含三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用与流程

含三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
1.本发明是中国专利申请号为201980002845.5，发明名称为“含三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用”，国际申请日为2019年5月28日的进入中国的pct专利申请的分案申请。
技术领域
2.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种三并环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。


背景技术：

3.磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)蛋白家族分为i、ii、iii和iv四个大类，参与细胞生长、增殖、分化、生存和葡萄糖代谢等多种细胞功能的调节。pi3k四类蛋白结构与功能各异，其中研究最为广泛的是i类pi3k，该类pi3k又分为pi3kα、pi3kβ、pi3kδ和pi3kγ四个亚型，其中pi3kα在多种肿瘤中发生激活突变和扩增，与肿瘤的发生发展密切相关。有报道证明pi3kβ能激活血小板，在血栓形成等疾病的发生发展中起重要作用。pi3kδ和pi3kγ主要在血液系统中表达，与免疫系统和炎症的发生密切相关，另外pi3kγ与血压稳定和平滑肌收缩密切相关。
4.pi3kα在多种肿瘤中发生激活突变和扩增，是导致肿瘤发生的驱动因素。pi3kα为异源二聚体，由p110催化亚基和p85调节亚基组成。pi3kα由受体酪氨酸激酶(rtks)和g蛋白耦联受体(gpcr)激活，激活后催化磷脂酰肌醇2磷酸(pip2)生成磷脂酰肌醇3磷酸(pip3)，pip3能进一步激活蛋白激酶b(pkb，亦称akt)及其下游信号通路。多种细胞生长因子如表皮生长因子(egf)、成纤维细胞生长因子(fgf)、血管内皮生长因子(vegf)、肝细胞生长因子(hgf)和胰岛素都能激活pi3kα，从而激活细胞下游增殖信号通路，pi3kα的异常激活能导致细胞快速增殖，从而引起肿瘤发生。
5.pi3kα一直是肿瘤药物研发的重要靶点，但由于大多数化合物都是pi3ks的广谱抑制剂，导致临床研究副作用较大，严重限制了pi3ks抑制剂的发展。目前研究已经确定pi3ks的广谱抑制剂大部分副作用都是由于抑制pi3kβ、pi3kδ和pi3kγ亚型而引起，其中pi3kβ在血小板减少和血栓形成副作用机制中发挥重要作用，pi3kδ抑制可导致免疫系统异常，自身免疫和感染毒性如肺炎、肝炎和腹泻/肠炎与抑制pi3kδ靶点密切相关，pi3kγ与血压稳定和平滑肌收缩密切相关，是导致高血压副作用的主要靶点。因此开发高活性、高选择性的pi3kα抑制剂能进一步提高pi3kα抑制剂的抗肿瘤效果并降低或去除抑制其它亚型导致的各种炎症、血小板减少和高血压等严重副作用。
6.诺华公司开发的pi3kα选择性抑制剂byl-719目前处于临床iii期研究阶段，武田公司开发的pi3kα选择性抑制剂mln1117进入ii期临床研究，基因泰克公司开发的选择性抑制剂gdc-0077也已处于临床i期研究阶段。
7.国际申请wo2010029082(a1)和wo2011022439(a1)报道了pi3kα选择性抑制剂相关化合物，但后来的研究表明其中的化合物细胞活性都不高，影响其临床抗肿瘤效果。因此迫
切需要开发具有高活性和高选择性的pi3kα选择性抑制剂。pi3kα选择性抑制剂可用于治疗具有pi3kα激活突变或扩增的多种多发性肿瘤，具有重大的临床应用价值。
8.通过研究发现，本发明的实施例对于pi3kα酶活性和选择性更高，细胞活性更好，在小鼠药效模型上显示了更好的抑瘤率，并且安全性更高。


技术实现要素：

9.本发明的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，通式(i)所示的化合物结构如下：
[0010][0011]
其中：
[0012]
q、y和z各自独立地选自n或-cr
aa
；
[0013]
环a选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0014]
r1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1rbb
、-(ch2)
n1
or
bb
、-nr
aa
c(o)(ch2)
n1
or
bb
、-nr
aa
c(s)(ch2)
n1
or
bb
、-(ch2)
n1
sr
bb
、-(ch2)
n1
c(o)r
bb
、-(ch2)
n1
c(o)or
bb
、-(ch2)
n1
s(o)
m1rbb
、-(ch2)
n1
nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
c(o)nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
nr
bb
c(o)r
cc
或-(ch2)
n1
nr
bb
s(o)
m1rcc
，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烷基卤代烷基、卤素、取代或未取代的环烷基氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的环烷基烯基、取代或未取代的环烷基炔基、取代或未取代的环烷基烷氧基、取代或未取代的环烷基卤代烷氧基、取代或未取代的环烷基羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1rdd
、-(ch2)
n1
or
dd
、-(ch2)
n1
sr
dd
、-(ch2)
n1
c(o)r
dd
、-(ch2)
n1
c(o)or
dd
、-(ch2)
n1
s(o)
m1rdd
、-(ch2)
n1
nr
ddree
、-(ch2)
n1
c(o)nr
ddree
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
dd
、-(ch2)
n1
nr
dd
c(o)r
ee
和-(ch2)
n1
nr
dd
s(o)
m1ree
中的一个或多个取代基所取代；
[0015]rx
和ry各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1-、-(ch2)
n1rbb
、-(ch2)
n1
or
bb
、-(ch2)
n1
sr
bb
、-(ch2)
n1
c(o)r
bb
、-(ch2)
n1
c(o)or
bb
、-(ch2)
n1
s(o)
m1rbb
、-(ch2)
n1
nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
c(o)nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
nr
bb
c(o)r
cc
或-(ch2)
n1
nr
bb
s(o)
m1rcc
，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烷基卤代烷基、卤素、取代或未取代的环烷基氨基、巯基、氧代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基烷氧基、取代或未取代的环烷基卤代烷氧基、取代或未取代的环烷基羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取
代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1rdd
、-(ch2)
n1
or
dd
、-(ch2)
n1
sr
dd
、-(ch2)
n1
c(o)r
dd
、-(ch2)
n1
c(o)or
dd
、-(ch2)
n1
s(o)
m1rdd
、-(ch2)
n1
nr
ddree
、-(ch2)
n1
c(o)nr
ddree
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
dd
、-(ch2)
n1
nr
dd
c(o)r
ee
和-(ch2)
n1
nr
dd
s(o)
m1ree
中的一个或多个取代基所取代；
[0016]
或者，任意两个相邻或不相邻r
x
链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1-、-(ch2)
n1rbb
、-(ch2)
n1
or
bb
、-(ch2)
n1
sr
bb
、-(ch2)
n1
c(o)r
bb
、-(ch2)
n1
c(o)or
bb
、-(ch2)
n1
s(o)
m1rbb
、-(ch2)
n1
nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
c(o)nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
nr
bb
c(o)r
cc
或-(ch2)
n1
nr
bb
s(o)
m1rcc
中的一个或多个取代基所取代；
[0017]
或者，任意两个相邻或不相邻ry链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1-、-(ch2)
n1rbb
、-(ch2)
n1
or
bb
、-(ch2)
n1
sr
bb
、-(ch2)
n1
c(o)r
bb
、-(ch2)
n1
c(o)or
bb
、-(ch2)
n1
s(o)
m1rbb
、-(ch2)
n1
nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
c(o)nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
nr
bb
c(o)r
cc
或-(ch2)
n1
nr
bb
s(o)
m1rcc
中的一个或多个取代基所取代；
[0018]raa
选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0019]rbb
、r
cc
、r
dd
和r
ee
各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0020]
n为0、1、2或3；
[0021]
p为0、1、2、3、4、5或6；
[0022]
q为0、1、2、3、4、5或6；
[0023]
m1为0、1或2；且
[0024]
n1为0、1、2、3、4或5。
[0025]
优选的方案为，r
x
为-(ch2)
n1
nr
bb
c(r
ffrgg
)c(o)r
cc
；
[0026]rff
和r
gg
各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0027]
n1，r
bb
或r
cc
如通式(i)所述。
[0028]
进一步优选的方案为，当环a为苯环；ry为氢，q、y为n，z为-cr
aa
，r
aa
为氢，n为1，且r1为时，r
x
不为-nhchr
ff
c(o)nh2，其中r
ff
为ch
3-、环丙基-或-ch2ch3；
[0029]
当环a为苯环；ry为氢，q、y为n，z为-cr
aa
，r
aa
为氢，n为1，且r1为时，r
x
不为-nchr
ff
c(o)nh2，其中r
ff
为ch
3-或环丙基-；
[0030]
当环a为苯环，ry为氢，q、y为n，z为-cr
aa
，r
aa
为氢，n为1，且r1为时，r
x
不为-nhchr
ff
c(o)nh2，其中r
ff
为环丙基-或环丁基-。
[0031]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述化合物结构如通式(ii)所示：
[0032][0033]
其中：
[0034]
w选自氧或硫，优选氧；
[0035]
r9和r
10
各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1-、-(ch2)
n1rbb
、-(ch2)
n1
or
bb
、-(ch2)
n1
sr
bb
、-(ch2)
n1
c(o)r
bb
、-(ch2)
n1
c(o)or
bb
、-(ch2)
n1
s(o)
m1rbb
、-(ch2)
n1
nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
