杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用与流程

1.本公开属于医药领域，涉及一种杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(i)所示的杂芳基类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其作为sik抑制剂在制备用于治疗和/或预防炎性疾病或自身免疫性疾病的药物中的用途。


背景技术：

2.salt-inducible kinase(sik)激酶，包括sik1，sik2和sik3，属于amp依赖的蛋白激酶(ampk)家族，该类丝氨酸/苏氨酸激酶在细胞能量代谢调节中起着关键作用。多种细胞外信号，包括激素，驱化因子等可通过激活相应g蛋白偶联受体/camp信号通路，进一步激活蛋白激酶a(pka)，蛋白激酶c(pkc)以及钙离子-钙调蛋白依赖性蛋白激酶(camk)等信号网络，调节糖代谢，脂代谢，能量代谢以及细胞分化等多方面功能。而sik激酶处于蛋白激酶a(pka)的下游，pka直接磷酸化sik激酶，增加其与14-3-3调节蛋白的结合，从而释放并激活sik下游底物，主要包括两类转录因子，一类为creb调节转录激活因子(crtcs)，另一类为组蛋白脱乙酰酶(hdac4,5,7,and 9)。被释放的crtcs和hdacs从胞浆进入细胞核，与相应dna调控位点结合，发挥其转录调控的作用。下游基因主要包括调控代谢的pck1,g6pc以及参与炎症反应的ptgs2,il-10,ttp等等。另外，hdacs还参与炎症信号通路nf-κb蛋白的去乙酰化，从而调节nf-κb所调控的炎症因子的表达。
3.近期研究表明sik激酶在先天免疫细胞，特别是巨噬细胞和树突状细胞的免疫反应中发挥着至关重要的作用。先天免疫细胞在免疫应答中有着多方面的复杂的作用机制。在感染或者组织损伤后，巨噬细胞一方面会表现出促进炎症进展的表型(m1型)，分泌大量包括tnfa，il-12在内的促炎因子，以启动机体的先天免疫和继发免疫系统，达到清除微生物感染及其它免疫原的目的。另一方面，巨噬细胞还发挥着免疫调控的作用，可分化为免疫调节型巨噬细胞(m2型)，分泌炎症抑制因子，如il-10以及il-1ra等，以确保炎症反应控制以及及时的消除。促进炎症的m1型巨噬细胞与自身免疫疾病密切相关，包括银屑病，类风湿关节炎以及炎症性肠道疾病。而调节炎症反应的m2型则能够有效的抑制炎症的发展。此外，il-10敲除的小鼠表现出与炎症性肠道疾病的表型且il-10基因缺陷与人的炎症性肠道疾病发生相关。sik激酶通过调节creb转录因子，抑制il-10的表达；通过调节hdac和nfkb通路，促进tnfa的表达，使巨噬细胞偏向m1表型。因此抑制sik活性可促进先天免疫细胞向耐受m2型分化，降低促炎因子如tnfa并增加炎症抑制因子il-10。因此，通过抑制sik激酶活性来促进巨噬细胞向免疫耐受型分化提供了一类新型的自身免疫疾病的治疗机制。
4.目前已知的sik激酶有三个亚型，sik1、sik2及sik3。小鼠基因敲除模型的研究结果发现sik2和sik3在促进巨噬细胞分化方面发挥更重要的作用。sik1主要参与盐代谢，sik1敲除小鼠对高盐引起的血压升高更为敏感。sik2敲除小鼠表型基本正常，血浆甘油三酯类有一定升高；而sik3敲除小鼠体重体积偏小，提示与早期骨骼发育相关。虽然通过小分子化合物对sik激酶的抑制是否和小鼠基因敲除的表型一致目前还没有足够的研究结果，
但针对自身免疫疾病开发的sik小分子激酶抑制剂选择性靶向sik2/sik3，而避开对sik1的抑制作用是一个比较安全有效的开发策略。
5.目前公开的sik2/sik3抑制剂的专利有wo2018188785a1、wo2018193084a1、wo2019198940a1、wo2019202160a2、wo2019238424a1、wo2020083926a1、wo2020239658a1、wo2019105886a1和wo2020239660a1。


技术实现要素：

6.本公开的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
[0007][0008]
其中：
[0009]
w1为cra或n原子；
[0010]
w2为crd或n原子；条件是w1和w2不同时为n原子；
[0011]
x选自o或-nrb；
[0012]
r1选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-o-r7、-s-r7、-nr8r9、-c(o)nr8r9或-c(o)r
12
，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个ra所取代；
[0013]
ra选自氢原子、氘原子、卤素、烯基、炔基、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、氧代基、-c(o)rf、-nr
g1rh1
、-nhc(o)orf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj、-s(o)2nr
g1rh1
、芳基和杂芳基；其中所述的烯基、炔基、烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、烯基、炔基、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、氧代基、-c(o)r
f1
、-nr
g2rh2
、-nhc(o)or
f1
、-c(o)nr
g2rh2
、-s(o)2r
j1
、-s(o)2nr
g2rh2
、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0014]
ra、rd和r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烯基、炔基、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基和环烷基；
[0015]
rb选自烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0016]
g1为cr3或n原子；
[0017]
r3、r4和r6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烯基、炔基、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烯基、炔基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0018]
r5选自氢原子、卤素、烯基、炔基、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧
基、卤代烷氧基和-nr
5ar5b
，其中所述的烯基、炔基、烷基和烷氧基各自独立地任选被选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0019]r5a
和r
5b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0020]rw
为-nr
w1rw2
或-nr
w3-；
[0021]rw1
和r
w3
相同或不同，且各自独立地选自烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0022]rw2
选自氢原子、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烯基、炔基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0023]
当rw为-nr
w3-时，其中的n原子与r5一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0024]
r7选自氢原子、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(cr
10r11
)rrc；其中所述的烯基、炔基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代基、环烷基、杂环基、-c(o)rf、-nr
g1rh1
、-nhc(o)orf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj、-s(o)2nr
g1rh1
、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0025]
r8和r9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烯基、炔基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代基、环烷基、杂环基、-c(o)rf、-nr
g1rh1
、-nhc(o)orf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj、-s(o)2nr
g1rh1
、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0026]
或者r8和r9与相连接的n原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代基、环烷基、杂环基、-c(o)rf、-nr
g1rh1
、-nhc(o)orf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj、-s(o)2nr
g1rh1
、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0027]r10
和r
11
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烯基、炔基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基和杂环基；
[0028]
rc为环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、-c(o)rf、-nr
g1rh1
、-nhc(o)orf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj、-s(o)2nr
g1rh1
、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0029]r12
、rf和r
f1
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地
任选被选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0030]rg1
、r
h1
、r
g2
和r
h2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0031]
或者r
g1
和r
h1
与相连接的n原子、r
g2
和r
h2
与相连接的n原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0032]rj
和r
j1
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0033]
r为1、2、3、4、5或6。
[0034]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐：
[0035][0036]
其中：
[0037]ry
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0038]
n为0、1或2；
[0039]
m为0、1、2、3或4；
[0040]
w1、w2、x、g1、r1、r2、r4、r6和r
w3
如通式(i)中所定义。
[0041]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐：
[0042][0043]
其中：w1、w2、x、g1、r1、r2、r4至r6、r
w1
和r
w2
如通式(i)中所定义。
[0044]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐：
[0045][0046]
其中：
[0047]
l为o或s；
[0048]
环a为3至12元杂环基；
[0049]
各个r
13
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、-c(o)rf、-nr
g1rh1
、-nhc(o)orf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj、-s(o)2nr
g1rh1
、芳基和杂芳基；
[0050]
q为1、2、3、4或5；
[0051]
w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、rw、rf、r
g1
、r
h1
、rj和r如通式(i)中所定义。
[0052]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)或通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐：
[0053][0054]
其中：
[0055]
环a为至少含一个氮原子的3至12元杂环基；
[0056]r14
选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基和-c(o)rf；
[0057]
t选自0、1、2、3或4；
[0058]
l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、rw、rf和r如通式(iv)中所定义。
[0059]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(v-1)或通式(v-2)所示的化合物或其可药用的盐：
[0060][0061]
其中：
[0062]ry
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0063]
n为0、1或2；
[0064]
m为0、1、2、3或4；
[0065]
环a为至少含一个氮原子的3至12元杂环基；
[0066]r14
