存在下反应)中，起始材料2-环戊烯-1-醇化合物的脱水反应优先发生，导致有问题的低收率(参见非专利文献2和本说明书中描述的比较例1)。因此，现有技术无法在工业上经济地大量制备(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸和(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物作为中间体。


技术实现要素：

[0016]
本发明是在这些情况下做出的，旨在克服现有技术的上述问题，并提供制备2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯的工业且经济的方法。
[0017]
作为深入研究的结果，本发明人现在提供卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物，其是一种新型化合物，并且发现通过使卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物在碱的存在下进行脱氢卤化反应，然后进行重排反应，在工业上易于应用的反应温度范围内，就可以制备(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物，而无需使用可燃的起始材料和工业上昂贵的起始材料。
[0018]
本发明人还发现，通过使如此制备的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物的烷氧基羰基甲基基团(即，-ch2c(＝o)or)进行多步转化以转化为2-乙酰氧基乙基基团(即，-ch2ch2oac)，可以高效且工业化地制备2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯，并因此完成了本发明。
[0019]
根据本发明的一个方面，本发明提供一种用于制备下式(3)的2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)的方法：
[0020][0021]
其中ac表示乙酰基基团，
[0022]
所述方法包括：
[0023]
使以下通式(1)的卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物在碱的存在下进行脱氢卤化反应：
[0024][0025]
其中r表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，且y表示卤素原子，
[0026]
随后进行重排反应以获得以下通式(2)的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物：
[0027][0028]
其中r如上所定义，以及
三甲基-2-环戊烯基缩醛和溴乙醛异丁基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛；和
[0043]
碘乙醛支链烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物，如碘乙醛异丙基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛和碘乙醛异丁基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛。
[0044]
具体而言，考虑到反应性，卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)优选为溴乙醛直链烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物和碘乙醛直链烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物。
[0045]
此外，卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)可以是其对映体、非对映体，以及相同或不同量的此类立体异构体的混合物。
[0046]
接下来，下面将描述用于制备卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)的方法。
[0047]
卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)例如可通过用卤化剂卤化以下通式(7)的烷基乙烯基醚化合物以形成卤化物，随后使由此获得的卤化物与以下通式(8)的3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇进行取代反应来制备，如以下反应式所示。
[0048][0049]
下面将进一步详细地描述用于制备卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)的方法。
[0050]
下面将描述作为起始材料的烷基乙烯基醚化合物(7)。
[0051]
通式(7)中的r如通式(1)所定义。
[0052]
烷基乙烯基醚化合物(7)的实例包括直链烷基乙烯基醚，如甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚、正丙基乙烯基醚和正丁基乙烯基醚，以及支链烷基乙烯基醚，如异丙基乙烯基醚和异丁基乙烯基醚。
[0053]
烷基乙烯基醚化合物(7)可以在市场上买到或在自行制备。
[0054]
烷基乙烯基醚化合物(7)的卤化可使用卤化剂进行，如有必要可通过加热或冷却进行。
[0055]
卤化中使用的卤化剂的实例包括氯化剂，如氯、硫酰氯、n-氯代琥珀酰亚胺、二氯碘苯、四丁基碘代四氯化铵、四氯化钛(iv)和氯化铜(ii)；溴化剂，如溴、n-溴代琥珀酰亚胺、n-溴乙酰胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、四丁基三溴化铵、苯基三甲基三溴化铵、二溴碘苯、溴化铜(ii)、溴化亚铜(i)、溴化镁(ii)和溴化铝；碘化剂，如碘、n-碘代琥珀酰亚胺和1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲；以及氯碘化剂，如一氯化碘和四氯碘酸钾。优选溴化剂和碘化剂。考虑到反应性和/或收率，更优选溴化剂中的溴和n-溴代琥珀酰亚胺，以及碘化剂中的碘和n-碘代琥珀酰亚胺。
[0056]
卤化中使用的卤化剂的量依据烷基乙烯基醚化合物(7)和/或还原剂的结构和/或反应性而变化，考虑到收率和/或作为副产物的杂质的生成，相对于每mol的烷基乙烯基醚化合物(7)，该量优选为0.2mol至5.0mol、更优选0.5mol至2.0mol。
[0057]
卤化中使用的溶剂可以是对卤化没有不利影响的任何溶剂。卤化中使用的溶剂的实例包括基于卤素的溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷；醚溶剂，如乙醚、二正丁基醚、二叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二恶烷和二乙二醇二甲醚；烃溶剂，如己烷和庚烷；以及非质子极性溶剂，如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺。考虑到反应性，优选基于卤素的溶剂、醚溶剂和非质子极性溶剂。
[0058]
如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑烷基乙烯基醚化合物(7)和/或卤化剂的类型和/或反应性和/或选择性的同时任选地确定。
[0059]
在考虑烷基乙烯基醚化合物(7)和/或卤化剂的类型和/或反应性的同时，可任选地确定卤化中使用的溶剂的量，例如，考虑到反应性和/或作为副产物的杂质的生成，相对于每mol的烷基乙烯基醚化合物(7)，溶剂的量优选为50g至10,000g、更优选500g至8,000g。
[0060]
在考虑烷基乙烯基醚化合物(7)和/或卤化剂的反应性和/或杂质的形成的同时，可任选地确定卤化的反应温度，例如，考虑到反应性和/或杂质的形成，优选为-60℃至150℃、更优选-20℃至50℃。
[0061]
优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认烷基乙烯基醚化合物(7)和/或卤化剂的消失来根据烷基乙烯基醚化合物(7)和/或卤化剂的反应性，优化卤化的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，卤化的反应时间优选为0.5小时至168小时、更优选0.5小时至24小时、乃至更优选0.5小时至6小时。
[0062]
由用卤化剂卤化烷基乙烯基醚化合物(7)而制备的卤化物被认为是具有以下通式(9)的烷基1,2-二卤乙基醚。卤化物可在卤化后分离和/或纯化，然后在后续步骤中使用，或在卤化后未经分离和/或纯化在后续步骤中在反应混合物中照原样使用。
[0063][0064]
在通式(9)中，r如通式(7)中所定义，y彼此独立地表示卤素原子。卤素原子的实例包括氯原子、溴原子和碘原子。考虑到收率和/或反应性，优选溴原子或碘原子。y可以彼此独立地为相同或不同。例如，当卤化剂是氯碘化剂(如一氯化碘或四氯碘酸钾)时，y可以彼此独立地为不同。
[0065]
接下来，3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇(8)可以是市售品或在自行制备。
[0066]
在取代反应中，卤化物中的卤素原子(即，次级y)被3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇(8)取代以形成卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)。
[0067]
考虑到收率和/或副产物的形成和/或经济性，相对于每mol的烷基乙烯基醚化合物(7)，使用的3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇(8)的量优选为0.2mol至5.0mol、更优选0.5mol至2.0mol。
[0068]
如有必要，取代反应可通过加热或冷却进行。考虑到3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇(8)和卤化物的反应性和/或作为副产物的杂质的形成，取代反应可以在碱的存在下进行。
[0069]
碱的实例包括胺，如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、n,n-二甲氨基吡啶和n,n-二甲基苯胺；有机金属化合物，如正丁基锂、甲基锂和苯基锂；金属酰胺，如二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠和二环己基氨基锂；金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；以及金属碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠。
[0070]
如有必要，碱可单独使用或以其组合使用，并可在考虑3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇(8)和/或卤化物的反应性和/或杂质的形成的同时任选地确定。
[0071]
可在考虑3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇(8)和/或卤化物的反应性和/或杂质的形成的同时任选地确定使用的碱的量，例如，考虑到反应性和/或经济性，相对于每mol的3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇(8)，该量优选为0.5mol至5.0mol、更优选0.8mol至2.0mol。
[0072]
取代反应中使用的溶剂可以是对取代反应没有不利影响的任何溶剂。取代反应中使用的溶剂的实例包括基于卤素的溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯和甲苯；醚溶剂，如乙醚、四氢呋喃、1,4-二恶烷和二乙二醇二甲醚；腈溶剂，如乙腈；酮溶剂，如丙酮、甲乙酮和二异丁基酮；酯溶剂，如乙酸乙酯和乙酸丁酯；以及非质子极性溶剂，如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺。考虑到反应性和/或收率，优选基于卤素的溶剂、醚溶剂和非质子极性溶剂。
[0073]
如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇(8)和/或卤化物的类型和/或反应性和/或选择性的同时任选地确定。
[0074]
取代反应中使用的溶剂可以是照原样已经用于卤化的溶剂。可将与卤化中所用溶剂种类相同的溶剂或与卤化中所用溶剂不同的任何溶剂添加到取代反应系统中，以增加反应性和/或调节浓度。
[0075]