c(o)nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
nr
bb
c(o)r
cc
或-(ch2)
n1
nr
bb
s(o)
m1rcc
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、巯基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1rdd
、-(ch2)
n1
or
dd
、-(ch2)
n1
sr
dd
、-(ch2)
n1
c(o)r
dd
、-(ch2)
n1
c(o)
(ch2)
n1
s(o)
m1rbb
、-(ch2)
n1
nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
c(o)nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
nr
bb
c(o)r
cc
和-(ch2)
n1
nr
bb
s(o)
m1rcc
中的一个或多个取代基所取代；
[0046]
r2存在或不存在，当l为氮或-cr
aa
时，r2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1-、-(ch2)
n1rbb
、-(ch2)
n1
or
bb
、-(ch2)
n1
sr
bb
、-(ch2)
n1
c(o)r
bb
、-(ch2)
n1
c(o)or
bb
、-(ch2)
n1
s(o)
m1rbb
、-(ch2)
n1
nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
c(o)nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
nr
bb
c(o)r
cc
或-(ch2)
n1
nr
bb
s(o)
m1rcc
；
[0047]
r3和r4各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1-、-(ch2)
n1rbb
、-(ch2)
n1
or
bb
、-(ch2)
n1
sr
bb
、-(ch2)
n1
c(o)r
bb
、-(ch2)
n1
c(o)or
bb
、-(ch2)
n1
s(o)
m1rbb
、-(ch2)
n1
nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
c(o)nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
nr
bb
c(o)r
cc
或-(ch2)
n1
nr
bb
s(o)
m1rcc
，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、巯基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1rdd
、-(ch2)
n1
or
dd
、-(ch2)
n1
sr
dd
、-(ch2)
n1
c(o)r
dd
、-(ch2)
n1
c(o)or
dd
、-(ch2)
n1
s(o)
m1rdd
、-(ch2)
n1
nr
ddree
、-(ch2)
n1
c(o)nr
ddree
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
dd
、-(ch2)
n1
nr
dd
c(o)r
ee
和-(ch2)
n1
nr
dd
s(o)
m1ree
中的一个或多个取代基所取代；
[0048]
或者，基团r2、r3、r4和r
aa
中任意两个链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1-、-(ch2)
n1rbb
、-(ch2)
n1
or
bb
、-(ch2)
n1
sr
bb
、-(ch2)
n1
c(o)r
bb
、-(ch2)
n1
c(o)or
bb
、-(ch2)
n1
s(o)
m1rbb
、-(ch2)
n1
nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
c(o)nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
nr
bb
c(o)r
cc
或-(ch2)
n1
nr
bb
s(o)
m1rcc
中的一个或多个取代基所取代；
[0049]
m为0、1、2、3、4、5或6；
[0050]
t为0、1、2、3、4、5或6；
[0051]
q为0、1、2、3、4、5或6；
[0052]
环a、q、y、z、r
bb
、r
cc
、r
dd
、r
ee
、r
x
、ry、n、p、q、m1和n1如通式(i)所述。
[0053]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述化合物结构如通式(iii)所示：
[0054][0055]
其中：
[0056]
r5、r6和r
14
各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧
基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1-、-(ch2)
n1rbb
、-(ch2)
n1
or
bb
、-(ch2)
n1
sr
bb
、-(ch2)
n1
c(o)r
bb
、-(ch2)
n1
c(o)or
bb
、-(ch2)
n1
s(o)
m1rbb
、-(ch2)
n1
nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
c(o)nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
nr
bb
c(o)r
cc
或-(ch2)
n1
nr
bb
s(o)
m1rcc
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、巯基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0057]
或者，r5和r6链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1-、-(ch2)
n1rbb
、-(ch2)
n1
or
bb
、-(ch2)
n1
sr
bb
、-(ch2)
n1
c(o)r
bb
、-(ch2)
n1
c(o)or
bb
、-(ch2)
n1
s(o)
m1rbb
、-(ch2)
n1
nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
c(o)nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
nr
bb
c(o)r
cc
和-(ch2)
n1
nr
bb
s(o)
m1rcc
中的一个或多个取代基所取代；
[0058]
q、y、z、r
bb
、r
cc
、r1、r2、ry、n、p、q、m1和n1如通式(i)所述。
[0059]
g、m、r3和r4如通式(ii-a)所述。
[0060]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述化合物结构如通式(iv)所示：
[0061][0062]
其中：
[0063]r13
选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、烷基、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选卤素、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基或环烷基；
[0064]
环b、q、z、g、r2～r4、ry、rz、m、n、q和t如通式(iii)所述。
[0065]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(iii)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述化合物的结构如通式(iii-a)、(iii-b)所示：
[0066][0067]
其中：
[0068]
r7、r8、r
11
和r
12
各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1-、-(ch2)
n1rbb
、-(ch2)
n1
or
bb
、-(ch2)
n1
sr
bb
、-(ch2)
n1
c(o)r
bb
、-(ch2)
n1
c(o)or
bb
、-(ch2)
n1
s(o)
m1rbb
、-(ch2)
n1
nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
c(o)nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
nr
bb
c(o)r
cc
和-(ch2)
n1
nr
bb
s(o)
m1rcc
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、巯基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0069]
或者，基团r7、r8、r
11
和r
12
中任意两个链接可形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
[0070]
r9和r
10
如通式(ii)所述；
[0071]
q、z、g、r2～r6、r
bb
、r
cc
、ry、m、n、q、m1和n1如通式(iii)所述；
[0072]r14
如通式(iii-a)所述。
[0073]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(iii-a)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述化合物结构如通式(v)所示：
[0074][0075]
其中：
[0076]
环b如通式(ii-a)所述；
[0077]
q、z、g、l、r2～r8、r
11
、r
12
、r
14
、rz、m和t如通式(iii-a)所述。
[0078]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(iii-a)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述化合物结构如通式(vi)所示：
[0079][0080]
其中：
[0081]
环b如通式(ii-a)所述；
[0082]
q、z、g、l、r2～r6、r
14
、ry、rz、q、m和t如通式(iii-a)所述。
[0083]
在本发明的一个优选实施例方案中，任一所示的通式(ii-a)、(ii-b)、(iv)、(v)、(vi)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
[0084]
环b选自如下基团：
[0085][0086][0087]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述化合物结构如通式(vii)所示：
[0088][0089]
其中：
[0090]raa
选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、烷基、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0091]
l、r2～r8、r
11
、r
12
、r
14
和m如如通式(v)所述。
[0092]
优选地，所述r
aa
、r2、r
5-r8、r
11
、r
12
、r
14
不同时为氢时，r3、r4如通式(vii)所述。
[0093]
进一步优选地，所述r
aa
、r2、r
5-r8、r
11
、r
12
、r
14
同时为氢时，基团r2、r3、r4中任意两个链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1-、-(ch2)
n1rbb
、-(ch2)
n1
or
bb
、-(ch2)
n1
sr
bb
、-(ch2)
n1
c(o)r
bb
、-(ch2)
n1
c(o)or
bb