选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基和-c(o)rf；
[0067]
t选自0、1、2、3或4；
[0068]
l、w1、w2、x、g1、r2、r4、r6、r
13
、rf、r
w3
和r如通式(iv)中所定义。
[0069]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐：
[0070][0071]
其中：
[0072]
环a为至少含一个氮原子的3至12元杂环基；
[0073]r14
选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基和-c(o)rf；
[0074]
t选自0、1、2、3或4；
[0075]
l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、rf、r
w1
、r
w2
和r如通式(iv)中所定义。
[0076]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中w1为cra；和/或，w2为crd；ra和rd如通式(i)中所定义；优选地，ra和rd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基和3至8元环烷基；更优选，ra和rd相同或不同，且各自独立地选自氢
原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；最优选，ra和rd均为氢原子。
[0077]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自：r1、r2、ra、rb和rd如通式(i)中所定义；优选地，为r1、r2、ra、rb和rd如通式(i)中所定义。
[0078]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中
[0079]
r1选自-o-r7、-s-r7、-nr8r9和-c(o)nr8r9；
[0080]
r7为c
1-6
烷基或-(cr
10r11
)rrc；其中所述的c
1-6
烷基任选被选自卤素、氰基、羟基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、-c(o)rf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj和-s(o)2nr
g1rh1
中的一个或多个取代基所取代；
[0081]
r8和r9相同或不同，且各自独立地为氢原子和c
1-6
烷基；其中所述的c
1-6
烷基任选被选自卤素、氰基、羟基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、-c(o)rf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj和-s(o)2nr
g1rh1
中的一个或多个取代基所取代；
[0082]
或者r8和r9与相连接的n原子一起形成3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被选自卤素、氰基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、氧代基、-c(o)rf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj和-s(o)2nr
g1rh1
中的一个或多个取代基所取代；
[0083]r10
和r
11
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；
[0084]
rc为3至8元环烷基或3至8元杂环基，其中所述的3至8元环烷基或3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氰基、硝基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、氧代基、-c(o)rf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj和-s(o)2nr
g1rh1
中的一个或多个取代基所取代；
[0085]
rf选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；r
g1
和r
h1
相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基；
[0086]rj
选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和3至8元环烷基；
[0087]
r为1、2或3。
[0088]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中
[0089]
r1选自-o-r7、-nr8r9和-c(o)nr8r9；
[0090]
r7为-(ch2)rrc；
[0091]
r8和r9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
羟烷基；或者r8和r9与相连接的n原子一起形成3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被选自
卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一个或多个取代基所取代；rc为3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一个或多个取代基所取代；r为1、2或3。
[0092]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中
[0093]
r1选自-o-r7、-nr8r9和-c(o)nr8r9；
[0094]
r7为-(ch2)rrc；
[0095]
rc为吗啉基；
[0096]
r8和r9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
羟烷基；或者r8和r9与相连接的n原子一起形成3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一个或多个取代基所取代；r为1、2或3。
[0097]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r1选自-o-r7、-nr8r9和-c(o)nr8r9；
[0098]
r7为-(ch2)rrc；
[0099]
rc为吗啉基或哌嗪基，其中所述的吗啉基和哌嗪基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0100]
r8和r9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
羟烷基；或者r8和r9与相连接的n原子一起形成3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一个或多个取代基所取代；r为1、2或3。
[0101]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中r2选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、c
1-6
羟烷基和3至8元环烷基；优选地，r2选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选，r2为氢原子。
[0102]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中x为o或-nrb；rb如通式(i)中所定义；优选地，rb选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和3至8元环烷基；更优选，rb为c
1-6
烷基或3至8元环烷基；最优选，rb为c
1-6
烷基。
[0103]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中x为-nrb；rb为c
1-6
烷基，优选为甲基。
[0104]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自：选自：
[0105]
r1选自-o-r7、-nr8r9和-c(o)nr8r9；
[0106]
r7为-(ch2)rrc；
[0107]
r8和r9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
羟烷
基；或者r8和r9与相连接的n原子一起形成3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一个或多个取代基所取代；rc为3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被选自卤素、c
1-6
烷基、和c
1-6
烷氧基中的一个或多个取代基所取代；r为1、2或3；优选地，rc为吗啉基；r2、ra、rb和rd如通式(i)中所定义。
[0108]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中g1为cr3；r3如通式(i)中所定义；优选地，r3选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；更优选，r3为c
1-6
烷氧基或c
1-6
卤代烷氧基；最优选，r3为c
1-6
烷氧基。
[0109]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中g1为cr3；r3为c
1-6
烷氧基，优选为甲氧基。
[0110]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中r4和r6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；优选地，r4和r6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选，r4和r6均为氢原子。
[0111]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中r5选自氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基和-nr
5ar5b
，其中所述的c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基各自独立地任选被选自卤素、氰基、硝基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、氨基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；r
5a
和r
5b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
羟烷基；优选地，r5选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；更优选，r5为c
1-6
烷氧基或c
1-6
卤代烷氧基；进一步优选地，r5为c
1-6
卤代烷氧基；最优选地，r5为二氟甲氧基。
[0112]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中rw为-nr
w1rw2
；r
w1
选自c
1-6
烷基和3至8元环烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元环烷基各自独立地任选被选自卤素、氰基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和氧代基中的一个或多个取代基所取代；r
w2
选自氢原子、c
1-6
烷基和3至8元环烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元环烷基各自独立地任选被选自卤素、氰基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和氧代基中的一个或多个取代基所取代；
[0113]
优选地，r
w1
选自c
1-6
烷基和3至8元环烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元环烷基各自独立地任选被一个或多个卤素取代；r
w2
选自氢原子、c
1-6
烷基和3至8元环烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元环烷基各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
[0114]
更优选地，r
w1
为c
1-6
烷基或3至8元环烷基；r
w2
为氢原子；
[0115]
进一步优选地，r
w1
为3至8元环烷基；r
w2
为氢原子；
[0116]
最优选地，r
w1
为环丙基；r
w2
为氢原子。
[0117]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式通式(i)、(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
w1
为c
1-6
烷基或3至8元环烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元环烷基各自独立地任选被选自卤素、氰基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和氧代基中的一个或多个取代基所取代；r
w2
选自氢原子、c
1-6
烷基和3至8元环烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元环烷基各自独立地任选被选自卤素、氰基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和氧代基中的一个或多个取代基所取代；
[0118]
优选地，r
w1
选自c
1-6
烷基和3至8元环烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元环烷基各自独立地任选被一个或多个卤素取代；r