可在考虑3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇(8)和/或卤化物的反应性和/或杂质的形成的同时任选地确定取代反应中使用的溶剂的量，例如，考虑到反应性和/或作为副产物的杂质的生成，相对于每mol的3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇(8)，该量优选为50g至10,000g、更优选500g至8,000g。
[0076]
在考虑3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇(8)和/或卤化物的反应性和/或杂质的形成的同时，可任选地确定取代反应的反应温度，例如，考虑到反应性和/或杂质的形成，优选为-60℃至150℃、更优选-20℃至50℃。
[0077]
优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇(8)和/或卤化物的消失来根据3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇(8)和/或卤化物的反应性，优化取代反应的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，取代反应的反应时间优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至6小时。
[0078]
取代反应中形成的卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)可在通常有机合成中使用的任何纯化方法(如减压蒸馏和/或各种色谱法)中适当分离和/或纯化。考虑到工业经济性，优选减压蒸馏。当取代反应中形成的卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)具有足够的纯度时，包含卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)的粗产物可在后续步骤中不经纯化而直接使用。
[0079]
b.接下来，将在下面描述用于制备以下通式(2)的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物的方法。
[0080]
(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)通过使卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)在碱的存在下进行脱氢卤化(-hy)反应，随后进行重排反应来制备，如以下反应式所示(参见下面的实施例1-1至实施例1-6)。
[0081][0082]
起始材料卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)如上所述。通式(1)中的r如上定义，考虑到反应性，优选具有1至4个碳原子的直链烷基基团。考虑到反应性和/或可用性，更优选具有1至3个碳原子的直链烷基基团，即甲基基团、乙基基团和正丙基基团。
[0083]
接下来，将在下面描述要在重排反应中形成的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)。
[0084]
通式(2)中的r如通式(1)所定义。
[0085]
(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的实例包括直链烷基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物，如甲基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯、乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯、正丙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯和正丁基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯；以及支链烷基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物，如异丙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯和异丁基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯。
[0086]
此外，当通式(2)中的r不具有任何不对称碳原子时，(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)包括(r)(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物、(s)(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物、以及它们的外消旋和两种对映体(scalemic)的混合物。另一方面，当通式(2)中的r具有一个或多个不对称碳原子时，(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)可以是其对映体、非对映体，以及相同或不同量的此类立体异构体的混合物。
[0087]
脱氢卤化反应可在碱的存在下进行，如需要可通过加热或冷却进行。
[0088]
脱氢卤化反应中使用的碱的实例包括金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钾、乙醇钾和叔丁醇钾；金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；有机金属试剂，如甲基锂、乙基锂、正丁基锂和甲基氯化镁；金属氨基化物，如二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠和二环己基氨基锂；以及有机氮化合物，如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、n,n-二甲基苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、吡咯烷、哌啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、吗啉、哌嗪、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯。考虑到反应性和/或杂质的形成，优选金属醇盐，更优选叔丁醇钠、叔丁醇锂和叔丁醇钾。
[0089]
如有必要，碱可单独使用或以其组合使用，并可在考虑卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)的类型和/或反应性和/或选择性的同时任选地确定。
[0090]
使用的碱的量可依据卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)的结构和/或反应性而变化。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，相对于每mol卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)，该量优选为0.2mol至5.0mol、更优选0.5mol至2.0mol。
[0091]
脱氢卤化反应中使用的溶剂可以是对脱氢卤化反应没有不利影响的任何溶剂。脱氢卤化反应中使用的溶剂的实例包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；醚溶剂，如乙
醚、二正丁基醚、二叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二恶烷、二乙二醇二甲醚和二乙二醇二乙醚；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯、甲苯和二甲苯；非质子极性溶剂，如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺；以及腈溶剂，如乙腈。考虑到反应性，优选醚溶剂和非质子极性溶剂，考虑到反应性，更优选n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二乙二醇二甲醚和二乙二醇二乙醚。
[0092]
如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)的类型和/或反应性和/或选择性的同时任选地确定。
[0093]
使用的溶剂的量可在考虑卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)的反应性和/或溶解性的同时任选地确定，例如，考虑到反应性和/或经济性，相对于每mol的卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)，优选为30g至10,000g、更优选100g至5000g。
[0094]
在考虑卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)的反应性和/或杂质的形成的同时，可任选地确定脱氢卤化反应的反应温度，例如，考虑到反应性和/或杂质的形成，优选为-60℃至150℃、更优选-20℃至80℃。
[0095]
优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认作为底物的卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)的消失来根据卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)的反应性，优化脱氢卤化反应的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，脱氢卤化反应的反应时间优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至12小时。
[0096]
在脱氢卤化反应期间，以下通式(4)的烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基烯酮缩醛化合物被认为是作为脱氢卤化反应的产物在反应体系中形成的。
[0097][0098]
通式(4)中的r如通式(1)所定义。
[0099]
脱氢卤化反应的产物可在通常有机合成中使用的任何纯化方法(如减压蒸馏和/或各种色谱法)中分离和/或纯化，然后可用于随后的重排反应。当脱氢卤化反应的产物由于其性质而难以分离和/或纯化时，该产物优选在随后的重排反应中照原样使用。
[0100]
接下来，在重排反应中，(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)由脱氢卤化反应的产物经[3,3]-σ迁徙重排制备，如以下反应式所示。与烷氧羰基甲基基团连接的碳原子变成四元，导致(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的空间位阻更大以及难以使用常见的阴离子物质制备(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)。因此，利用[3,3]-σ迁徙重排的制备方法被认为在用于制备(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的方法中是有效的。
[0101][0102]
重排反应可以在溶剂中进行，也可以不在溶剂中进行，如需要，可通过加热或冷却进行。
[0103]
重排反应中使用的溶剂可以是对重排反应没有不利影响的任何溶剂。重排反应中使用的溶剂的实例包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；醚溶剂，如乙醚、二正丁基醚、二叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二恶烷和二乙二醇二甲醚；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯、甲苯和二甲苯；非质子极性溶剂，如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺；以及腈溶剂，如乙腈。考虑到反应性，优选醚溶剂和非质子极性溶剂。
[0104]
如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑脱氢卤化反应产物的类型和/或反应性的同时任选地确定。
[0105]
当脱氢卤化反应的产物未经分离和/或纯化而用于随后的重排反应时，重排反应中使用的溶剂可以是脱氢卤化反应中使用的溶剂本身。可在重排反应系统中另外使用任何溶剂来调节反应温度和/或浓度。
[0106]
重排反应中使用的溶剂的量可在考虑脱氢卤化反应产物(重排反应的底物)的反应性和/或溶解性的同时任选地确定。例如，考虑到反应性和/或经济性，相对于每mol卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)或脱氢卤化反应的产物，使用的溶剂的量优选为大于0g至10,000g、更优选50g至3,000g。