、-(ch2)
n1
s(o)
m1rbb
、-(ch2)
n1
nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
c(o)nr
bbrcc
、-(ch2)
n1
nr
bb
c(o)r
cc
和-(ch2)
n1
nr
bb
s(o)
m1rcc
中的一个或多个取代基所取代。
[0094]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述化合物结构如通式(viii-a)所示：
[0095][0096]
其中：
[0097]
环b选自如下基团：
[0098][0099]
r2选自氢、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；
[0100]
r3和r4各自独立的选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基或-(ch2)
n1
or
bb
；
[0101]
或者，r3和r4链接形成c
3-8
环烷基或3-8元杂环基，优选氧杂环丁烷基；
[0102]
或者，r2与r3或r2与r4链接形成一个3-8元杂环基，优选吡咯烷基或氮杂环丁烷基；
[0103]
r5、r6和r
14
各自独立的选自氢、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
1-6
卤代烷基；
[0104]raa
选自氢、c
1-6
烷基、卤素或氰基；
[0105]rz
选自氢、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基或-(ch2)
n1rbb
；
[0106]rbb
选自氢、c
1-6
烷基、卤素或氰基；且
[0107]
t为0、1、2或3。
[0108]
优选地，
[0109]
所述r2选自氢、c
1-3
烷基或c
1-3
卤代烷基，进一步优选氢、甲基、乙基或丙基；
[0110]
r3或r4各自独立地氢、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基或c
1-3
烷氧基取代的c
1-3
烷基，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、ch3och
2-或ch3ch2och
2-，
[0111]
或者，r3和r4链接形成c
4-6
环烷基或4-6元杂环基，优选含一个氧或氮的4-6元杂环基，更优选氧杂环丁烷基；
[0112]
r2与r3或r2与r4链接形成一个3-8元杂环基，优选含有氮或氧的4-6元杂环基，其中，杂原子的个数为一个或两个，更优选四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基或氮杂环丁烷基；
[0113]
r5或r6各自独立地选自氢、卤素、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基或c
1-3
卤代烷基，优选氢；
[0114]r14
选自氢或卤素，优选氢、氟或氯；
[0115]rz
选自氢、卤素、氧代基、c
1-3
烷基、卤素取代c
1-3
烷基或-(ch2)
n1rbb
，优选氢、氟、氯、溴、碘、氰基、乙腈基、丙腈基或氟取代c
1-3
烷基，进一步优选氟、甲基、乙腈基、-chf2、-cf2ch3或chf2ch
2-；
[0116]raa
选自氢或卤素，优选氢；
[0117]rbb
选自氰基；
[0118]
n1为0、1、2或3；
[0119]
t为0、1、2或3。
[0120]
条件是，
[0121]
当r
aa
为氢，环b为r2、r4、r5、r6、r
14
、r
aa
均为氢时，其中r3不为-ch(ch3)、环丙基或ch3ch
2-；
[0122]
当r
aa
为氢，环b为r2、r3、r5、r6、r
14
、r
aa
均为氢时，其中r4不为-ch(ch3)、环丙基或ch3ch
2-；
[0123]
当r
aa
为氢，环b为r2、r4、r5、r6、r
14
、r
aa
均为氢时，其中r3不为-ch3或环丙基；
[0124]
当r
aa
为氢，环b为r2、r3、r5、r6、r
14
、r
aa
均为氢时，其中r4不为-ch3或环丙基；
[0125]
当r
aa
为氢，环b为r2、r4、r5、r6、r
14
、r
aa
均为氢时，其中r3不为环丙基或环丁基；
[0126]
当r
aa
为氢，环b为r2、r3、r5、r6、r
14
、r
aa
均为氢时，其中r4不为环丙基或环丁基。
[0127]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述化合物结构如通式(viii)所示：
[0128][0129]
其中：环b、r3、r5、r6、r
14
、rz、r
aa
和t如通式(iii-a)所述；
[0130]rz
和t如通式(v)所述。
[0131]
优选的方案为，所述环b选自
[0132][0133]
r2选自氢或c
1-6
烷基，优选氢或c
1-3
烷基，进一步优选氢、甲基、乙基或丙基；
[0134]
r3选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或烷基取代的c
1-6
烷氧基，优选c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基或c
1-3
烷氧基取代的c
1-3
烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、ch3och
2-或ch3ch2och
2-；
[0135]
r5或r6各自独立地选自氢或卤素，优选氢；
[0136]r14
选自氢或卤素，优选氢、氟或氯；
[0137]rz
选自氢、卤素、腈基、c
1-6
烷基或卤素取代c
1-6
烷基，优选氢、氟、氯、溴、碘、氰基、乙腈基、丙腈基或卤素取代c
1-3
烷基，进一步优选氟、甲基、乙腈基、-chf2、-cf2ch3或chf2ch
2-。
[0138]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述化合物结构如通式(ix)所示：
[0139][0140]
其中：
[0141]r15
和r
16
各自独立的选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基或-(ch2)
n1rbb
；
[0142]
r2～r4、r6、r
14
、r
aa
或r
bb
如通式(viii-a)所述。
[0143]
优选地，
[0144]
r2选自氢或c
1-6
烷基，优选氢或c
1-3
烷基，进一步优选氢、甲基、乙基或丙基；
[0145]
r3或r4各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或烷基取代的c
1-6
烷氧基，优选氢、c1-3
烷基、c
1-3
烷氧基或c
1-3
烷氧基取代的c
1-3
烷基，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、ch3och
2-或ch3ch2och
2-；
[0146]
r3和r4链接形成c
4-6
环烷基或4-6元杂环基，优选含一个氧或氮的4-6元杂环基，更优选氧杂环丁烷基；
[0147]
r2与r3或r2与r4链接形成一个4-6元杂环基，优选含有氮或氧的4-6元杂环基，其中，杂原子的个数为一个或两个，更优选四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基或氮杂环丁烷基；
[0148]
r6选自氢或卤素，优选氢；
[0149]r14
选自氢或卤素，优选氢、氟或氯；
[0150]raa
选自氢或卤素，优选氢。
[0151]r15
和r
16
各自独立的选自氢、卤素、腈基、c
1-6
烷基或卤素取代c
1-6
烷基，优选氢、氟、氯、溴、碘、氰基、乙腈基、丙腈基或卤素取代c
1-3
烷基，；进一步优选氢、氟、甲基、乙腈基、-chf2、-cf2ch3或chf2ch
2-。
[0152]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述化合物结构如通式(x)所示：
[0153][0154]
其中：
[0155]r15
和r
16
各自独立的选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基或-(ch2)
n1rbb
；
[0156]
r2～r4、r6、r
14
、r
aa
或r
bb
如通式(viii-a)所述。
[0157]
优选地，
[0158]
r2选自氢或c
1-6
烷基，优选氢或c
1-3
烷基，进一步优选氢、甲基、乙基或丙基；
[0159]
r3或r4各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、烷基取代的c
1-6
烷氧基，优选氢、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基或c
1-3
烷氧基取代的c
1-3
烷基，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、ch3och
2-或ch3ch2och
2-；
[0160]
r3和r4链接形成c
4-6
环烷基或4-6元杂环基，优选含一个氧或氮的4-6元杂环基，更优选氧杂环丁烷基；
[0161]
r2与r3或r2与r4链接形成一个4-6元杂环基，优选含有氮或氧的4-6元杂环基，其中，杂原子的个数为一个或两个，更优选四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基或氮杂环丁烷基；
[0162]
r3和r4链接形成c
4-6
环烷基或4-6元杂环基，优选含一个氧或氮的4-6元杂环基，更优选氧杂环丁烷基；
[0163]
r6选自氢或卤素，优选氢；
[0164]r14
选自氢或卤素，优选氢、氟或氯；
[0165]raa
选自氢或卤素，优选氢。
[0166]r15
和r
16
各自独立的选自氢、卤素、腈基、c
1-6
烷基或卤素取代c
1-6
烷基，优选氢、氟、氯、溴、碘、氰基、乙腈基、丙腈基或卤素取代c
1-3
烷基，进一步优选氢、氟、甲基、乙腈基、-chf2、-cf2ch3或chf2ch
2-。
[0167]
在本发明的一个优选实施例方案中，任一所示的通式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
[0168]
r2存在或不存在，存在时选自氢、甲氧基、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；
[0169]
或者，r2与r3或r2与r4链接形成一个3-8元杂环基，优选吡咯烷基或氮杂环丁烷基；
[0170]
r3和r4各自独立的选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基或3-8元杂环基；
[0171]
或者r3和r4链接形成c
3-8
环烷基或3-8元杂环基，优选氧杂环丁烷基；
[0172]
r5和r6各自独立的选自氢、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
1-6
卤代烷基；
[0173]
或者r5和r6链接形成一个c
3-8
环烷基或3-8元杂环基，优选环丁烷基、环戊烷基或1,3-二氧戊环基；
[0174]r14
选自氢、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基或c
3-8
环烷基；
[0175]ry
选自氢、c
1-6
烷基、卤素、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和-(ch2)
n1-，优选氢、c
1-3
烷基或c
1-3
卤代烷基，更优选氢、甲基或-(ch2)
n1-；
[0176]raa
选自氢、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基或c
3-8
环烷基。
[0177]
优选的方案为：所述r2选自氢、c
1-3
烷基、c
1-3
羟基取代烷基或c
1-3
卤代烷基，优选甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、卤代甲基、卤代乙基或卤代丙基；
[0178]
r3和r4各自独立的选自c
1-3
烷基、c
1-3
羟基取代烷基、c
1-3
卤代烷基或c
1-3