w2
选自氢原子、c
1-6
烷基和3至8元环烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元环烷基各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
[0119]
更优选地，r
w1
为c
1-6
烷基或3至8元环烷基；r
w2
为氢原子；
[0120]
进一步优选地，r
w1
为3至8元环烷基；r
w2
为氢原子；
[0121]
最优选地，r
w1
为环丙基；r
w2
为氢原子。
[0122]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中rw为-nhr
w1
；r
w1
选自c
1-6
烷基和3至8元环烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元环烷基各自独立地任选被选自卤素、氰基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和氧代基中的一个或多个取代基所取代；
[0123]
优选地，r
w1
选自c
1-6
烷基和3至8元环烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元环烷基各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
[0124]
更优选地，r
w1
为c
1-6
烷基或3至8元环烷基；
[0125]
进一步优选地，r
w1
为3至8元环烷基；
[0126]
最优选地，r
w1
为环丙基。
[0127]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
w2
为氢原子；r
w1
选自c
1-6
烷基和3至8元环烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元环烷基各自独立地任选被选自卤素、氰基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和氧代基中的一个或多个取代基所取代；
[0128]
优选地，r
w2
为氢原子；r
w1
选自c
1-6
烷基和3至8元环烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元环烷基各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
[0129]
更优选地，r
w2
为氢原子；r
w1
为c
1-6
烷基或3至8元环烷基；
[0130]
更优选地，r
w2
为氢原子；r
w1
为3至8元环烷基；
[0131]
最优选地，r
w2
为氢原子；r
w1
为环丙基。
[0132]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中rw为-nr
w3-，其中的n原子与r5一起形成5至6元杂环基；r
w3
选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和3至8元环烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元环烷
基各自独立地任选被选自卤素、氰基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
[0133]
优选地，r
w3
为c
1-6
卤代烷基；
[0134]
更优选地，r
w3
为-ch2cf3。
[0135]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)或通式(v-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
w3
选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和3至8元环烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元环烷基各自独立地任选被选自卤素、氰基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；优选地，r
w3
为c
1-6
卤代烷基；更优选地，r
w3
为-ch2cf3。
[0136]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(ii)、通式(v-1)或通式(v-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为1。
[0137]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(ii)、通式(v-1)或通式(v-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为0。
[0138]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(ii)、通式(v-1)或通式(v-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中ry相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基和氨基；优选地，ry相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；更优选，ry为氢原子。
[0139]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(ii)、通式(v-1)或通式(v-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为1；和/或，ry为氢原子。
[0140]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为6元杂环基；优选地，环a选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基和四氢吡啶基；更优选地，环a为吗啉基或哌嗪基。
[0141]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为至少含一个氮原子6元杂环基；优选地，环a选自哌啶基、哌嗪基和四氢吡啶基；更优选地，环a为哌嗪基。
[0142]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中为为为单键或双键；m2选自c、cr
13
和n；r
13
如通式(iv-1)中所定义；优选地，选自更优选地，为
[0143]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个r
13
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氧代基和3至8元环烷基；优选地，各个r
13
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
烷氧基；更优选地，各个r
13
相同或不同，且各自独立地选自氢原子或c
1-6
烷基。
[0144]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(iv-2)、通式(v-2)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
14
为c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；优选地，r
14
为c
1-6
烷基；更优选地，r
14
为甲基或丙基。
[0145]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r7为c
1-6
烷基或-(cr
10r11
)rrc；其中所述的c
1-6
烷基任选被选自卤素、氰基、羟基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；rc为3至8元环烷基或3至8元杂环基，其中所述的3至8元环烷基或3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氰基、硝基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和氧代基中的一个或多个取代基所取代；r
10
和r
11
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；r为1、2或3。
[0146]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r7为-(ch2)rrc；rc为3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一个或多个取代基所取代；r为1、2或3。
[0147]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r7为-(ch2)rrc；rc为吗啉基；r为1、2或3。
[0148]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r7为-(ch2)rrc；rc为吗啉基或哌嗪基，所述的吗啉基和哌嗪基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一个或多个取代基所取代；r为1、2或3。
[0149]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r7为-(ch2)rrc；rc为吗啉基或哌嗪基，所述的吗啉基和哌嗪基各自独立地任选被一个或多个c
1-6
烷基所取代；r为2。
[0150]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，r8和r9相同或不同，且各自独立地为氢原子和c
1-6
烷基；其中所述的c
1-6
烷基任选被选自卤素、氰基、羟基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；或者r8和r9与相连接的n原子一起形成3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被选自卤素、氰基、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
[0151]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，r8和r9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
羟烷基；或者r8和r9与相连接的n原子一起形成3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基
任选被选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
[0152]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，r8和r9与相连接的n原子一起形成r0选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；优选地，r0为c
1-6
烷基；更优选，r0为甲基。
[0153]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中r为1、2或3，优选地，r为2。
[0154]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中l为o。
[0155]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中r为2，且l为o。
[0156]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为1或2。
[0157]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为0或1。
[0158]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中t为0或1；优选地，t为0。
[0159]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中w1为cra；w2为crd；ra和rd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；r1选自-o-r7、-nr8r9和-c(o)nr8r9；r7为-(ch2)rrc；r8和r9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
羟烷基；或者r8和r9与相连接的n原子一起形成3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一个或多个取代基所取代；rc为3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一个或多个取代基所取代；r为2；r2为氢原子；g1为cr3；r3为c
1-6
烷氧基；r4和r6均为氢原子；x为o或-nrb；rb为c
1-6
烷基或3至8元环烷基；r
w3
为c
1-6
卤代烷基；n为1；ry为氢原子。
[0160]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中w1为cra；w2为crd；ra和rd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；r1选自-o-r7、-nr8r9和-c(o)nr8r9；r7为-(ch2)rrc；r8和r9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
羟烷基；或者r8和r9与相连接的n原子一起形成3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一个或多个取代基所取代；rc为3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一个或多个取代基所取代；r为2；r2为氢原子；g1为cr3；r3为c