[0107]
在考虑脱氢卤化反应产物的反应性和/或杂质的形成的同时，重排反应的反应温度可任选地确定，例如，考虑到反应性和/或杂质的形成，优选为-60℃至250℃、更优选0℃至150℃、乃至更优80℃至120℃。
[0108]
优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认脱氢卤化反应产物的消失来根据脱氢卤化反应产物的反应性，优化重排反应的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，重排反应的反应时间优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至6小时。
[0109]
重排反应中形成的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)可在通常有机合成中使用的任何纯化方法(如减压蒸馏和/或各种色谱法)中适当分离和/或纯化。考虑到工业经济性，优选减压蒸馏。当重排反应中形成的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)具有足够的纯度时，包含(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的粗产物可在后续步骤中不经纯化而直接使用。
[0110]
c.下面将描述用于制备下式(3)的2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯的方法。
[0111]
2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)可通过在b中获得的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的烷氧基羰基甲基基团(即，-ch2c(＝o)or)的多步转化以转化为2-乙酰氧基乙基基团(即，-ch2ch2oac)来获得，如以下的反应式所示(参见下面的实施
例2-1至实施例2-5)。
[0112][0113]
起始材料(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)如上所述。通式(2)中的r如通式(1)所定义，但考虑到反应性，优选具有1至4个碳原子的直链烷基基团。考虑到反应性和/或可用性，更优选具有1至3个碳原子的直链烷基基团，即甲基基团、乙基基团和正丙基基团。
[0114]
接下来，下面将描述目标物质2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)。
[0115]
通式(3)中的ac表示乙酰基基团。
[0116]
2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)包括(r)-2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯、(s)-2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯、以及它们的外消旋和两种对映体的混合物。
[0117]
通过将(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的烷氧基羰基甲基基团(即，-ch2c(＝o)or)多步转化为2-乙酰氧基乙基基团(即，-ch2ch2oac)来获得2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)的方法可通过至少两种用于转化官能团的已知方法的组合来实现。
[0118]
如以下反应式所示，多步转化的实例包括使(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)用还原剂进行还原反应以获得2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)的步骤，和随后乙酰化如此获得的2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)以获得2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)的步骤(下文中称为制备过程1)(参见下面的实施例2-1和实施例2-5)。
[0119][0120]
如以下反应式所示，多步转化的另一个实例包括水解(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)以获得(1,5,5-三甲基-2-环戊烯乙酸(6)的步骤，用还原剂使该(1,5,5-三甲基-2-环戊烯乙酸(6)进行还原反应(如制备过程1中所示)以获得2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)的步骤，和随后乙酰化如此获得的2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)以获得2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)的步骤(在下文中称为制备过程2)(参见下面的实施例2-2、实施例2-3、实施例2-4和实施例2-5)。
[0121][0122]
(a)下面将描述制备过程1。
[0123]
(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的还原反应可使用还原剂进行，如需要可通过加热或冷却进行。
[0124]
还原反应中使用的还原剂可以是已知的还原剂，不受具体限制。
[0125]
还原剂的实例包括氢；硼化合物，如硼烷、烷基硼烷、二烷基硼烷和双(1,2-二甲基丙基)硼烷；金属氢化物，如二烷基硅烷、三烷基硅烷、氢化铝、烷基氢化铝、二烷基氢化铝、氢化钠、氢化锂、氢化钾和氢化钙；以及金属氢化物复合物，如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、三甲氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、氢化铝钠、氢化铝锂、三甲氧基氢化铝锂、二乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂和双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。考虑到反应性和/或收率，优选金属氢化物复合物。
[0126]
还原反应中还原剂的量可根据还原剂的反应性和/或还原剂的结构和/或反应机理任意设定，例如，考虑到反应性和/或经济性，相对于每mol的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)，该量优选为0.2mol至10.0mol、更优选0.25mol至5.0mol。
[0127]
还原反应中使用的溶剂可以是对还原反应没有不利影响的任何溶剂。还原反应中使用的溶剂的实例包括水；烃溶剂，如己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯和二甲苯；醚溶剂，如乙醚、二正丁基醚、二叔丁基醚、环戊基甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1,4-二恶烷；基于卤素的溶剂，如二氯甲烷和氯仿；醇溶剂，如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇；腈类溶剂，如乙腈；以及非质子极性溶剂，如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺。考虑到反应性，优选烃溶剂和醚溶剂。
[0128]
如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的类型和/或反应性的同时任选地确定。
[0129]
在考虑(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的反应性和/或溶解性的同时，可任选地确定溶剂的量，例如，考虑到反应性和/或经济性，相对于每mol的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)，溶剂的量优选为30g至10,000g、更优选50g至3,000g。
[0130]
还原反应的反应温度可以在对还原反应没有任何不利影响的反应温度下进行，考虑到收率和/或副产物的形成，优选为-50℃至200℃、更优选-25℃至100℃。
[0131]
优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的消失来根据(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的反应性，优化还原反应的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，反应时间优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至6小时。
[0132]
还原反应中形成的2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)可在通常有机合成中使用的任何纯化方法(如减压蒸馏和/或各种色谱法)中适当分离和/或纯化。考虑到工业经济性，优选减压蒸馏。当目标物质2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)具有足够的纯度时，包含2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)的粗产物可在后续步骤中不经纯化而直接使用。
[0133]
将要通过还原反应获得的2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)包括(r)-2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇、(s)-2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇、以及它们的外消旋和两种对映体的混合物。
[0134]
对通过还原反应获得的2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)进行的乙酰化方法可以是已知的乙酰化方法，且不受具体限制。乙酰化方法的具体实例包括(i)醇化合物和乙酰化剂之间的乙酰化反应，(ii)醇化合物和乙酸之间的脱水反应，(iii)醇化合物和乙酸酯化合物之间的酯交换反应，和(iv)将醇化合物转化为烷基化剂，随后用乙酸或金属乙酸盐进行乙酰氧基化。本发明的目标化合物2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)可由
2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)作为醇化合物制备。
[0135]
(i)醇化合物和乙酰化剂之间的乙酰化反应
[0136]
醇化合物和乙酰化剂之间的乙酰化反应通常在碱或催化剂的存在下进行，如需要，可通过加热或冷却进行。
[0137]
乙酰化剂的实例包括乙酰氯、乙酰溴或乙酸酐。
[0138]
考虑到经济性，相对于每mol的醇化合物，乙酰化剂的量优选为1.0mol至30.0mol、更优选1.0mol至5.0mol。
[0139]
例如，当乙酰氯、乙酰溴或乙酸酐用作乙酰化剂时，乙酰化可在碱的存在下进行。
[0140]
乙酰化反应中的碱的实例包括胺，如三乙胺、吡啶、n,n-二甲氨基吡啶和n,n-二甲基苯胺；有机金属化合物，如正丁基锂、甲基锂和苯基锂；金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；以及金属碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠。
[0141]
如有必要，碱可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑醇化合物和/或乙酰化剂的类型和/或反应性的同时任选地确定。
[0142]
考虑到经济性。相对于每mol的醇化合物，碱的量优选为1.0mol至50.0mol、更优选1.0mol至10.0mol。
[0143]
例如，当乙酸酐用作乙酰化剂时，乙酰化可以在催化剂的存在下进行。
[0144]
催化剂的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸；磺酸，如甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；路易斯酸，如三氯化铝、异丙醇铝、氯化锌、三氟化硼、三氯化硼、四氯化锡、二丁基二氯化锡、四氯化钛和异丙醇钛(iv)；以及金属乙酸盐，如乙酸钠和乙酸钾。
[0145]
如有必要，催化剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑醇化合物和/或乙酰化剂的类型和/或反应性的同时任选地确定。