烷氧基，优选甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
[0179]
r5和r6各自独立的选自氢、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基或c
1-3
卤代烷基，优选甲基、乙基、丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
[0180]r14
选自氢、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基或c
1-3
卤代烷基，优选甲基、乙基、丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
[0181]ry
选自氢、甲基或-(ch2)
n1-；
[0182]raa
选自卤素、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基或c
1-3
卤代烷基，优选甲基、乙基、丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
[0183]
在本发明的一个优选实施例方案中，任一所示的通式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，rz选自氢、卤素、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基或-(ch2)
n1-，其中所述的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷基任选进一步被氢、卤素、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷基的一个或多个取代基所取代，优选卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基或氧代基，更优选卤素、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基或氧代基。
[0184]
本发明还涉及一种制备通式(iv)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤，
[0185][0186]
通式(iv-1)与通式(iv-2)反应，得到通式(iv)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
[0187]
其中：
[0188]
x选自卤素；
[0189]
环b、q、z、g、l、r2～r4、ry、rz、q、m、n和t如通式(iv)所述。
[0190]
本发明还涉及一种制备通式(vi)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤，
[0191][0192]
通式(vi-1)与通式(iv-2)反应，得到通式(vi)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
[0193]
其中：
[0194]
x选自卤素；
[0195]
环b、q、z、g、l、r2～r6、r
14
、ry、rz、q、m、n和t如通式(vi)所述。
[0196]
本发明还涉及一种制备通式(iv)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤，
[0197][0198]
其中：
[0199]
x选自卤素；
[0200]
环b、q、z、g、l、r2～r6、ry、rz、q、m、n和t如通式(vi)所述。
[0201]
本发明还涉及一种制备通式(vi)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤，
[0202][0203]
其中：
[0204]
x1和x2选自卤素；
[0205]
环b、q、z、g、l、r2～r6、ry、rz、q、m、n和t如通式(vi)所述。
[0206]
本发明还涉及一种制备所述的通式(x)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤，
[0207][0208]
通式(ix)与劳森试剂反应，得到通式(ix-a)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
[0209]
其中：
[0210]
r2～r4、r6、r
14
～r
16
和r
aa
如通式(ix)所述。
[0211]
本发明还涉及一种制备所述的通式(x)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤，
[0212][0213]
通式(ix-a)与过渡金属的络合物及其配体反应，得到通式(x)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
[0214]
其中：
[0215]
所述的过渡金属的络合物及其配体优选二氯(对甲基异丙基苯基)钌(ii)二聚体和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；
[0216]
r2～r4、r6、r
14-r
16
和r
aa
如通式(x)所述。
[0217]
本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0218]
本发明进一步涉及任一所示的通式(i)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备pi3k调节剂药物中的应用，优选在制备pi3kα抑制剂药物中的应用。
[0219]
本发明进一步涉及通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病的药物中的应用，其中所述癌症选自乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、甲状腺癌、精原细胞瘤、黑素瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓增生异常综合征(mds)、急性髓性白血病(aml)和结直肠癌。
[0220]
本发明进一步涉及通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病药物中的应用。
[0221]
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
[0222]
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与pi3kα、pi3kβ、pi3kδ和pi3kγ激酶功能障碍有关的状况。
[0223]
本发明还涉及治疗哺乳动物中的过度增生病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
[0224]
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病等病症的治疗。
[0225]
在一些实施方案中，本方法涉及癌症如急性髓样白血病、骨髓增生异常综合征
(mds)、胸腺癌、脑癌、肺癌(nsclc和sclc)、鳞状细胞癌、精原细胞瘤、黑素瘤、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃部癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头癌、颈癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、cns癌、pns癌、aids相关癌症(例如淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒诱发的癌症的治疗。在一些实施方案中，所述方法涉及非癌性过度增生病症如皮肤(例如，银屑病)、再狭窄或前列腺(例如，良性前列腺肥大(bph)的良性增生的治疗。在一些实施方案中，所述癌症是黑素瘤或结直肠癌。
[0226]
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括自身免疫病在内的炎症病症的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。与一种或更多种类型的erk的功能障碍相关的疾病包括但不限于急性播散性脑脊髓炎(adem)、艾迪生病、抗磷脂抗体综合征(aps)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、克罗恩病、糖尿病(1型)、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(gbs)、桥本病、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、视性眼阵挛肌阵挛综合征(oms)、视神经炎、奥德氏甲状腺炎(ord's thyroiditis)、天疱疮(oemphigus)、多关节炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、类风湿性关节炎、莱特尔综合征、高安动脉炎、颞动脉炎(也称为“巨细胞动脉炎”)、温型自身免疫性溶血性贫血(wa rm a utoimm une hemoly ticanemia)、韦格纳肉芽肿病、普秃、查加斯病、慢性疲劳综合征、自主神经功能异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风和外阴痛。其他病症包括骨吸收障碍和血栓病(thromobsis)。
[0227]
发明的详细说明
[0228]
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0229]
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳的直链或支链基团，优选含有1至8个碳的烷基，更优选1至6个碳的烷基，最优选1至3个碳的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代
基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
[0230]
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢进一步被取代，例如：“亚甲基”指-ch
2-、“亚乙基”指-(ch2)
2-、“亚丙基”指-(ch2)
3-、“亚丁基”指-(ch2)
4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
[0231]
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳，优选包含3至12个碳，更优选包含3至8个碳，最优选包含3至6个碳。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
[0232]
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
[0233][0234]
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
[0235][0236]
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
[0237][0238]
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多
环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
[0239][0240]
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
[0241]
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；进一步优选包含3至8个环原子；最优选4至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
[0242]
术语“螺杂环基”指3至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