1-6
烷氧基；r5为c
1-6
烷氧基或c
1-6
卤代烷氧基；r4和r6均为氢原子；x为o或-nrb；rb为c
1-6
烷基或3至8元环烷基；r
w1
为c
1-6
烷基或3至8元环烷基；r
w2
为氢原子。
[0161]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中w1为cra；w2为crd；ra和rd均为氢原子；r2为氢原子；x为-nrb；rb为c
1-6
烷基；g1为cr3；r3为c
1-6
烷氧基；r4和r6均为氢原子；r
w3
为c
1-6
卤代烷基；n为1；m为0；环a为至少含一个氮原子的6元杂环基；r为2；l为o；t为0。
[0162]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(v-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中w1为cra；w2为crd；ra和rd均为氢原子；r2为氢原子；x为-nrb；rb为c
1-6
烷基；g1为cr3；r3为c
1-6
烷氧基；r4和r6均为氢原子；r
w3
为c
1-6
卤代烷基；n为1；m为0；环a为至少含一个氮原子的6元杂环基；r为2；l为o；t为0；r
14
为c
1-6
烷基。
[0163]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(v-3)所示的化合物或其可药用的盐，其中w1为cra；w2为crd；ra和rd均为氢原子；r2为氢原子；x为-nrb；rb为c
1-6
烷基；g1为cr3；r3为c
1-6
烷氧基；r4和r6均为氢原子；r5为c
1-6
卤代烷氧基；r
w1
为3至8元环烷基；r
w2
为氢原子；环a为至少含一个氮原子的6元杂环基；r为2；l为o；t为0。
[0164]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中w1为cra；w2为crd；ra和rd均为氢原子；r2为氢原子；x为-nrb；rb为c
1-6
烷基；g1为cr3；r3为c
1-6
烷氧基；r4和r6均为氢原子；r5为c
1-6
卤代烷氧基；r
w1
为3至8元环烷基；r
w2
为氢原子；环a为至少含一个氮原子的6元杂环基；r为2；l为o；t为0；r
14
为c
1-6
烷基。
[0165]
表a 本公开的典型化合物包括但不限于：
[0166]
[0167][0168]
本公开的另一方面提供一种通式(iv-1a)所示的化合物或其盐：
[0169][0170]
其中：
[0171]
pg为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；
[0172]
环a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、rw、t和r如通式(iv-1)中所定义。
[0173]
本公开的另一方面提供一种通式(v-1a)所示的化合物或其盐：
[0174][0175]
其中：
[0176]
pg为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；
[0177]
环a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4、r6、r
13
、r
w3
、ry、m、n、t和r如通式(v-1)中所定义。
[0178]
本公开的另一方面提供一种通式(v-3a)所示的化合物或其盐：
[0179][0180]
其中：
[0181]
pg为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；
[0182]
环a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、r
w1
、r
w2
、t和r如通式(v-3)中所定义。
[0183]
表b 本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
[0184]
[0185][0186]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0187][0188]
通式(ia)所示的化合物或其盐与通式(ib)所示的化合物或其盐发生偶联反应，得到通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，
[0189]
其中：
[0190]
x1为卤素；优选为br；
[0191]
w1、w2、x、g1、r1、r2、r4至r6和rw如通式(i)中所定义。
[0192]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0193][0194]
通式(ia)所示的化合物或其盐与通式(iib)所示的化合物或其盐发生偶联反应，得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，
[0195]
其中：
[0196]
x1为卤素；优选为br；
[0197]
w1、w2、x、g1、r1、r2、r4、r6、ry、r
w3
、n和m如通式(ii)中所定义。
[0198]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0199][0200]
通式(ia)所示的化合物或其盐与通式(iiib)所示的化合物或其盐发生偶联反应，得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，
[0201]
其中：
[0202]
x1为卤素；优选为br；
[0203]
w1、w2、x、g1、r1、r2、r4至r6、r
w1
和r
w2
如通式(iii)中所定义。
[0204]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0205][0206]
通式(iva)所示的化合物或其盐与通式(ib)所示的化合物或其盐发生偶联反应，得到通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，
[0207]
其中：
[0208]
x1为卤素；优选为br；
[0209]
环a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、rw、q和r如通式(iv)中所定义。
[0210]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0211][0212]
通式(iv-1a)所示的化合物或其盐脱去pg，得到通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0213]
其中：
[0214]
pg为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；
[0215]
环a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、rw、t和r如通式(iv-1)中所定义。
[0216]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0217][0218]
通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐与通式(ivb)所示的化合物或其盐发生亲核取代反应，得到通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，
[0219]
其中：
[0220]
x2为卤素；优选为碘；
[0221]
环a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、r
14
、rw、t和r如通式(iv-2)中所定义。
[0222]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0223][0224]
通式(v-1a)所示的化合物或其盐脱去pg，得到通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0225]
其中：
[0226]
pg为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；
[0227]
环a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4、r6、r
13
、r
w3
、ry、m、n、t和r如通式(v-1)中所定义。
[0228]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(v-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0229][0230]
通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐与通式(ivb)所示的化合物或其盐发生亲核取代反应，得到通式(v-2)所示的化合物或其可药用的盐，
[0231]
其中：
[0232]
x2为卤素；优选为碘；
[0233]
环a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4、r6、r
13
、r
14
、r
w3
、ry、m、n、t和r如通式(v-2)中所定义。
[0234]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(v-3)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0235]
[0236]
通式(v-3a)所示的化合物或其盐脱去pg，得到通式(v-3)所示的化合物或其可药用的盐，
[0237]
其中：
[0238]
pg为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；
[0239]
环a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、r
w1
、r
w2
、t和r如通式(v-3)中所定义。
[0240]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0241][0242]
通式(v-3)所示的化合物或其可药用的盐与通式(ivb)所示的化合物或其盐发生亲核取代反应，得到通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐，
[0243]
其中：
[0244]
x2为卤素；优选为碘；
[0245]
环a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、r
14
、r
w1
、r
w2
、t和r如通式(v-4)中所定义。
[0246]
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)、通式(v-4)和表a所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0247]
本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)、通式(v-4)和表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于抑制sik2和/或sik3的药物中的用途，优选在制备用于抑制sik2的药物中的用途。
[0248]
本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)、通式(v-4)和表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途，其中所述的疾病或病症选自炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换损伤的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换损伤的疾病、与tnfα、干扰素、il-6、il-12和/或il-23过度分泌相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病、代谢疾病、心血管疾病、皮肤病学疾病和异常血管生成相关疾病；优选地，其中所述的疾病或病症为炎性疾病或自身免疫性疾病；更优选，其中所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、过敏性气道疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、支气管炎、炎性肠病、全身性红斑狼疮(sle)、皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、自身免疫性肝疾病、舍格伦综合征、多发性硬化症、干眼病、i型糖尿病
和与之相关的并发症、特应性湿疹、甲状腺炎、接触性皮炎、干燥综合征和肌萎缩性侧索硬化；其中所述的炎性肠病优选为溃疡性结肠炎。
[0249]
本公开进一步涉及一种抑制sik2和/或sik3的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)、通式(v-4)和表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
[0250]
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)、通式(v-4)和表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其中所述的疾病或病症选自炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换损伤的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换损伤的疾病、与tnfα、干扰素、il-6、il-12和/或il-23过度分泌相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病、代谢疾病、心血管疾病、皮肤病学疾病和异常血管生成相关疾病；优选地，其中所述的疾病或病症为炎性疾病或自身免疫性疾病；更优选，其中所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、过敏性气道疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、支气管炎、炎性肠病、全身性红斑狼疮(sle)、皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、自身免疫性肝疾病、舍格伦综合征、多发性硬化症、干眼病、i型糖尿病和与之相关的并发症、特应性湿疹、甲状腺炎、接触性皮炎、干燥综合征和肌萎缩性侧索硬化；其中所述的炎性肠病优选为溃疡性结肠炎。