[0146]
考虑到经济性。相对于每mol的醇化合物，催化剂的量优选为0.001mol至1.0mol、更优选0.005mol至0.2mol。
[0147]
任选地，溶剂可用于乙酰化反应中。
[0148]
溶剂可以是对醇化合物、乙酰化剂、碱和/或催化剂没有不利影响的任何溶剂。溶剂的实例包括基于卤素的溶剂，如二氯甲烷和氯仿；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯和甲苯；醚溶剂，如乙醚、四氢呋喃、1,4-二恶烷和二乙二醇二甲醚；腈溶剂，如乙腈；酮溶剂，如丙酮、甲乙酮和二异丁基酮；酯溶剂，如乙酸乙酯和乙酸丁酯；以及非质子极性溶剂，如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺。
[0149]
如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑醇化合物、乙酰化剂、碱和/或催化剂的类型和/或反应性的同时任选地确定。
[0150]
考虑到经济性，相对于每mol的醇化合物，溶剂的量优选为大于0g至10,000g、更优选大于0g至5,000g。
[0151]
注意，根据醇化合物、乙酰化剂、碱和/或催化剂的类型，乙酰化反应可在无溶剂的情况下进行。
[0152]
考虑到反应性和/或收率，乙酰化反应的反应温度优选为-78℃至120℃、更优选-30℃至80℃。
[0153]
优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认醇化合物的消失来根据醇化合物、乙酰化剂、碱和/或催化剂的反应性，优化乙酰化反应的反应时
间，例如，考虑到收率和/或杂质的形成，优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至18小时。
[0154]
(ii)醇化合物和乙酸之间的脱水反应
[0155]
醇化合物和乙酸之间的脱水反应通常在催化剂的存在下进行，如需要，可通过加热或冷却进行。
[0156]
脱水反应中催化剂的实例包括酸或路易斯酸。
[0157]
作为催化剂的酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸；以及有机酸，如三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。作为催化剂的路易斯酸的实例包括三氯化铝、二氯乙醇铝、乙醇铝、异丙醇铝、二异丙醇锌、二乙醇锌、二甲醇锌、氯化锌、三氟化硼、三氯化硼、四氯化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲醇锡、二丁基氧化锡、四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(iv)、乙醇钛(iv)和异丙醇钛(iv)。
[0158]
如有必要，催化剂可单独使用或以其组合使用，并在考虑醇化合物的反应性的同时可任选地确定。
[0159]
考虑到经济性和反应性，相对于每mol的醇化合物，脱水反应中的催化剂的量优选为0.001mol至1.0mol、更优选0.05mol至0.1mol。
[0160]
脱水反应可在去除反应产生的副产物水的同时进行。脱水反应可在常压或减压条件下共沸蒸除水和反应溶剂，或采用添加到反应系统中的脱水剂，如无水硫酸镁、分子筛或二环己基碳二亚胺的同时进行。
[0161]
脱水反应中使用的溶剂可以是对要使用的醇化合物和/或催化剂没有不利影响的任何溶剂。脱水反应中的溶剂的实例包括基于卤素的溶剂，如二氯甲烷和氯仿；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯和甲苯；醚溶剂，如乙醚、四氢呋喃、1,4-二恶烷和二乙二醇二甲醚；腈溶剂，如乙腈；酮溶剂，如丙酮、甲乙酮和二异丁基酮；以及酯溶剂，如乙酸乙酯和乙酸丁酯。
[0162]
如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并可在考虑醇化合物和/或催化剂的类型和/或反应性的同时任选地确定。
[0163]
考虑到经济性，相对于每mol的醇化合物，脱水反应中的溶剂的量优选为大于0g至10,000g、更优选大于0g至3,000g。
[0164]
注意，根据醇化合物和/或催化剂的类型，脱水反应可在无溶剂的情况下进行。
[0165]
脱水反应的反应温度可根据要使用的醇化合物和/或催化剂的类型适当地确定，考虑到反应性和/或收率，优选为-30℃至200℃、更优选25℃至100℃。当通过脱水反应作为副产物产生的水与溶剂一起共沸蒸除时，脱水反应优选在不低于溶剂和水在常压或减压条件下的共沸点的反应温度进行。
[0166]
优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认醇化合物的消失来根据醇化合物和/或催化剂的类型和/或反应性，优化脱水反应的反应时间，例如，考虑到收率和/或杂质的形成，优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至12小时。
[0167]
(iii)醇化合物和乙酸酯化合物之间的酯交换反应
[0168]
醇化合物和乙酸酯化合物之间的酯交换反应通常在催化剂的存在下进行。酯交换反应中由乙酸酯形成的醇可在常压或减压条件下去除以促进反应，如需要，可通过加热或冷却进行。
[0169]
酯交换反应中的乙酸酯化合物的实例包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸苯酯。在这些乙酸酯中，考虑到经济性、反应性和从乙酸酯中去除作为副产物生成的醇的容易性，优选乙酸甲酯和乙酸乙酯。
[0170]
相对于每mol的醇化合物，酯交换反应中的乙酸酯的量优选为1.0mol至30.0mol、更优选1.0mol至5.0mol。
[0171]
酯交换反应中的催化剂的实例包括酸，如盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和amberlyst 15；醇的碱金属盐，如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；羧酸金属盐，如乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸锡、乙酸锌和乙酸铝；以及路易斯酸，如三氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝、二异丙醇锌、二乙醇锌、二甲醇锌、氯化锌、三氟化硼、三氯化硼、四氯化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲醇锡、二丁基氧化锡、四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(iv)、乙醇钛(iv)和异丙醇钛(iv)。
[0172]
考虑到收率和/或经济性，相对于每mol醇化合物，酯交换反应中的催化剂的量优选为0.001mol至1.0mol、更优选0.005mol至0.1mol。
[0173]
酯交换反应中使用的溶剂可以从对催化剂没有任何不利影响的溶剂中适当确定。酯交换反应中使用的溶剂的实例包括基于卤素的溶剂，如二氯甲烷和氯仿；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯和甲苯；醚溶剂，如乙醚、四氢呋喃、1,4-二恶烷和二乙二醇二甲醚；腈溶剂，如乙腈；酮溶剂，如丙酮、甲乙酮和二异丁基酮；以及酯溶剂，如乙酸乙酯和乙酸丁酯。
[0174]
如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并在考虑醇化合物、乙酸酯和/或催化剂的类型和/或反应性的同时任选地确定。
[0175]
考虑到经济性，相对于每mol的醇化合物，溶剂的量优选为大于0g至2,000g、最优选大于0g至500g。
[0176]
注意，根据醇化合物、乙酸酯和/或催化剂的类型，酯交换反应可在无溶剂的情况下进行。
[0177]
酯交换反应的反应温度可根据醇化合物、乙酸酯和/或催化剂的类型适当确定。通常，反应温度优选0℃至200℃、更优选50℃至150℃。当去除在酯交换反应期间作为副产物的醇以促进反应时，酯交换反应优选在不低于将在常压或减压条件下去除的醇的沸点的反应温度进行。
[0178]
优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认醇化合物和/或乙酸酯的消失来根据醇化合物和/或乙酸酯的反应性，优化酯交换反应的反应时间，例如，考虑到收率和/或杂质的形成，优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至12小时。
[0179]
(iv)将醇化合物转化为烷基化剂，随后用乙酸或金属乙酸盐进行乙酰氧基化
[0180]
如有必要，将醇化合物转化为烷基化剂，随后用乙酸或金属乙酸盐进行乙酰氧基化可通过加热或冷却进行。金属乙酸盐的实例包括乙酸钠、乙酸钾。
[0181]
通常，醇化合物可转化为对应于醇化合物的烷基化剂，例如卤化物如氯化物、溴化物和碘化物；磺酸酯，如甲磺酸酯、苯磺酸酯和对甲苯磺酸酯，然后，可以进行乙酰氧基化。当使用乙酸进行乙酰氧基化时，乙酰氧基化在碱的存在下进行，并且当使用金属乙酸盐进行乙酰氧基化时，乙酰氧基化可以在没有碱的情况下进行。
[0182]
乙酰氧基化反应中碱的实例包括胺，如三乙胺、吡啶、n,n-二甲氨基吡啶和二甲基
苯胺；有机金属化合物，如正丁基锂、甲基锂和苯基锂；金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；金属碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠；以及金属氢化物，如氢化钠和氢化钾等。
[0183]
如有必要，碱可单独使用或以其组合使用，并且可在考虑烷基化剂的类型和/或反应性的同时任选地确定。
[0184]
考虑到经济性，碱的量优选为每mol烷基化剂1.0mol至50.0mol，碱的量更优选为每mol烷基化剂1.0mol至10.0mol。
[0185]
乙酰氧基化反应中使用的溶剂可从对乙酰氧基化反应没有任何不利影响的任何溶剂中适当确定。乙酰氧基化反应中使用的溶剂的实例包括基于卤素的溶剂，如二氯甲烷和氯仿；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯和甲苯；醚溶剂，如乙醚、四氢呋喃、1,4-二恶烷和乙二醇二甲醚；腈溶剂，如乙腈；酮溶剂，如丙酮、甲乙酮和二异丁基酮；酯溶剂，如乙酸乙酯和乙酸丁酯；以及非质子极性溶剂，如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺。
[0186]
如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可在考虑烷基化剂和/或乙酸或金属乙酸盐的类型和/或反应性的同时任选地确定。
[0187]
考虑到经济性，相对于每mol的烷基化剂，乙酰氧基化反应中的溶剂的量优选为大于0g至5,000g，更优选为大于0g至1,000g。
[0188]
考虑到反应性和/或收率，乙酰氧基化反应的反应温度优选为-30℃至250℃、更优选25℃至180℃。
[0189]
优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认烷基化剂的消失来根据烷基化剂和/或乙酸或金属乙酸盐的反应性，优化乙酰氧基化反应的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，该时间优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至12小时。
[0190]
如前述(i)至(iv)中所述，在2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)的乙酰化反应中形成的2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)可在通常有机合成中使用的任何纯化方法(如减压蒸馏和/或各种色谱法)中适当分离和/或纯化。考虑到工业经济性，优选减压蒸馏。当目标物质2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)具有足够的纯度时，包含2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)的粗产物可不经纯化而直接使用。
[0191]
(b)接下来，下面将描述制备过程2。
[0192]
从(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)到2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)的水解反应可使用已知方法进行，如需要，可通过加热或冷却进行。
[0193]
例如，水解反应可以在碱存在的碱性条件下进行，在酸存在的酸性条件下进行，或者在盐或卤化硅烷存在的中性条件下进行。