[0243][0244]
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/5元、4元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
[0245][0246]
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
[0247][0248]
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
[0249]
等。
[0250]
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
[0251]
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
[0252][0253]
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0254]
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和噻唑基；更优选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
[0255][0256]
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0257]
术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0258]“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0259]“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
[0260]“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0261]“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0262]“炔基”指(ch≡c-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0263]“羟基”指-oh基团。
[0264]“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0265]“氨基”指-nh2。
[0266]“氰基”指-cn。
[0267]“硝基”指-no2。
[0268]“羧基”指-c(o)oh。
[0269]“thf”指四氢呋喃。
[0270]“etoac”指乙酸乙酯。
[0271]“ea”乙酸乙酯。
[0272]“meoh”指甲醇。
[0273]“dmf”指n、n-二甲基甲酰胺。
[0274]“dipea”指二异丙基乙胺。
[0275]“tfa”指三氟乙酸。
[0276]“mecn”指乙晴。
[0277]“dma”指n,n-二甲基乙酰胺。
[0278]“et2o”指乙醚。
[0279]“dce”指1,2二氯乙烷。
[0280]“dipea”指n，n-二异丙基乙胺。
[0281]“nbs”指n-溴代琥珀酰亚胺。
[0282]“nis”指n-碘代丁二酰亚胺。
[0283]“cbz-cl”指氯甲酸苄酯。
[0284]“pd2(dba)
3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
[0285]“dppf”指1,1
’‑
双二苯基膦二茂铁。
[0286]“hatu”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲六氟磷酸酯。
[0287]“khmds”指六甲基二硅基胺基钾。
[0288]“lihmds”指双三甲基硅基胺基锂。
[0289]“meli”指甲基锂。
[0290]“n-buli”指正丁基锂。
[0291]“nabh(oac)
3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
[0292]“dcm”指二氯甲烷。
[0293]“x选自a、b、或c”、“x选自a、b和c”、“x为a、b或c”、“x为a、b和c”等不同用语均表达了相同的意义，即表示x可以是a、b、c中的任意一种或几种。
[0294]
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
[0295]“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
[0296]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0297]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0298]“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
[0299]
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
[0300]
实施例
[0301]
本发明的化合物结构是通过核磁共振(nmr)或/和液质联用色谱(lc-ms)来确定的。nmr化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。nmr的测定是用bruker avance-400核
磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代甲醇(cd3od)和氘代氯仿(cdcl3)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0302]
液质联用色谱lc-ms的测定用agilent 1200infinity series质谱仪。hplc的测定使用安捷伦1200dad高压液相色谱仪(sunfire c18 150
×
4.6mm色谱柱)和waters 2695-2996高压液相色谱仪(gimini c18 150
×
4.6mm色谱柱)。
[0303]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，tlc采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用200～300目烟台黄海硅胶为载体。
[0304]
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用按照本领域已知的方法来合成。
[0305]
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
[0306]
中间体1
[0307]
(s)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮
[0308][0309]
第一步：(r)-3-苯甲基-4-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
[0310][0311]
(r)-噁丙环-2-基甲醇(3.7g，50.0mmol)，(异氰酸基甲基)苯(6.66g，50.0mmol)混合于二氯甲烷(50ml)中，氮气保护下，升温至45℃搅拌过夜。冷却后，加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(100ml
×
2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(r)-3-苯甲基-4-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(4.14g，40％)。
[0312]
ms m/z(esi):208.2[m+h]
+
.
[0313]
第二步：(s)-3-苯甲基-4-(二羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
[0314][0315]
(r)-3-苯甲基-4-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(4.14g，20.0mmol)，ibx(16.8g，60.0mmol)混合于乙酸乙酯(100ml)中，氮气保护下，85℃搅拌3h。冷却后过滤，滤液减压浓缩，得到(s)-3-苯甲基-4-(二羟甲基)噁唑烷-2-酮粗品4.46g，直接用于下步反应。
[0316]
ms m/z(esi):224.2[m+h]
+
.
[0317]
第三步：(s)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
[0318][0319]
(s)-3-苯甲基-4-(二羟甲基)噁唑烷-2-酮(4.46g,20.0mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，氮气保护下，冰浴，dast(6.45g,40.0mmol)滴加至反应液中，自然升温至室温反应3h。将反应液缓慢滴加到预冷好的饱和碳酸氢钠水溶液中。二氯甲烷(200ml
×
2)萃取，合并有机相，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(s)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(1.82g，两步收率40％)。
[0320]
ms m/z(esi):228.2[m+h]
+
.
[0321]
第四步：(s)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
[0322][0323]
(s)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(1.82g，8mmol)溶于乙醇(100ml)中，加入pd(oh)2/c(300mg)，氢气氛围下，70℃搅拌过夜。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(s)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(0.88g,80％)。
[0324]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.05-4.18(m,1h),4.39-4.45(m,1h),4.54(t,j＝9.3hz,1h),5.78(td,j＝55.3,4.7hz,1h),6.07(s,1h)；
[0325]
ms m/z(esi):138.1[m+h]
+
.
[0326]
中间体2
[0327]
9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓
[0328]
第一步：5-溴-2-(1h-咪唑-2-基)苯酚的制备
[0329][0330]
往4-溴-2-羟基苯(甲)醛(24.0g,119mmol)的甲醇溶液(250ml)中加入乙二醛水溶液(40wt.％,87g,597mmol)，然后在水浴下一边搅拌一边缓慢滴加氨水(28wt.％,121g,860mmol)，滴加过程持续30分钟，控制反应液温度不超过40℃。然后，混合物在35℃下搅拌两天，冷却，减压除去有机溶剂，得到5-溴-2-(1h-咪唑-2-基)苯酚粗品直接用于下一步反应。
[0331]
ms m/z(esi):239.0[m+h]
+
.
[0332]
第二步：9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
[0333][0334]
5-溴-2-(1h-咪唑-2-基)苯酚粗品(约29g,119mmol)，碳酸铯(158g,485mmol)，1,2-二溴乙烷(42ml,485mmol)混合于dmf(250ml)中，在85℃下搅拌过夜，冷却，加入大量乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤多次，然后无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到标题化合物9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(12.5g,两步收率：38％)。
[0335]
ms m/z(esi):265.0[m+h]
+
.