[0251]
本公开进一步涉及一种通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)、通式(v-4)和表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。
[0252]
本公开进一步涉及一种通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)、通式(v-4)和表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作抑制sik2和/或sik3的药物。
[0253]
本公开进一步涉及一种通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)、通式(v-4)和表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防疾病或病症的药物，其中所述的疾病或病症选自炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换损伤的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换损伤的疾病、与tnfα、干扰素、il-6、il-12和/或il-23过度分泌相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病、代谢疾病、心血管疾病、皮肤病学疾病和异常血管生成相关疾病；优选地，其中所述的疾病或病症为炎性疾病或自身免疫性疾病；更优选，其中所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、过敏性气道疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、支气管炎、炎性肠病、全身性红斑狼疮(sle)、皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、自身免疫性肝疾病、舍格伦综合征、多发性硬化症、干眼病、i型糖尿病和与之相关的并发症、特应性湿疹、甲状腺炎、接触性皮炎、干燥综合征和肌萎缩性侧索硬化；其中所述的炎性肠病优选为溃疡性结肠炎。
[0254]
上述疾病或病症优选为sik2和/或sik3介导的疾病或病症；更优选为sik2介导的
疾病或病症。
[0255]
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
[0256]
本公开治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
[0257]
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
[0258]
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
[0259]
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
[0260]
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
[0261]
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油混悬液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
[0262]
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
[0263]
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是deltec cadd-plus.tm.5400型静脉注射泵。
[0264]
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
[0265]
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
[0266]
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
[0267]
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
[0268]
术语说明
[0269]
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0270]
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基(即c
1-12
烷基)，更优选为含有1至6个碳原子的烷基(即c
1-6
烷基)。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0271]
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。优选含有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烯基(即c
2-12
烯基)，更优选含有2至6个碳原子的烯基(即c
2-6
烯基)。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0272]
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。优选含有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的炔基(即c
2-12
炔基)，更优选含有2至6个碳原子的炔基(即c
2-6
炔基)。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0273]
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子(即3至20元环烷基)，优选包含3至14个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14
个)碳原子(即3至14元环烷基)，优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子(即3至8元环烷基)，更优选包含3至6个碳原子(即3至6元环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
[0274]
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键(即5至20元螺环烷基)。优选为6至14元(即6至14元螺环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺环烷基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
[0275][0276]
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键(即5至20元稠环烷基)。优选为6至14元(即6至14元稠环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠环烷基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
[0277][0278]
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键(即5至20元桥环烷基)。优选为6至14元(即6至14元桥环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元桥环烷基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
[0279][0280]
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，
非限制性实例包括等；优选为
[0281]
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0282]
术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0283]
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳(即3至20元杂环基)。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子(即3至12元杂环基)；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子(即3至8元杂环基)；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子(即3至6元杂环基)；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子(即5或6元杂环基)。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
[0284]
术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键(即5至20元螺杂环基)。优选为6至14元(即6至14元螺杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺杂环基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
[0285][0286]
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳(即5至20元稠杂环基)。优选为6至14元(即6至14元稠杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
[0287][0288]
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳(即5至14元桥杂环基)。优选为6至14元(即6至14元桥杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
[0289][0290]
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环杂环基、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
[0291]
等。
[0292]
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0293]
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团(即6至14元芳基)，优选为6至10元(即6至10元芳基)，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
[0294][0295]
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0296]
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮(即5至14元杂芳基)。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)(即5至10元杂芳基)，更优选为5元或6元(即5或6元杂芳基)，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
[0297][0298]
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0299]
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“二价环
烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”和“亚杂芳基”。
[0300]
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变而引入的易于脱去的基团。非限制性实施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基和硝基中的1-3个取代基所取代。
[0301]
术语“环烷基氧基”指环烷基-o-，其中环烷基如上所定义。
[0302]
术语“杂环基氧基”指杂环基-o-，其中杂环基如上所定义。
[0303]
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
[0304]
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
[0305]
术语“芳基氧基”指芳基-o-，其中芳基如上所定义。
[0306]
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
[0307]
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0308]
术语“羟基”指-oh。
[0309]
术语“氨基”指-nh2。
[0310]
术语“氰基”指-cn。
[0311]
术语“硝基”指-no2。
[0312]
术语“氧代基”或“氧代”指“＝o”。
[0313]
术语“羰基”指c＝o。
[0314]
术语“羧基”指-c(o)oh。
[0315]
本公开的化合物包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，用“氘”或“氚”代替氢，或者用