[0194]
在碱性条件下用于水解的碱的实例包括氢氧化物盐，如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钡；碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；以及金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钾、乙醇钾和叔丁醇钾。
[0195]
如有必要，碱可单独使用或以其组合使用，并且可在考虑(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的类型和/或反应性和/或选择性的同时任选地确定。
[0196]
在酸性条件下用于水解的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸；有机酸，如乙酸、甲酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；以及路易斯酸，如三
氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、四氯化锡、四溴化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲醇锡、二丁基氧化锡、四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(iv)、乙醇钛(iv)和异丙醇钛(iv)。
[0197]
如有必要，酸可单独使用或以其组合使用，并且可在考虑(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的类型和/或反应性和/或选择性的同时任选地确定。
[0198]
在中性条件下用于水解的盐和卤化硅烷的实例包括盐，如碘化锂、溴化锂、氰化钠、氰化钾、甲硫醇锂和苯硫醇钠；以及卤化硅烷，如三甲基碘硅烷和三甲基溴硅烷。
[0199]
如有必要，盐或卤化硅烷可单独使用或以其组合使用，并且可在考虑(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的类型和/或反应性和/或选择性的同时任选地确定。
[0200]
考虑到收率和/或杂质的形成，水解反应优选在碱性条件下进行，更优选在氢氧化物盐、碳酸盐或碳酸氢盐的存在下进行。
[0201]
根据(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的反应性，水解反应中使用的碱、酸、盐或卤化硅烷的量可在从极低催化量到大量过量的范围内任意设定，例如，考虑到反应时间和/或作为副产物的杂质的形成，相对于每mol(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)，所述量优选为0.1mol至50.0mol、更优选0.5mol至10.0mol。
[0202]
水解反应中使用的溶剂可以是对水解反应没有不利影响的任何溶剂。水解反应中使用的溶剂的实例包括水；醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；醚溶剂，如乙醚、二正丁基醚、二叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二恶烷和二乙二醇二甲醚；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯、甲苯和二甲苯；非质子极性溶剂，如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺；以及腈溶剂，如乙腈。考虑到反应性，优选醇溶剂和醚溶剂。
[0203]
如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可在考虑(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的类型和/或反应性的同时任选地确定。
[0204]
使用的溶剂的量可在考虑(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的反应性和/或溶解性的同时任选地确定，例如，考虑到反应性和/或经济性，相对于每mol(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)，优选为30g至20,000g、更优选500g至8,000g。
[0205]
水解反应的反应温度可在考虑(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的反应性和/或杂质的形成的同时任选地确定。考虑到反应性和/或杂质的形成，反应温度优选为-60℃至250℃、更优选0℃至100℃。
[0206]
优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认作为底物的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的消失来根据(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的反应性，优化水解反应的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，水解反应的反应时间优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至12小时。
[0207]
通过水解反应获得的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸(6)可如下处理：在碱性条件下使其溶解以在水层中形成羧酸盐，萃取含有羧酸盐的水层，对有机层进行层分离，酸化所得水层，并用有机溶剂重新萃取水层。
[0208]
水解反应中形成的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸(6)可在通常有机合成中使用的任何纯化方法(如减压蒸馏和/或各种色谱法)中适当分离和/或纯化。考虑到工业经济
性，优选减压蒸馏。当目标化合物(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸(6)具有足够的纯度时，包含(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸(6)的粗产物可在后续步骤中不经纯化而直接使用。
[0209]
(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸(6)包括(r)-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸、(s)-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸、以及它们的外消旋和两种对映体的混合物。
[0210]
用还原剂使(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸(6)进行还原反应以获得2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)的方法可以按照与前述制备过程1中将(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)还原为2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)的类似的方式进行。
[0211]
使通过还原反应获得的2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)进行乙酰化以获得2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)的方法如前述制备过程1中乙酰化反应所述。
[0212]
如上所述，通过在碱的存在下使卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)进行脱氢卤化反应，然后进行重排反应，在工业上易于应用的反应温度范围内获得了(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)，而无需使用可燃的起始材料和工业上昂贵的起始材料，然后，对(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的烷氧基羰基甲基基团(即，-ch2c(＝o)or)进行多步转化，以转化为2-乙酰氧基乙基基团(即，-ch2ch2oac)，由此高效且工业化地制备2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)。
[0213]
实施例
[0214]
将参考以下实施例和比较例来描述本发明。应当理解，本发明不限于这些实施例或者不受这些实施例的限制。
[0215]
除非另有规定，本文中使用的术语“纯度”是指通过气相色谱法(以下也称为“gc”)确定的面积百分比。
[0216]
术语“收率”通过gc确定的面积百分比计算。
[0217]
考虑到起始材料和产物的纯度(％gc)，通过以下等式计算收率。
[0218]
收率(％)＝{[(反应中获得的产物的质量
×
％gc)/产物的分子量]
÷
[(起始材料的质量
×
％gc)/起始材料的分子量]}
×
100
[0219]
gc条件如下：
[0220]
用于确定“纯度”和“产物比”的gc条件：gc：毛细管气相色谱仪gc-2010(shimadzu corporation)；柱：db-5，0.25μm
×
0.25mmφ
×
30m；载气：he(1.55ml/min)，检测器：fid；柱温：60℃，保持3分钟，以10℃/min升高，最高至230℃。
[0221]
如本文中所用，et表示乙基基团，ipr表示异丙基基团，并且nbu表示正丁基基团。
[0222]
合成例
[0223]
以下合成例1-1至合成例1-4描述了用于制备卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)的方法，如以下反应式所示(1)。
[0224][0225]
合成例1-1
[0226]
制备溴乙醛乙基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝et；y＝br)
[0227][0228]
用氮气吹扫配有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中添加溴(br2)(26.36g：0.165mol)和二氯甲烷(ch2cl2)(750.0g)，并将液体温度降至-5℃至0℃。用90分钟向温度保持在-5℃至0℃的液体温度的混合物中滴加乙基乙烯基醚(7:r＝et)(12.98g：0.180mol)。滴加完成后，将反应混合物在-5℃至0℃的液体温度搅拌30分钟。搅拌完成后，在-5℃至0℃的液体温度用10分钟添加二异丙基乙胺((ipr)2net)(23.27g：0.180mol)。添加完成后，在-10℃至-5℃的液体温度用1小时滴加3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇(8)(18.93g：0.150mol，纯度94.9％)。滴加完成后，将反应混合物在-5℃至0℃的液体温度搅拌1小时，然后在20℃至25℃的液体温度搅拌3小时。
[0229]
搅拌后，向反应混合物中添加3.5重量％的碳酸氢钠水溶液(500.0g)以淬灭反应。淬灭后，将反应混合物分成有机层和水层。将所得有机层依次用水(300.0g)和10.0重量％的氯化钠水溶液(300.0g)洗涤。在减压条件下从经洗涤的有机层中去除溶剂，然后通过减压蒸馏纯化粗产物以获得溴乙醛乙基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝et；y＝br)(36.84g:0.133mol，收率88.6％，纯度91.8％)。
[0230]
以下是如此制备的溴乙醛乙基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝et；y＝br)的各种谱数据。
[0231]
核磁共振波谱：1h-nmr(500mhz，cdcl3)：δ1.00(1.5h,s),1.00(1.5h,s),1.10(1.5h,s),1.11(1.5h,s),1.22(1.5h,t,j＝6.9hz),1.23(1.5h,t,j＝7.1hz),1.66(1.5h,t,j＝1.6hz),1.66(1.5h,t,j＝1.5hz),1.75(0.5h,q,j＝4.4hz),1.77(0.5h,q,4.4hz),2.02(0.5h,q,j＝5.7hz),2.05(0.5h,q,j＝5.7hz),3.32-3.37(m,2h),3.53-3.62(1h,m),3.63-3.73(1h,m),4.62-4.68(1h,m),4.71(0.5h,t,j＝2.9hz),4.73(0.5h,t,j＝3.1hz),5.35(1h,br)ppm.