[0336]
第三步：9-溴-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
[0337][0338]
室温下，往9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(11.7g,44.1mmol)的dmf溶液(150ml)中分批加入nis(29.8g,132mmol)，然后在60℃下搅拌过夜。冷却，加水，析出固体。过滤后，固体用乙酸乙酯溶解，依次用1m naoh水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物9-溴-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(22.5g,收率:98.7％)。
[0339]
ms m/z(esi):516.7[m+h]
+
.
[0340]
第四步：9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
[0341][0342]-20℃下，向9-溴-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(21.0g,40.6mmol)的thf溶液(140ml)中缓慢滴入etmgbr(1.0m thf溶液，60.9ml,60.9mmol)。滴加完毕后，在-15℃下搅拌3小时。缓慢升至室温，然后滴加入饱和氯化铵水溶液，搅拌15分钟，用乙酸乙酯萃取多次。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到标题化合物9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(12.5g,收率79％)。
[0343]
ms m/z(esi):390.9[m+h]
+
.
[0344]
第五步：(s)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
[0345][0346]
9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(300mg,0.77mmol),(s)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(105mg,0.77mmol)，(1r,2r)-n1,n
2-二甲基环己烷-1,2-二胺(43mg,0.30mmol)，醋酸铜(27mg,0.15mmol)，碳酸铯(489mg,1.5mmol)，混合于2-甲基四氢呋喃(6ml)中，反应体系用氮气置换三次空气，78℃下反应22小时，反应液冷却至室温，加入15％氨水，搅拌5分钟，用etoac萃取三次。合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(s)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(186mg,61％)。
[0347]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.35-4.41(m,2h),4.44-4.52(m,2h),4.53-4.55(m,1h),4.73-4.76(m,1h),4.89-4.91(m,1h),6.62-6.71(m,1h),7.19-7.28(m,2h),7.30(s,1h),8.21(d,j＝8.6hz,1h)；
[0348]
ms m/z(esi):400.1[m+h]
+
.
[0349]
实施例1
[0350]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并
[0351]
[2,1-d][1,5]噁吖辛因-10-基)氨基)丙酰胺的制备
[0352][0353]
第一步：10-溴-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因的制备
[0354][0355]
5-溴-2-(1h-咪唑-2-基)苯酚(1.0g,4.2mmol),1,3-二溴丙烷(3.2g,15.9mmol)，碳酸铯(5.2g,15.9mmol)混合于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，室温搅拌1.5小时。加入水，搅拌5分钟，用etoac萃取三次。合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物10-溴-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因(1.1g,94％)。
[0356]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ1.89-1.94(m,2h),4.03-4.09(m,4h),7.03(d,j＝
0.8hz,1h),7.28-7.33(m,3h),7.95(s,1h)；
[0357]
ms m/z(esi):279.0[m+h]
+
.
[0358]
第二步：10-溴-2,3-二碘-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因的制备
[0359][0360]
10-溴-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因(1.1g,3.96mmol)，n-碘代丁二酰亚胺(2.5g,11.08mmol)混合于n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中，氮气置换三次，80℃下搅拌过夜。冷却至室温，向反应瓶中加入冰水，搅拌5分钟，用etoac萃取三次。合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物10-溴-2,3-二碘-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因(720mg,34％)。
[0361]
ms m/z(esi):530.8[m+h]
+
。
[0362]
第三步：10-溴-2-碘-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因的制备
[0363][0364]
10-溴-2,3-二碘-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因(500mg,0.94mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，冷却至-20℃，氮气置换三次，滴加乙基溴化镁(0.35ml,1.05mmol)，-20℃反应3小时，加入饱和氯化铵淬灭，用etoac萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物10-溴-2-碘-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因(365mg，96％)。
[0365]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ1.87-1.96(m,2h),4.00-4.11(m,4h),7.30-7.37(m,2h),7.47-7.52(m,2h)；
[0366]
ms m/z(esi):404.9[m+h]
+
.
[0367]
第四步：(s)-3-(10-溴-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
[0368][0369]
10-溴-2-碘-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因(300mg,0.75mmol),(s)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(103mg,0.75mmol)，(1r,2r)-n1,n
2-二甲基环己
烷-1,2-二胺(43mg,0.30mmol)，碘化亚铜(29mg,0.15mmol)，碳酸钾(205mg,1.5mmol)，混合于1,4-二氧六环(6ml)中，反应体系用氮气置换三次空气，100℃下反应5小时，冷却至室温，加入15％氨水，搅拌5分钟，用etoac萃取三次。合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(s)-3-(10-溴-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(187mg,60％)。
[0370]
ms m/z(esi):414.0[m+h]
+
。
[0371]
第五步：(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因-10-基)氨基)丙酰胺的制备
[0372][0373]
(s)-3-(10-溴-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(100mg,0.24mmol)，l-丙氨酸(43mg,0.48mmol)，碘化亚铜(9mg,0.048mmol)，磷酸钾(103mg,0.48mmol)，混合于二甲亚砜(5ml)中，反应体系用氮气置换空气三次，100℃下反应5小时，冷却至室温，加入氯化铵(78mg,1.45mmol)，三乙胺(367mg,3.63mmol)，搅拌5分钟，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(830mg,2.18mmol)，室温搅拌2小时，过滤，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因-10-基)氨基)丙酰胺(34mg,34％)。
[0374]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.31(d,j＝6.9hz,3h),1.82-1.96(m,2h),3.71-3.82(m,1h),3.87-4.06(m,4h),4.51-4.62(m,2h),4.89-4.95(m,1h),6.11-6.17(m,2h),6.35-6.40(m,1h),6.54-6.82(m,1h),7.01(s,1h),7.20(s,1h),7.32(d,j＝8.6hz,1h),7.39(s,1h)；
[0375]
ms m/z(esi):422.1[m+h]
+
.
[0376]
实施例2和实施例3
[0377]
(s)-2-(((s)-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺和
[0378]
(s)-2-(((r)-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0379]
[0380]
第一步：2-(5-溴-2-氟苯基)-1h-咪唑的制备
[0381][0382]
室温下，5-溴-2-氟苯甲醛(5.0g,24.6mmol)溶于异丙醇/水(25ml/25ml)中，加入醋酸铵(17.6g,221.7mmol)，滴加乙二醛(4.5ml,221.7mmol)，搅拌过夜。加入异丙醇稀释，反应液过滤后减压浓缩，浓缩液用二氯甲烷和水分液，合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物2-(5-溴-2-氟苯基)-1h-咪唑(3.3g,56％)。
[0383]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.18-7.27(m,2h),7.33-7.38(m,1h),7.56-7.60(m,1h),8.10-8.16(m,1h)；
[0384]
ms m/z(esi):241.0[m+h]
+
.
[0385]
第二步：9-溴-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
[0386][0387]
2-(5-溴-2-氟苯基)-1h-咪唑(1.0g,4.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，在冰水浴冷却下，向反应中加入氢化钠(221mg,4.6mmol)，搅拌10分钟，加入1,2-环氧丙烷(292mg,5.1mmol)，升温至95℃搅拌6小时。冷却至室温，向反应瓶中加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物9-溴-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(1.1g,94％)。
[0388]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ1.40(d,j＝6.4hz,3h),4.19-4.25(m,1h),4.42-4.53(m,2h),6.96(d,j＝8.7hz,1h),7.07(s,1h),7.31(s,1h),7.38-7.42(m,1h),8.41(d,j＝2.5hz,1h)；
[0389]
ms m/z(esi):279.0[m+h]
+
.