18
f-氟标记(
18
f同位素)代替氟，或者用
11
c-，
13
c-，或者
14
c-富集的碳(
11
c-，
13
c-，或者
14
c-碳标记；
11
c-，
13
c-，或者
14
c-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。
[0316]
本公开的各种氘化形式的化合物是指与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
[0317]
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或z和e)异构体、(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体、非对映异构体、(d)-和(l)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，z型和e型均包括在内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体以及(d)-和(l)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或
者具有手性助剂的衍生作用来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
[0318]
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或或者同时包含和两种构型。
[0319]“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
[0320]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0321]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0322]“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
[0323]
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
[0324]
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
[0325]
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
[0326]
当将术语“约”应用于诸如ph、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化
±
10％，并且有时更优选地在
±
5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
[0327]
术语“炎性病症”指包括以下疾病或病症：类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(copd)、炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)、内毒素驱动疾病状态(例如旁路手术后并发症或促成例如慢性心力衰竭的慢性内毒素病状)和涉及软骨如关节软骨的相关疾病。优选地，该术语指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性
阻塞性肺病(copd)和炎性肠病。更优选地，该术语指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(copd)和炎性肠病。
[0328]
术语“自身免疫性疾病”指包括以下疾病或病症：阻塞性气道疾病，包括病症诸如copd、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、婴幼儿哮喘)、特别是慢性或顽固性哮喘(inveterate asthma)(例如晚期哮喘和气道高反应性)，支气管炎(包括支气管哮喘)、全身性红斑狼疮(sle)、皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、自身免疫性肝疾病(例如自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化)、舍格伦综合征、多发性硬化症、银屑病、干眼病、i型糖尿病和与之相关的并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、甲状腺炎(桥本和自身免疫性甲状腺炎)、接触性皮炎、炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、干燥综合征和肌萎缩性侧索硬化。优选地，该术语指copd、哮喘、全身性红斑狼疮、i型糖尿病和炎性肠病。
[0329]
术语“涉及软骨转换损伤的疾病”包括以下疾病或病症：骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、脓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、tietze综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨脊柱炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、地方性关节炎如地方性变形性骨关节炎、姆塞莱尼(mseleni)病和handigodu病)；由纤维肌痛造成的退化、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。
[0330]
术语“涉及骨转换损伤的疾病”包括以下疾病或病症：骨质疏松症(包括绝经后骨质疏松症、男性骨质疏松症、糖皮质激素诱导的骨质疏松症和幼年型骨质疏松症)、通过赘生性骨髓病症造成的骨质疏松症、骨质减少、激素缺乏症(维生素d缺乏症、男性和女性性腺功能减退)、激素过量(高泌乳素血症、过量糖皮质激素、甲状腺机能亢进、甲状旁腺功能亢进)、佩吉特病、骨关节炎、肾性骨病、成骨不全、低磷酸酯酶症。
[0331]
术语“与tnf特、干扰素、il-12和/或il-23过度分泌相关的疾病”包括诸如以下的病症：全身性和皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
[0332]
术语“呼吸系统疾病”指影响涉及呼吸的器官如鼻、咽、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如隔膜和肋间)和神经的疾病。优选地，呼吸系统疾病的实例包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱导的哮喘、等二氧化碳过度换气(isocapnic hyperventilation)、儿童发作哮喘、成人发作哮喘、咳嗽变异型哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或肺气肿)、肺高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症、囊性纤维化和低氧。
[0333]
术语“增殖性疾病”指诸如以下的病症：癌症、骨髓增殖性疾病(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化)和纤维化。优选地，该术语指癌症。
[0334]
术语“癌症”包括白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、中枢神经系统肿瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、混合性胶质瘤、成神经管细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、生殖细胞瘤、畸胎瘤、胃癌、食道癌、肝癌、胆管细胞癌、结直肠癌、小肠癌、胰腺癌、皮肤癌、黑色素瘤、甲状腺癌、头颈癌症、唾液腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、外阴癌、膀胱癌、肾癌、
鳞状细胞癌、肉瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、尤文氏肉瘤、胃肠道间质瘤(gist)、卡波氏肉瘤和儿科癌症。
[0335]
本公开化合物的合成方法
[0336]
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
[0337]
方案一
[0338]
本公开通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0339][0340]
通式(ia)所示的化合物或其盐与通式(ib)所示的化合物或其盐，在碱性条件下，和在催化剂存在下，发生偶联反应，得到通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，
[0341]
其中：
[0342]
x1为卤素；优选为br；
[0343]
w1、w2、x、g1、r1、r2、r4、r5、r6和rw如通式(i)中所定义。
[0344]
方案二
[0345]
本公开通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0346][0347]
通式(ia)所示的化合物或其盐与通式(iib)所示的化合物或其盐，在碱性条件下，和在催化剂存在下，发生偶联反应，得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，
[0348]
其中：
[0349]
x1为卤素；优选为br；
[0350]
w1、w2、x、g1、r1、r2、r4、r6、ry、r
w3
、n和m如通式(ii)中所定义。
[0351]
方案三
[0352]
本公开通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0353][0354]
通式(ia)所示的化合物或其盐与通式(iiib)所示的化合物或其盐,在碱性条件下，和在催化剂存在下，发生偶联反应，得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，
[0355]
其中：
[0356]
x1为卤素；优选为br；
[0357]
w1、w2、x、g1、r1、r2、r4至r6、r
w1
和r
w2
如通式(iii)中所定义。
[0358]
方案四
[0359]
本公开通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0360][0361]
通式(iva)所示的化合物或其盐与通式(ib)所示的化合物或其盐发生偶联反应，得到通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，
[0362]
其中：
[0363]
x1为卤素；优选为br；
[0364]
环a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、rw、q和r如通式(iv)中所定义。
[0365]
方案五
[0366]
本公开通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0367][0368]
通式(iv-1a)所示的化合物或其盐在酸性条件下脱去pg，得到通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0369]
其中：
[0370]
pg为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；
[0371]
环a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、rw、t和r如通式(iv-1)中所定义。
[0372]
方案六
[0373]
本公开通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0374][0375]
通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐与通式(ivb)所示的化合物或其盐，在碱性条件下发生亲核取代反应，得到通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，
[0376]
其中：
[0377]
x2为卤素；优选为碘；
[0378]
环a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、r
14
、rw、t和r如通式(iv-2)中所定义。
[0379]
方案七
[0380]
本公开通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0381][0382]
通式(v-1a)所示的化合物或其盐在酸性条件下脱去pg，得到通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0383]
其中：
[0384]
pg为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；
[0385]
环a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4、r6、r
13
、r
w3
、ry、m、n、t和r如通式(v-1)中所定义。
[0386]
方案八
[0387]
本公开通式(v-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0388][0389]
通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐与通式(ivb)所示的化合物或其盐，在碱性条件下盐发生亲核取代反应，得到通式(v-2)所示的化合物或其可药用的盐，
[0390]
其中：
[0391]
x2为卤素，优选为碘；
[0392]
环a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4、r6、r
13
、r
14
、r
w3
、ry、m、n、t和r如通式(v-2)中所定义。
[0393]
方案九
[0394]
本公开通式(v-3)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0395][0396]