13
c-nmr(126mhz，cdcl3)：δ12.29,15.13,15.22,27.31,27.35,27.73,27.82,32.29,32.42,45.09,45.16,47.12,47.99,61.34,61.89,79.95,80.02,100.53,101.00,123.24,123.58,153.88,153.93ppm。
[0232]
质谱ei(70ev)：m/z 152,151,125,123,93,91,83,81,79,77,72,57,43,29。
[0233]
红外吸收光谱(d-atr)：ν(cm-1
)583,683,829,892,1032,1055,1115,1190,1223,1338,1361,1376,1437,1465,1653,2866,2929,2956,3046。
[0234]
合成例1-2
[0235]
制备溴乙醛乙基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝et；y＝br)
[0236]
[0237]
重复合成例1-1的程序，不同之处在于使用三乙胺(net3)(18.21g：0.180mol)代替二异丙基乙胺((ipr)2net)作为碱，因此获得的是溴乙醛乙基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝et；y＝br)(30.60g：0.110mol，收率73.3％，纯度89.2％)
[0238]
如此制备的溴乙醛乙基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝et；y＝br)的各种谱数据与合成例1-1中确定的那些相同。
[0239]
合成例1-3
[0240]
制备溴乙醛异丙基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝ipr；y＝br)
[0241][0242]
重复合成例1-1的程序，不同之处在于使用异丙基乙烯基醚(7:r＝ipr)(15.50g:0.180mol)代替乙基乙烯基醚(7:r＝et)，因此获得的是溴乙醛异丙基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝ipr；y＝br)(41.19g：0.141mol，收率94.3％，纯度87.8％)。
[0243]
以下是如此制备的溴乙醛异丙基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝ipr；y＝br)的各种谱数据。
[0244]
核磁共振波谱：1h-nmr(500mhz，cdcl3)：δ0.97(1.5h,s),0.97(1.5h,s),1.05(1.5h,s),1.05(1.5h,s),1.10(3h,d,j＝6.0hz),1.12(3h,dd,j＝6.3,3.0hz),1.62-1.65(4h,m),1.97(0.5h,dd,j＝13.2,7.0hz),2.02(0.5h,dd,j＝13.2,7.0hz),3.35-3.41(2h,m),3.82-3.86(1h,m),4.62(1h,m),4.69(0.5h,t,j＝5.1hz),4.71(0.5h,t,j＝5.1),5.35(1h,d,22.8hz)ppm.
13
c-nmr(126mhz，cdcl3)：δ11.97,12.02,22.14,22.35,23.02,23.06,26.97,27.57,27.58,34.00,34.04,44.51,44.59,46.96,47.69,68.39,68.51,78.23,78.24,98.62,98.78,123.96,124.25,152.10,152.13ppm。
[0245]
质谱ei(70ev)：m/z 168,167,151,125,110,109,93,91,77,58,43,27。
[0246]
红外吸收光谱(d-atr)：ν(cm-1
)681,829,1026,1124,1171,1202,1337,1380,1421,1437,1466,2867,2929,2969,3045。
[0247]
合成例1-4
[0248]
制备溴乙醛正丁基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝nbu；y＝br)
[0249][0250]
重复合成例1-1的程序，不同之处在于使用正丁基乙烯基醚(7:r＝nbu)(18.03g：0.180mol)代替乙基乙烯基醚(7:r＝et)，因此获得的是溴乙醛正丁基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝nbu；y＝br)(34.62g：0.113mol，收率75.6％，纯度84.0％)。
[0251]
以下是如此制备的溴乙醛正丁基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝nbu；y＝
br)的各种谱数据。
[0252]
核磁共振波谱：1h-nmr(500mhz，cdcl3)：δ0.88(3h,t,j＝7.5hz),0.97(3h,s),1.05(3h,s),1.34(2h,sextd,j＝7.5,2.4hz),1.46-1.51(2h,m),1.63-1.66(4h,m),1.98(0.5h,q,j＝6.6hz),2.01(0.5h,q,j＝6.6hz),3.39-3.47(3h,m),3.50-3.57(1h,m),4.60-4.62(1h,m),4.67(1h,q,j＝5.6hz),5.33(0.5h,t,j＝1.5hz),5.37(0.5h,t,j＝1.5hz)ppm.
13
c-nmr(126mhz，cdcl3)：δ11.97,12.02,13.69,18.78,26.95,27.56,31.29,31.31,33.25,33.29,44.51,44.59,46.87,47.55,65.03,65.45,79.11,79.21,99.94,100.23,123.82,124.22,152.20,152.31ppm。
[0253]
质谱ei(70ev)：m/z 181,179,151,125,109,93,91,77,57,41。
[0254]
红外吸收光谱(d-atr)：ν(cm-1
)684,829,1036,1114,1187,1224,1338,1360,1377,1435,1465,1653,2869,2933,2957,3047。
[0255]
实施例1
[0256]
以下实施例1-1至实施例1-6描述了由卤代乙醛烷基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛化合物(1)制备(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的方法，如以下反应式所示。
[0257][0258]
实施例1-1
[0259]
制备乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)
[0260][0261]
用氮气吹扫配有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中添加根据合成例1-1获得的溴乙醛乙基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝et；y＝br)(27.72g：0.100mol，纯度92.0％)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(280.0g)，然后冷却至0℃至5℃的液体温度。用30分钟向温度保持在0℃至5℃的液体温度的混合物中添加叔丁醇钾(t-buok)(12.34g：0.110mol)。添加完成后，使反应混合物在20℃至25℃的液体温度保持4小时。
[0262]
反应后，将反应混合物加热至100℃并搅拌5小时。搅拌完成后，将反应混合物冷却至0℃至5℃，并向反应器中加入水(250.0g)以淬灭反应。向反应器中进一步添加乙醚(300.0g)，从而萃取混合物并将其层分离为有机层和水层。将有机层用10重量％的氯化钠水溶液(300.0g)洗涤。在减压条件下从经洗涤的有机层中去除溶剂，然后通过硅胶柱色谱法纯化粗产物以获得乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)(9.76g：0.050mol，收率49.7％，纯度82.2％)。
[0263]
以下是如此制备的乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)的各种谱数据。
[0264]
核磁共振波谱：1h-nmr(500mhz，cdcl3)：δ0.92(3h,s),0.96(3h,s),0.96(3h,s),1.25(3h,t,j＝7.3hz),2.09(1h,dt,j＝15.7,2.1hz),2.16(1h,dt,j＝16.1,2.2hz),2.18(1h,d,j＝13.4hz),2.31(1h,d,j＝13.4hz),4.11(2h,q,j＝7.1hz),5.62(1h,dt,j＝5.7,2.4hz),5.77(1h,dt,j＝5.7,1.9hz)ppm.