[0390]
第三步：9-溴-2,3-二碘-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
[0391][0392]
9-溴-2,3-二碘-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备方法参照实施例1。
[0393]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ1.42(d,j＝6.4hz,3h),4.14-4.20(m,1h),4.31-4.36(m,1h),4.44-4.56(m,1h),6.99(d,j＝8.7hz,1h),7.43-7.48(m,1h),8.26(d,j＝2.5hz,1h)；
6.53(m,1h),6.61-6.94(m,1h),6.76-6.81(m,1h),6.97(s,1h),7.29(s,1h),7.33(s,2h)；
[0408]
ms m/z(esi):422.1[m+h]
+
.
[0409]
实施例4
[0410]
(s)-2-(((r)-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0411][0412]
(s)-2-(((r)-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例2与实施例3。
[0413]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.47(t,j＝7.4hz,6h),3.78-3.87(m,1h),4.16-4.23(m,1h),4.40-4.45(m,1h),4.55-4.65(m,3h),4.91-4.97(m,1h),6.17-6.21(m,1h),6.41-6.45(m,1h),6.43-6.73(m,1h),7.20(s,1h),8.06-8.09(m,1h)；
[0414]
ms m/z(esi):422.1[m+h]
+
.
[0415]
实施例5
[0416]
(s)-2-(((s)-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0417][0418]
(s)-2-(((s)-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例2与实施例3。
[0419]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.47(t,j＝7.4hz,6h),3.78-3.87(m,1h),4.16-4.23(m,1h),4.40-4.45(m,1h),4.55-4.65(m,3h),4.91-4.97(m,1h),6.17-6.21(m,1h),6.41-6.45(m,1h),6.43-6.73(m,1h),7.20(s,1h),8.06-8.09(m,1h)；
[0420]
ms m/z(esi):422.1[m+h]
+
.
[0421]
实施例6
[0422]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6,6-二甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0423][0424]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6,6-二甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例2与实施例3。
[0425]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.26-1.33(m,9h),3.69-3.75(m,1h),3.90-3.98(m,2h),4.55-4.63(m,2h),4.90-5.00(m,1h),5.78(d,j＝7.1hz,1h),6.54-6.58(m,1h),6.78-6.83(m,1h),6.55-6.86(m,1h),6.94(d,j＝2.8hz,1h),6.98(s,1h),7.35(s,1h),7.39(s,1h)；
[0426]
ms m/z(esi):436.1[m+h]
+
.
[0427]
实施例7
[0428]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0429][0430]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例2与实施例3。
[0431]
ms m/z(esi):436.1[m+h]
+
.
[0432]
实施例8
[0433]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5h-螺[苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓-6,1'-环丙烷]-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0434][0435]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5h-螺[苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓-6,1'-环丙烷]-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例2与实施
例3。
[0436]
ms m/z(esi):434.1[m+h]
+
.
[0437]
实施例9
[0438]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6h-螺[苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓-5,1'-环丙烷]-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0439][0440]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6h-螺[苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓-5,1'-环丙烷]-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例2与实施例3。
[0441]
ms m/z(esi):434.1[m+h]
+
.
[0442]
实施例10
[0443]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0444][0445]
第一步：9-溴-3-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
[0446][0447]-78℃下，向lda(1.28ml,2.56mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液中，逐滴加入9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(500mg,1.28mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，滴加完毕后，继续在-78℃下搅拌30分钟后,滴加n-氟代苯磺酰胺(806mg,2.56mmol)的四氢呋喃(9ml)溶液,并在此温度下搅拌30分钟。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷(100ml
×
2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到标题化合物9-溴-3-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(150mg,29％)。
[0448]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.31-4.34(m,2h),4.43-4.48(m,2h),7.19-7.34(m,
2h),8.17(d,j＝8.6hz,1h)；
[0449]
ms m/z(esi):408.9[m+h]
+
.
[0450]
第二步：(s)-3-(9-溴-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
[0451][0452]
9-溴-3-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(100mg,0.24mmol)，(s)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(33.5mg,0.24mmol)，(1r,2r)-n1,n
2-二甲基环己烷-1,2-二胺(35mg,0.24mmol)，碘化亚铜(46mg,0.24mmol)，磷酸钾(155mg,0.73mmol)，混合于二甲亚砜(10ml)中，130℃下反应3小时。反应液冷却至室温，加入15％氨水，搅拌5分钟，用etoac萃取三次。合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(s)-3-(9-溴-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(21mg,20％)。
[0453]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.25-4.29(m,1h),4.42-4.50(m,2h),4.56-4.69(m,4h),6.16-6.35(m,1h),7.20-7.25(m,2h),8.15(d,j＝8.4hz,1h)；
[0454]
ms m/z(esi):417.9[m+h]
+
.
[0455]
第三步：(2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-l-丙氨酸的制备
[0456][0457]
(2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-l-丙氨酸的制备方法参照实施例1。
[0458]
ms m/z(esi):427.1[m+h]
+
.
[0459]
第四步：(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0460][0461]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[0462]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.55(d,j＝7.0hz,3h),3.70-3.87(m,1h),4.21(d,j＝
3.6hz,2h),4.43(d,j＝5.2hz,2h),4.57-4.66(m,2h),5.35(s,1h),6.10-6.27(m,2h),6.37-6.50(m,2h),8.07(d,j＝8.6hz,1h).
[0463]
ms m/z(esi):426.1[m+h]
+
.
[0464]
实施例11
[0465]
(s)-1-(2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
[0466][0467]
(s)-1-(2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法参照实施例10。
[0468]
ms m/z(esi):452.1[m+h]
+
.
[0469]
实施例12
[0470]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氧代)丙酰胺的制备
[0471][0472]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氧代)丙酰胺的制备方法参照实施例10。
[0473]
ms m/z(esi):427.1[m+h]
+
.
[0474]
实施例13
[0475]
(s)-2-((3-氟-2-((s)-2-羰基-4-(三氟甲基)噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0476][0477]
s)-2-((3-氟-2-((s)-2-羰基-4-(三氟甲基)噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例10。
[0478]
ms m/z(esi):444.1[m+h]
+
.
[0479]
实施例14
[0480]
(s)-2-((3-氯-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪
唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0481][0482]
(s)-2-((3-氯-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例10。
[0483]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.46(d,j＝7.0hz,3h),3.80-3.86(m,1h),4.29-4.32(m,2h),4.43-4.46(m,2h),4.57-4.67(m,3h),6.07-6.31(m,2h),6.43-6.46(m,1h),7.98(d,j＝8.8hz,1h)；
[0484]
ms m/z(esi):442.1[m+h]
+
.
[0485]
实施例15
[0486]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0487][0488]
第一步：5-溴-2-(5-甲基-1h-咪唑-2-基)苯酚的制备
[0489][0490]
往4-溴-2-羟基苯(甲)醛(5g,119mmol)的甲醇溶液(100ml)中加入丙酮醛水溶液(40wt.％,80ml)，然后在水浴下一边搅拌一边缓慢滴加氨水(28wt.％,40g)，滴加过程持续30分钟，控制溶液温度不超过40℃。然后，反应液在75℃下搅拌2小时，冷却至室温后，析出固体，过滤得到标题化合物5-溴-2-(5-甲基-1h-咪唑-2-基)苯酚(3.6g,57％)。
[0491]
ms m/z(esi):253.0[m+h]
+
.