通式(v-3a)所示的化合物或其盐在酸性条件下脱去pg，得到通式(v-3)所示的化合物或其可药用的盐，
[0397]
其中：
[0398]
pg为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；
[0399]
环a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、r
w1
、r
w2
、t和r如通式(v-3)中所定义。
[0400]
方案十
[0401]
本公开通式(v-4)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0402][0403]
通式(v-3)所示的化合物或其可药用的盐与通式(ivb)所示的化合物或其盐，在碱
20ap和gilson gx-281制备型色谱仪。
[0420]
手性制备使用shimadzu lc-20ap制备型色谱仪。
[0421]
combiflash快速制备仪使用combiflash rf200(teledyne isco)。
[0422]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
[0423]
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0424]
激酶平均抑制率及ic
50
值的测定用novostar酶标仪(德国bmg公司)。
[0425]
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自abcr gmbh&co.kg，acros organics，aldrich chemical company，韶远化学科技(accela chembio inc)、达瑞化学品等公司。
[0426]
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
[0427]
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氩气或氮气气球。
[0428]
氢气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氢气气球。
[0429]
加压氢化反应使用parr 3916ekx型氢化仪和清蓝ql-500型氢气发生器或hc2-ss型氢化仪。
[0430]
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
[0431]
微波反应使用cem discover-s 908860型微波反应器。
[0432]
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
[0433]
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
[0434]
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(tlc)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：a：二氯甲烷/甲醇体系，b：正己烷/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
[0435]
实施例1
[0436]
n-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基-6-(2-吗啡啉乙氧基)-2h-吲唑-3-基)苯甲酰胺1
[0437]
[0438]
第一步
[0439]
4-(2-((2-甲基-2h-吲唑-6-基)氧基)乙基)吗啡啉1b
[0440]
化合物6-溴-2-甲基-2h-吲唑1a(1.05g，4.97mmol，上海毕得医药科技股份有限公司)溶于1,4-二氧六环(10ml)，加入2-吗啡啉乙醇(1.30g，9.91mmol，上海毕得医药科技股份有限公司)，叔丁醇钠(0.58g，6.03mmol)，甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)(520mg，0.90mmol)，氮气氛下加热至90℃，搅拌16小时。冷至室温，浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物1b(548mg，产率：42.2％)。
[0441]
ms m/z(esi):262.2[m+1]。
[0442]
第二步
[0443]
n-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基-6-(2-吗啡啉乙氧基)-2h-吲唑-3-基)苯甲酰胺1
[0444]
化合物1b(36mg，0.14mmol)溶于n,n-二甲基乙酰胺(3ml)，加入化合物4-溴-n-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯甲酰胺1c(50mg，0.15mmol，采用专利申请wo2019238424a1中说明书第153页的中间体11公开的方法制备而得)，醋酸钾(35mg，0.36mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg，0.01mmol)，氮气氛下加热至120℃搅拌3小时。冷至室温，用高效液相色谱法(waters-2555，色谱柱：sharpsil-t c18 50*250mm，5μm；流动相1：水(含10mmol/l的碳酸氢铵)；流动相2：乙腈；11分钟梯度：37％-48％，流速：80ml/min)分离纯化，得到标题化合物1(15mg，产率：21.1％)。
[0445]
ms m/z(esi):517.2[m+1]。
[0446]
1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.43(d,1h),7.48(d,1h),7.19(d,1h),7.04-6.96(m,2h),6.78(dt,1h),4.21-4.07(m,5h),3.87(s,3h),3.77(s,2h),3.59(t,4h),2.80(dt,1h),2.74(q,2h),0.67(d,3h),0.45(d,3h)。
[0447]
实施例2
[0448]
8-甲氧基-6-(2-甲基-6-(2-吗啡啉乙氧基)-2h-吲唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮2
[0449][0450]
第一步
[0451]
8-甲氧基-6-(2-甲基-6-(2-吗啡啉乙氧基)-2h-吲唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮2
[0452]
化合物1b(50mg，0.19mmol)溶于n,n-二甲基乙酰胺(3ml)，加入化合物6-溴-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮2a(65mg，0.19mmol，采用专利申请wo2019238424a1中说明书第162页的中间体39公开的方法制备而得)，醋酸钾(50mg，0.51mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(14mg，0.01mmol)，氮气氛下加热至120℃搅拌3小时。冷至室温，用高效液相色谱法(waters-2555，色谱柱：sharpsil-t c18 50*250mm，5μm；流动相1：水(含10mmol/l的碳酸氢铵)；流动相2：乙腈；12分钟梯度：37％-48％，流速：80ml/min)分离纯化，得到标题化合物2(24mg，产率：24.2％)。
[0453]
ms m/z(esi):519.3[m+1]。
[0454]
1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.55(d,1h),7.20(d,1h),7.15(d,1h),7.00(d,1h),6.77(dd,1h),4.36(q,2h),4.14(s,5h),3.87(s,3h),3.65(t,2h),3.59(t,4h),3.02(t,2h),2.74(t,2h),2.49(d,4h)。
[0455]
实施例3
[0456]
8-甲氧基-6-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2h-吲唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮3
[0457][0458]
第一步
[0459]
2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2h-吲唑3a
[0460]
将甲基哌嗪(0.36g，3.59mmol，上海毕得医药科技股份有限公司)溶于甲苯(10ml)，加入化合物1a(0.50g，2.37mmol，上海毕得医药科技股份有限公司)，叔丁醇钠(0.34g，3.54mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(82mg，0.14mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(43mg，0.05mmol)，氮气氛下加热至100℃，搅拌16小时。冷至室温，减压浓缩后，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物3a(470mg，产率：86.1％)。
[0461]
ms m/z(esi):231.1[m+1]。
[0462]
第二步
[0463]
8-甲氧基-6-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2h-吲唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮3
[0464]
化合物3a(50mg，0.22mmol)溶于n,n-二甲基乙酰胺(3ml)，加入化合物2a(75mg，0.15mmol)，醋酸钾(55mg，0.56mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16mg，0.02mmol)，氮气氛下加热至120℃搅拌3小时。冷至室温，用高效液相色谱法(waters-2555，色谱柱：sharpsil-t c18 50*250mm，5μm；流动相1：水(含10mmol/l的碳酸氢铵)；流动相2：乙腈；12分钟梯度：34％-46％，流速：80ml/min)分离纯化，得到标题化合物3(52mg，产率：49.1％)。
[0465]
ms m/z(esi):488.2[m+1]。
[0466]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.51(d,1h),7.19(d,1h),7.14(d,1h),7.01(dd,1h),6.82(d,1h),4.36(q,2h),4.12(s,3h),3.87(s,3h),3.65(t,2h),3.15(t,4h),3.02(t,h),2.54-2.51(m,4h),2.26(s,3h)。
[0467]
实施例4
[0468]
8-甲氧基-6-(2-甲基-6-(2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-2h-吲唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮4
[0469][0470]
第一步
[0471]
6-溴-3-碘-2-甲基-2h-吲唑4b
[0472]
将6-溴-2-甲基-2h-吲唑4a(6.83g，32.37mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)溶于二氯甲烷(90ml)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(16.70g，38.83mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，吡啶(3.84g，48.55mmol)，室温搅拌0.5小时后再加入碘(9.85g，38.81mmol)，室温搅拌3小时。浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化得到标题化合物4b(9.5g，产率：87.1％)。
[0473]
ms m/z(esi):338.8[m+1]。
[0474]
第二步
[0475]
6-(6-溴-2-甲基-2h-吲唑-3-基)-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮4d
[0476]
化合物4b(2.7g，8.01mmol)溶于1,4-二氧六环(90ml)中，加入8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮4c(3.70g，9.61mmol，采用专利申请wo2020239660a1中说明书第70页的中间体3公开的方法制备而得)，水(18ml)，碳酸铯(7.83g,24.03mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(586mg,0.80mmol)，氮气氛下加热至100℃搅拌4小时。冷至室温，减压浓缩后用硅胶柱色谱
法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物4d(3.7g，产率：98.6％)。
[0477]
ms m/z(esi):470.0[m+1]。
[0478]
第三步
[0479]
8-甲氧基-6-(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2h-2h-吲唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮4e
[0480]
将化合物4d(2.0g，4.27mmol)溶于1,4-二氧六环(60ml)中，加入联硼酸频那醇酯(1.19g，4.69mmol)，乙酸钾(1.25g，12.74mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(312mg，0.43mmol)，氮气氛下加热至90℃搅拌5小时。冷却至室温，浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物4e(2.2g，产率：99.9％)。