13
c-nmr(126mhz，cdcl3)：δ14.27,19.79,23.95,24.47,40.78,44.04,46.64,49.81,59.97,127.77,138.79,173.07ppm。
[0265]
质谱ei(70ev)：m/z 196(m
+
),181,167,150,135,122,109,108,107,93,91,81,79,77,67,55,41,28。
[0266]
红外吸收光谱(d-atr)：ν(cm-1
)716,742,956,1034,1131,1187,1213,1294,1336,1367,1448,1463,1734,2843,2872,2968,2052。
[0267]
实施例1-2
[0268]
制备乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)
[0269]
除了将反应混合物加热至140℃并搅拌9小时以代替将实施例1-1的反应混合物加热至100℃并搅拌5小时外，实施例1-2以与实施例1-1相同的方式进行。结果，获得乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝e)(9.38g：0.048mol，收率47.8％，纯度80.0％)。
[0270]
如此制备的乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)的各种谱数据与实施例1-1中确定的那些相同。
[0271]
实施例1-3
[0272]
制备乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)
[0273][0274]
重复实施例1-1的程序，不同之处在于使用叔丁醇钠(t-buona)(10.57g：0.110mol)代替实施例1-1中用作碱的叔丁醇钾(t-buok)，因此获得的是乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)(8.62g：0.044mol，收率43.9％，纯度83.7％)。
[0275]
如此制备的乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)的各种谱数据与实施例1-1中确定的那些相同。
[0276]
实施例1-4
[0277]
制备乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)
[0278][0279]
重复实施例1-1的程序，不同之处在于使用二乙二醇二甲醚(diglyme)(280.0g)代
替实施例1-1中用作溶剂的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，因此获得的是乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)(9.50g：0.048mol，收率48.4％，纯度84.0％)。
[0280]
如此制备的乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)的各种谱数据与实施例1-1中确定的那些相同。
[0281]
实施例1-5
[0282]
制备异丙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝ipr)
[0283][0284]
重复实施例1-1的程序，不同之处在于使用根据合成例1-3获得的溴乙醛异丙基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝ipr；y＝br)(29.12g：0.100mol，纯度95.0％)代替实施例1-1中用作反应底物的溴乙醛乙基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝et；y＝br)，并使用减压蒸馏代替实施例1-1中的硅胶柱色谱纯化，因此获得的是异丙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝ipr)(6.37g：0.030mol，收率30.3％，纯度84.5％)。
[0285]
以下是如此制备的异丙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝ipr)的各种谱数据。
[0286]
核磁共振波谱：1h-nmr(500mhz，cdcl3)：δ0.93(3h,s),0.97(6h,s),1.24(6h,d,6.0hz),2.09(1h,dt,j＝16.0,1.8hz),2.15-2.19(2h,m),2.29(1h,d,13.2hz),5.01(1h,sep,j＝6.6hz),5.63(1h,dt,j＝5.7,2.4hz),5.79(1h,dt,j＝6.0,1.8hz)ppm.
13
c-nmr(126mhz，cdcl3)：δ19.98,22.03,22.05,24.05,24.72,41.22,44.22,46.79,50.03,67.43,127.86,139.00,172.80ppm。
[0287]
质谱ei(70ev)：m/z 210(m
+
),167,153,135,121,109,108,107,93,91,81,67,55,43,27。
[0288]
红外吸收光谱(d-atr)：ν(cm-1
)716,741,964,1108,1182,1215,1278,1293,1319,1374,1386,1450,1468,1687,1730,2874,2935,2974,3053。
[0289]
实施例1-6
[0290]
制备正丁基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝nbu)
[0291][0292]
重复实施例1-1的程序，不同之处在于使用合成例1-4中获得的溴乙醛正丁基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝nbu；y＝br)(30.53g：0.100mol，纯度84.0％)代替实施例1-1中用作反应底物的溴乙醛乙基3,4,4-三甲基-2-环戊烯基缩醛(1:r＝et；y＝br)，并通过减压蒸馏代替实施例1-1中使用的硅胶柱色谱法对所得粗产物进行纯化，因此获得的是正丁基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝nbu)(4.98g：0.022mol，收率22.2％，纯
度64.5％)。
[0293]
以下是如此制备的正丁基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝nbu)的各种谱数据。
[0294]
核磁共振波谱：1h-nmr(500mhz，cdcl3)：δ0.93-0.95(6h,m),0.97(6h,s),1.35-1.42(3h,m),1.61(3h,quin,j＝7.4hz),2.05(1h,d,j＝15.6hz),2.16-2.21(2h,m),2.32(1h,d,j＝13.2hz),4.06(2h,t,j＝6.6hz),5.64(1h,dt,j＝5.7,2.6hz),5.78(1h,d,j＝6.0hz)ppm.
13
c-nmr(126mhz，cdcl3)：δ13.85,19.37,20.00,24.11,24.65,30.85,41.00,44.21,46.81,49.98,64.17,127.96,138.96,173.41ppm。
[0295]
质谱ei(70ev)：m/z 224(m
+
),209,167,153,135,122,109,108,107,93,81,67,55,41,29。
[0296]
红外吸收光谱(d-atr)：ν(cm-1
)716,965,1023,1072,1131,1186,1212,1277,1293,1341,1365,1373,1468,1734,2873,2934,2960,3053。
[0297]
实施例2
[0298]
以下实施例2-1至实施例2-5描述了由(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯化合物(2)制备2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)的方法，如以下反应式所示。
[0299][0300]
实施例2-1
[0301]
制备2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)(根据前述制备过程1)
[0302][0303]
用氮气吹扫配有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中添加氢化铝锂(lialh4)(8.35g：0.220mol)和四氢呋喃(thf)(230.0g)，并将混合物在20℃至25℃搅拌2小时以分散氢化铝锂。将分散液的温度调整为0℃至5℃，在10℃至15℃的液体温度用0.5小时向反应器中滴加实施例1-1中获得乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)(39.26g：0.200mol)在四氢呋喃(60.0g)中的溶液。滴加完成后，将反应混合物在10℃至15℃的液体温度搅拌1小时，然后在25℃至30℃的液体温度搅拌2小时。将反应混合物冷却至不超过5℃，然后在0℃至15℃的液体温度向反应器中依次滴加水(9.5g)、10重量％的氢氧化钠水溶液(38.0g)和四氢呋喃(30.0g)。滴加完成后，将反应混合物在25℃至35℃的液体温度搅拌1小时。搅拌后，过滤反应混合物，并在减压条件下从滤液中去除溶剂以获得2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)(28.14g：0.182mol，收率91.2％，纯度86.7％)。由此获得的2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)具有的纯度允许产物(5)在后续过程中无需纯化即可使用。
[0304]
以下是如此制备的2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)的各种谱数据。
[0305]
核磁共振波谱：1h-nmr(500mhz，cdcl3)：δ0.87(3h,s),0.92(3h,s),0.94(3h,s),1.49-1.68(3h,m),2.11(1h,d,j＝2.3hz),2.12(1h,d,j＝1.9hz),3.65-3.77(2h,m),5.55
(1h,dt,j＝5.8,1.9hz),5.61(1h,dt,j＝5.8,2.3hz)ppm.
13
c-nmr(126mhz，cdcl3)：δ19.43,23.91,24.72,39.20,44.00,46.78,49.45,60.68,128.17,139.09ppm。
[0306]
质谱ei(70ev)：m/z 154(m
+
),139,121,109,95,93,81,79,67,55,41,31。
[0307]
红外吸收光谱(d-atr)：ν(cm-1
)716,740,759,1021,1050,1080,1129,1364,1451,2843,2960,3050,3326。
[0308]
实施例2-2
[0309]
制备(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸(6)(根据前述制备过程2)
[0310][0311]
用氮气吹扫配有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中添加根据实施例1-1获得的乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)(19.63g：0.100mol，纯度82.2％)、甲醇(70.0g)和四氢呋喃(thf)(150.0g)，然后加热至50℃的液体温度。在50℃至55℃的液体温度用2小时向反应器中滴加5重量％的氢氧化钠水溶液(naoh aq.)(380.0g：0.475mol)。滴加完成后，将混合物在55℃至60℃的液体温度搅拌10小时。
[0312]
搅拌完成后，将反应混合物冷却至25℃至30℃的液体温度，用正己烷(100.0g)萃取，并层分离为有机层和水层。在0℃至10℃的液体温度向水层中滴加20重量％的盐酸(157.0g)以使水层呈酸性。然后，将混合物用正己烷(150.0g)萃取，并层分离为有机层和水层。将获得的有机层用15重量％的氯化钠水溶液(500.0g)洗涤两次。在减压条件下从经洗涤的有机层中去除溶剂以获得(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸(6)(16.76g：0.099mol，收率99.6％，纯度93.2％)。
[0313]
如此制备的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸(6)具有的纯度允许产物(6)在后续过程中无需纯化即可使用。
[0314]
以下是如此制备的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸(6)的各种谱数据。
[0315]
核磁共振波谱：1h-nmr(500mhz，cdcl3)：δ0.94(3h,s),0.97(3h,s),1.02(3h,s),2.12(1h,dt,j＝16.1,2.0hz),2.18(1h,dt,j＝16.1,2.3hz),2.23(1h,d,j＝13.8hz),2.36(1h,d,j＝13.8hz),5.66(1h,dt,j＝6.1,2.4hz),5.80(1h,dt,j＝6.1,1.9hz),11.53(1h,br)ppm.
13
c-nmr(126mhz，cdcl3)：δ19.65,24.02,24.37,40.37,44.13,46.58,49.70,128.14,138.44,179.96ppm。
[0316]
质谱ei(70ev)：m/z 168(m
+
),153,135,109,93,91,79,67,55,41,27。
[0317]
红外吸收光谱(d-atr)：ν(cm-1
)661,716,741,954,1137,1199,1235,1295,1374,1386,1409,1449,1706,2844,2966,3053。
[0318]
实施例2-3
[0319]
制备(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸(6)(根据前述制备过程2)
[0320]
乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)的粗产物(9.81g：0.050mol，纯度41.8％)通过以与实施例1-1中相同的工艺程序获得。接下来，对获得的粗产物执行与实施例2-2相同的工艺程序。结果，获得(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸(6)(8.09g：0.048mol，收率96.2％，纯度96.1％)。如此制备的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸(6)具有的纯度允许化合物(6)在后续过程中无需纯化即可使用。
[0321]
如此制备的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸(6)的各种谱数据与实施例2-2中确定的那些相同。
[0322]
此外，根据实施例2-3，即使当乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)的纯度较低，因为水解过程中使用了可进行碱萃取的氢氧化钠水溶液，因此也可增大所得(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸(6)的纯度。
[0323]
实施例2-4
[0324]
制备2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)(根据前述制备过程2)
[0325][0326]
用氮气吹扫配有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中添加根据实施例2-3获得的(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸(6)(33.64g：0.200mol，纯度：96.1％)和四氢呋喃(thf)(300.0g)，然后冷却至-5℃至0℃的液体温度。在0℃至5℃的液体温度用2小时向反应器中滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(naalh2(oc2h4och3)2)的70重量％的甲苯溶液(115.53g：0.400mol)，滴加完成后，将反应混合物在20℃至25℃的液体温度搅拌1小时，并在55℃至60℃的液体温度进一步搅拌6小时。将反应混合物冷却至不超过5℃，然后，在5℃至15℃的液体温度向反应器中滴加10重量％的氢氧化钠水溶液(320.0g)。滴加完成后，将反应混合物在35℃至40℃的液体温度搅拌1小时。
[0327]
搅拌完成后，将反应混合物层分离为有机层和水层。将获得的有机层用10重量％的氯化钠水溶液(200.0g)洗涤两次。在减压条件下从经洗涤的有机层中去除溶剂以获得2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)(28.63g：0.186mol，收率92.8％，纯度87.8％)。如此制备的2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)具有的纯度允许产物(5)在后续过程中无需纯化即可使用。
[0328]
如此制备的2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)的各种谱数据与实施例2-1中确定的那些相同。
[0329]
实施例2-5
[0330]
制备2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)(对于前述制备过程1和前述制备过程2均是常规的)
[0331][0332]
用氮气吹扫配有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中添加根据实施例2-4获得的2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙醇(5)(30.85g：0.200mol，纯度86.7％)、吡啶(31.64g：0.400mol)和四氢呋喃(thf)(230.0g)，然后冷却至5℃至10℃的液体温度。在10℃至20℃的液体温度用1小时向反应器中滴加乙酸酐((ch3co)2o)(30.63g：0.300mol)。滴加完成后，将反应混合物在20℃至25℃的液体温度搅拌1小时，随后在30℃至35℃的液体温度搅拌12小时。将反应混合物冷却至不超过10℃，然后向反应器中滴入水(150.0g)以淬灭反应。向反应混合物中添加乙醚(250.0g)用于萃取并层分离为有机层和水
层。将如此制备的有机层依次用3重量％的盐酸(250.0g)、5重量％的碳酸氢钠(250.0g)和20重量％的氯化钠水溶液(200.0g)洗涤。在减压条件下从经洗涤的有机层中去除溶剂，并通过减压蒸馏纯化所得粗产物以获得2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)(36.51g：0.186mol，收率93.0％，纯度93.4％)。
[0333]
以下是如此制备的2-(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸乙酯(3)的各种谱数据。
[0334]
核磁共振波谱：1h-nmr(500mhz，cdcl3)：δ0.88(3h,s),0.93(3h,s),0.94(3h,s),1.52-1.58(1h,m),1.66-1.71(1h,m),2.03(1h,s),2.11(2h,t,j＝2.3hz),4.07(1h,ddd,j＝10.7,9.6,6.1hz),4.18(1h,ddd,j＝10.7,9.6,5.7hz),5.54(1h,dt,j＝6.2,2.7hz),5.61(1h,dt,j＝5.9,2.6hz)ppm.
13
c-nmr(126mhz，cdcl3)：δ19.33,21.04,24.01,24.61,34.53,4,4.02,46.77,49.38,62.71,128.17,138.68,171.11ppm。
[0335]
质谱ei(70ev)：m/z 196(m
+
),136,121,109,93,81,80,79,77,67,55,43,29。
[0336]
红外吸收光谱(d-atr)：ν(cm-1
)716,961,1031,1053,1235,1387,1452,1743,2843,2872,2967,3051。
[0337]
比较例
[0338]
以下比较例1描述了使用非专利文献3中描述的强生-克莱森重排反应，由前述的3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇(8)制备乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)的方法。
[0339]
比较例1
[0340]
制备乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)
[0341][0342]
用氮气吹扫配有搅拌器、冷凝器、蒸馏塔和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中添加3,4,4-三甲基-2-环戊烯-1-醇(8)(12.62g：0.100mol，纯度94.9％)、原乙酸三乙酯(ch3c(oet)3)(81.12g：0.500mol)和丙酸(c2h5cooh)(0.74g：0.010mol)，然后将混合物在140℃至145℃的液体温度搅拌38小时，同时从分馏塔顶部蒸除回流的乙醇。搅拌完成后，将反应混合物冷却至20℃至25℃的液体温度。在减压条件下从反应混合物中去除多余的原乙酸三乙酯，然后通过硅胶柱色谱法纯化粗产物以获得乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)(5.95g：0.030mol，收率30.3％)。
[0343]
如此制备的乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)的1h-nmr核磁共振波谱和质谱数据与实施例1-1中确定的那些相同。
[0344]
比较例1中获得的乙基(1,5,5-三甲基-2-环戊烯基)乙酸酯(2:r＝et)的收率为30.3％，低于实施例1-1中的收率49.7％，低于实施例1-2中的收率47.8％，低于实施例1-3中的收率43.9％，并低于实施例1-4中的收率48.4％。