[0481]
ms m/z(esi):516.1[m+1]。
[0482]
第四步
[0483]
6-(6-羟基-2-甲基-2h-吲唑-3-基)-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮4f
[0484]
化合物4e(2.2g，4.27mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中，冰浴下滴加双氧水(1.45g，12.79mmol，30％浓度)，搅拌10分钟，加入氢氧化钠溶液(8ml，0.5m)，室温搅拌1小时，加水(50ml)，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物4f(850mg，产率：49.1％)。
[0485]
ms m/z(esi):406.1[m+1]。
[0486]
第五步
[0487]
4-(2-((3-(8-甲氧基-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-2h-吲唑-6-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯4h
[0488]
将化合物4f(245mg，0.60mmol)溶于n,n-二甲基乙酰胺(5ml)中，加入化合物4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯4g(200mg，0.68mmol，上海皓鸿生物医药科技有限公司)，碳酸铯(600mg，1.84mmol)，加热至80℃搅拌2小时。冷却至室温，加水(30ml)，乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到标题化合物4h(360mg，产率：96.4％)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
[0489]
ms m/z(esi):618.2[m+1]。
[0490]
第六步
[0491]
8-甲氧基-6-(2-甲基-6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-2h-吲唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮4i
[0492]
将化合物4h(360mg，0.58mmol)加入到氯化氢的1,4-二氧六环溶液中(2.9ml，4m)，室温搅拌1小时。减压浓缩后得到标题化合物4i(322mg，产率：99.7％)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
[0493]
ms m/z(esi):518.2[m+1]。
[0494]
第七步
[0495]
8-甲氧基-6-(2-甲基-6-(2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-2h-吲唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮4
[0496]
将化合物4i(322mg，0.58mmol)加入到乙腈中(30ml)，加入碳酸钾(400mg，2.89mmol)，1-碘丙烷(200mg，1.18mmol)，加热至80℃搅拌16小时。冷却至室温，浓缩后用高
效液相色谱法(waters-2545，色谱柱：ymc triart-exrs c1830*150mm,5μm；流动相1：水(含10mmol/l的碳酸氢铵)；流动相2：乙腈；13分钟乙腈梯度：34％-47％，流速：30ml/min)分离纯化，得到标题化合物4(140mg，产率：43.0％)。
[0497]
ms m/z(esi):560.2[m+1]。
[0498]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.55(d,1h),7.20(s,1h),7.14(s,1h),6.99(d,1h),6.76(dd,1h),4.36(q,2h),4.13(d,5h),3.87(s,3h),3.65(t,2h),3.02(t,2h),2.73(t,2h),2.39(s,4h),2.22(q,2h),1.45-1.39(m,2h),1.23(d,4h),0.84(t,3h)。
[0499]
生物学评价
[0500]
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些测试例并非意味着限制本公开的范围。
[0501]
测试例1本公开化合物对人sik1激酶的抑制作用
[0502]
一.实验材料及仪器
[0503]
1.sik1酶(carna,02-131)
[0504]
2.amara(gl,226536)
[0505]
3.dmso(sigma,d2650)
[0506]
4. 96-孔板(corning,3365)
[0507]
5. 384-孔板(corning,3573)
[0508]
6.星形孢菌素(staurosporine,mce,hy-15141)
[0509]
7.atp(sigma,2383-5g)
[0510]
8.氯化镁(sigma，m2670-500g)
[0511]
9.dtt(sigma，d0632-10g)
[0512]
10.triton x-100(sigma，t9284-100 ml)
[0513]
11.hepes(gibco，11344-041)
[0514]
12.brij-35溶液(sigma，b4184-100 ml)
[0515]
13.edta(gibco，15575-038)
[0516]
14.包被试剂#3(coating reagent#3，perkin elmer)
[0517]
15.caliper ez reader no.2(perkin elmer)
[0518]
16.precision自动移液分液系统(biotek)
[0519]
17.恒温箱(shanghai boxun)
[0520]
二.实验步骤
[0521]
sik1是一种激酶，在atp存在的情况下，能将底物amara磷酸化。迁移率改变法(mobility shift assay)可用于检测sik1酶活性的变化。用fam荧光标记的amara作为底物，在atp存在的情况下，amara被磷酸化后带上磷酸根基团，该产物与未被磷酸化的底物相差3个负电荷。将反应后的液体吸取进微流体芯片中，amara底物及产物进入带电场的毛细管中，向正极泳动。由于多肽产物带了磷酸根离子，其迁移速率较快，通过此方式将剩余底物和产物分开，最终用荧光检测系统计算产物与剩余底物的峰值比例，从而检测酶活的变化。
[0522]
将溶于100％dmso的20mm受试化合物用100％dmso稀释至500μm，此为反应体系中化合物最高浓度点的50倍浓度，将此浓度的化合物按照4倍用100％dmso系列稀释9个浓度
点，共10个浓度点，空白孔为100％dmso。上述系列稀释的化合物和100％dmso在1x激酶缓冲液(50mm hepes,ph 7.5，10mm mgcl2,2mm dtt,0.01％triton x-100)中再10倍稀释为5x浓度，充分混匀；取5μl 5x浓度化合物于反应孔中，阴性对照孔(不加酶)和阳性对照孔(加酶无化合物)加入5μl 10％dmso。将sik1酶在1x激酶缓冲液中稀释至2.5倍浓度(反应终浓度18nm)，转移10μl酶稀释液至反应体系中，室温孵育10分钟。在1x激酶缓冲液中稀释amara和atp至2.5倍浓度(amara反应终浓度3μm，atp反应终浓度128μm)，转移10μl底物和atp溶液至反应体系中，混匀后28度反应60分钟，加入终止液25μl(100mm hepes,ph 7.5，0.015％brij-35，0.2％包被试剂#3，50mm edta)。
[0523]
将反应产物在caliper仪器上读值，所得数值按以下公式计算成抑制率：抑制率＝(阳性对照值-测试孔数值)/(阳性对照值-阴性对照值)
×
100。在xlfit version 5.4.0.8上拟合曲线，计算50％抑制率时化合物浓度ic
50
见表1。
[0524]
表1 本公开化合物对人sik1酶学抑制的ic
50
值
[0525]
实施例编号ic
50
(nm)imax(％)199588225927639202584159290
[0526]
结论：本公开化合物对sik1抑制作用弱。
[0527]
测试例2本公开化合物对人sik2激酶的抑制作用
[0528]
一.实验材料及仪器
[0529]
1.sik2酶(promega,va7267)
[0530]
2.adp-glo
tm
激酶试剂(promega,v9101)
[0531]
3.dmso(sigma,d2650)
[0532]
4.氯化镁溶液(sigma,m1028-100ml,)
[0533]
5.tris ph7.5 2m(碧云天,b548139-0500)
[0534]
6.triton x-100(sigma,t8787-100ml)
[0535]
7.egta(sigma,e3889-100g)
[0536]
8.dtt 2m(生工生物,b645939)
[0537]
9.96-孔板(corning,3795)
[0538]
10. 384-孔板(corning,4513)
[0539]
11.无菌纯水(上海恒瑞自制)
[0540]
12. 15ml离心管(corning)
[0541]
13.恒温箱(上海一恒科学仪器有限公司)
[0542]
14.pherastar fs酶标仪(bmg labtech)
[0543]
二.实验步骤
[0544]
sik2是一种激酶，在atp存在的情况下，能将底物amara磷酸化。adp-glo检测试剂盒是一个基于发光法的adp检测试剂，可用于检测sik2酶活性的变化。该试剂盒的操作分三步进行：1)amara作为底物，在atp存在的情况下，amara被磷酸化后产生adp；2)在adp生成反应完成后，加入adp-glo试剂终止反应，并消耗尽剩余的atp；3)加入激酶检测试剂,将adp转
变为atp的同时，在偶联的萤光素酶/萤光素反应中将atp转变为光信号，从而检测酶活的变化。
[0545]
将溶于100％dmso的20mm受试化合物用100％dmso稀释至1mm，此为反应体系中化合物最高浓度点的100倍浓度，将此浓度的化合物按照4倍用100％dmso系列稀释10个浓度点，空白孔为100％dmso。上述系列稀释的化合物和100％dmso在水中再20倍稀释为5x浓度，充分混匀；取1μl 5x浓度化合物于反应孔中，阴性对照孔(不加酶)和阳性对照孔(加酶无化合物)加入1μl 5％dmso。将sik2酶和amara在反应缓冲液(25mm tris,ph 7.5，0.01％triton x-100，0.5mm egta，5mm氯化镁，2.5mm dtt)中稀释至2.5倍浓度(反应终浓度sik2：0.37nm；amara：45μm)，转移2μl酶-底物稀释液至反应体系中。将atp在反应缓冲液中稀释至2.5倍浓度(反应终浓度5μm)，转移2μl至反应体系中。将上述5μl反应体系混匀后室温孵育120分钟。加入5μl adp-glo试剂终止反应，室温孵育40min，消耗尽剩余的atp。然后加入10μl激酶检测试剂，室温孵育30min。后读数，所得数值按以下公式计算成抑制率：抑制率＝100-100*(测试孔数值-阴性对照值)/(阳性对照值-阴性对照值)。用graphpad prism软件根据化合物各浓度与相应的抑制率绘出抑制曲线，并计算抑制率达到50％时化合物的浓度，即ic
50
值见表2。
[0546]
表2 本公开化合物对人sik2酶学抑制的ic
50
值
[0547]
实施例编号ic
50
(nm)imax(％)13710024410037599436100
[0548]
结论：本公开化合物对sik2具有很好的抑制作用。通过对比测试例1和测试例2，可以得出本公开化合物对sik2具有选择性抑制作用。
[0549]
测试例3药代动力学评价
[0550]
一、sd大鼠试验
[0551]
1、摘要
[0552]
以sd大鼠为受试动物，应用lc/ms/ms法测定了sd大鼠灌胃(i.g.)/静脉注射(i.v.)给予实施例2化合物和实施例4化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在sd大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
[0553]
2、试验方案
[0554]
2.1试验药品
[0555]
实施例2化合物和实施例4化合物。
[0556]
2.2试验动物
[0557]
sd大鼠16只，雌雄各半，平均分成4组，由浙江维通利华实验动物技术有限公司提供。禁食一夜后分别灌胃及静脉注射给药。
[0558]
2.3药物配制
[0559]
分别称取一定量的实施例实施例2化合物和实施例4化合物，加5％dmso+5％吐温80+90％生理盐水，配制成0.2mg/ml无色澄明溶液(灌胃给药组)和0.2mg/ml无色澄明溶液(静脉注射给药组)。
[0560]
2.4给药
[0561]
灌胃给药组：给药剂量为2.0mg/kg，给药体积为10.0ml/kg。
[0562]
静脉注射给药组：给药剂量为1.0mg/kg，给药体积为5.0ml/kg。
[0563]
3.操作
[0564]
灌胃给药组：于给药前及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小时，由眼眶采血0.2ml，置edta-k2抗凝试管中，10000rpm离心1分钟(4℃)，1小时内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。给药后2小时进食。
[0565]
静脉注射给药组：于给药前及给药后5分钟，0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24小时采血，处理同灌胃给药组。
[0566]
测定不同浓度的药物给药后sd大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的sd大鼠血浆样品25μl，每个样品加入50μl喜树碱(100ng/ml)，并用200μl乙腈沉淀蛋白质，涡旋混合5分钟，并在3700rpm下离心10分钟。取30μl上清液，加入120μl水，混匀，进样0.5μl进行lc/ms/ms分析。
[0567]
4、药代动力学参数结果
[0568]
表3 本公开化合物的药代动力学参数
[0569][0570]
结论：本公开化合物在sd大鼠体内清除率低，半衰期较长，具有药代动力学优势。