[0492]
第二步：9-溴-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
[0493][0494]
5-溴-2-(5-甲基-1h-咪唑-2-基)苯酚(2.5g,9.8mmol)，碳酸铯(12.2g,37.5mmol)，1,2-二溴乙烷(42.0ml,37.5mmol)混合于dmf(30ml)中，在85℃下搅拌过夜。反应冷却至室温后，加入大量乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤多次，然后硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到标题化合物9-溴-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂
氮杂卓(0.92g,33％)。
[0495]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.25(s,3h),4.12-4.29(m,2h),4.40-4.53(m,2h),6.94(s,1h),7.14-7.18(m,1h),7.20-7.22(m,1h),8.37(d,j＝8.6hz,1h)；
[0496]
ms m/z(esi):279.1[m+h]
+
.
[0497]
第三步：9-溴-2-碘-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
[0498][0499]
9-溴-2-碘-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的的制备方法参照实施例1。
[0500]
ms m/z(esi):404.9[m+h]
+
.
[0501]
第四步：(s)-3-(9-溴-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
[0502][0503]
(s)-3-(9-溴-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备方法参照实施例1。
[0504]
ms m/z(esi):414.0[m+h]
+
.
[0505]
第五步：(2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-l-丙氨酸的制备
[0506][0507]
(2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-l-丙氨酸的制备方法参照实施例1。
[0508]
ms m/z(esi):423.1[m+h]
+
.
[0509]
第六步：(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的合成
[0510][0511]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[0512]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.37(d,j＝7.0hz,3h),2.08(s,3h),3.68-3.75(m,1h),4.18-4.24(m,2h),4.32-4.35(m,2h),4.45-4.61(m,3h),6.10(m,2h),6.34(d,j＝8.8hz,1h),7.83(d,j＝8.8hz,1h).
[0513]
ms m/z(esi):422.2[m+h]
+
.
[0514]
实施例16
[0515]
(s)-1-(2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
[0516][0517]
(s)-1-(2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法参照实施例15。
[0518]
ms m/z(esi):448.2[m+h]
+
.
[0519]
实施例17
[0520]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氧代)丙酰胺的制备
[0521][0522]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氧代)丙酰胺的制备方法参照实施例15。
[0523]
ms m/z(esi):423.1[m+h]
+
.
[0524]
实施例18
[0525]
(s)-2-((3-甲基-2-((s)-2-羰基-4-(三氟甲基)噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0526][0527]
(s)-2-((3-甲基-2-((s)-2-羰基-4-(三氟甲基)噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例15。
[0528]
ms m/z(esi):440.1[m+h]
+
.
[0529]
实施例19
[0530]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0531][0532]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例15。
[0533]
ms m/z(esi):476.1[m+h]
+
.
[0534]
实施例20
[0535]
(s)-2-((3-氰基-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0536][0537]
(s)-2-((3-氰基-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例15。
[0538]
ms m/z(esi):433.1[m+h]
+
.
[0539]
实施例21
[0540]
(s)-1-(3-氰基-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
[0541][0542]
(s)-1-(3-氰基-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法参照实施例15。
[0543]
ms m/z(esi):459.2[m+h]
+
.
[0544]
实施例22
[0545]
(s)-2-((3-氰基-2-((s)-2-羰基-4-(三氟甲基)噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0546][0547]
(s)-2-((3-氰基-2-((s)-2-羰基-4-(三氟甲基)噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例15。
[0548]
ms m/z(esi):451.1[m+h]
+
.
[0549]
实施例23
[0550]
(s)-2-((3-氰基-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氧代)丙酰胺的制备
[0551][0552]
(s)-2-((3-氰基-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氧代)丙酰胺的制备方法参照实施例15。
[0553]
ms m/z(esi):434.1[m+h]
+
.
[0554]
实施例24
[0555]
(s)-2-((3-环丙基-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0556][0557]
(s)-2-((3-环丙基-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例15。
[0558]
ms m/z(esi):448.2[m+h]
+
.
[0559]
实施例25
[0560]
(s)-2-((9-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-2-基)氨基)丙酰胺的制备
[0561][0562]
第一步：甲基3-(氰基甲氧基)噻吩-2-羧酸酯的制备
[0563][0564]
甲基3-羟基噻吩-2-羧酸酯(1.58g,10mmol)，溴乙腈(2.4g,20mmol)和碳酸铯(9.77g,30mmol)加入到dmf(40ml)中，升温至60℃反应2h。冷却至室温，往反应液中加入水(200ml)，ea(200ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(200ml
×
3)洗，收集有机相，减压浓缩后柱层析得到标题化合物甲基3-(氰基甲氧基)噻吩-2-羧酸酯(1.58g,80％)。
[0565]
第二步：3,4-二氢噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-5(2h)-酮的制备
[0566][0567]
甲基3-(氰基甲氧基)噻吩-2-羧酸酯(1.58g,8mmol)，raney-ni(400mg)和氨水(2ml)加入到乙醇(100ml)中，氢气氛围下(50psi)，升温至回流反应5h。冷却至室温，过滤，滤液浓缩后柱层析得到标题化合物3,4-二氢噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-5(2h)-酮(1g,74％)。
[0568]
ms m/z(esi):170.2[m+h]
+
.
[0569]
第三步：甲基2-(5-羰基-2,3-二氢噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-4(5h)-基)乙酸酯的制备
[0570][0571]
3,4-二氢噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-5(2h)-酮(1g,5.91mmol)，溴乙酸甲酯(1.09g,7.09mmol)和碳酸钾(1.63g,11.8mmol)加入到丙酮(20ml)中，升温至回流反应3h。冷却至室温，浓缩反应液，dcm与水分液，有机相浓缩后柱层析得到标题化合物甲基2-(5-羰基-2,3-二氢噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-4(5h)-基)乙酸酯(1.21g,85％)。
[0572]
ms m/z(esi):242.2[m+h]
+
.
[0573]
第四步：5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-9(8h)-酮的制备
[0574][0575]
甲基2-(5-羰基-2,3-二氢噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-4(5h)-基)乙酸酯(1.21g，5.02mmol)，氨水(5ml)加入到特戊醇(25ml)中，升温至120℃封管反应5h。冷却至室温，浓缩反应液，dcm与水分液，有机相浓缩后柱层析得到标题化合物5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-9(8h)-酮(521mg,50％)。
[0576]
ms m/z(esi):209.2[m+h]
+
.
[0577]
第五步：9-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂卓的制备
[0578][0579]
5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-9(8h)-酮(521mg,2.50mmol)溶于1，2-二氯乙烷(15ml)中，氧溴化磷(2.15g,7.50mmol)加入到反应液中，回流反应过夜。冷却至室温，饱和碳酸氢钠水溶液调ph至中性，dcm萃取，有机相浓缩后柱层析得到标题化合物9-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂卓(407mg,60％)。
[0580]
ms m/z(esi):271.1[m+h]
+
.
[0581]
第六步：(s)-4-(二氟甲基)-3-(5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-9-基)噁唑烷-2-酮的制备
[0582]
[0583]
(s)-4-(二氟甲基)-3-(5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-9-基)噁唑烷-2-酮的制备参照实施例21。
[0584]
ms m/z(esi):328.1[m+h]
+
.
[0585]
第七步：(s)-4-(二氟甲基)-3-(2-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-9-基)噁唑烷-2-酮的制备
[0586][0587]
(s)-4-(二氟甲基)-3-(5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-9-基)噁唑烷-2-酮(327mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和乙酸(5ml)中，nis(248mg,1.1mmol)加入到反应液中，室温反应过夜。饱和碳酸氢钠水溶液调ph至中性，dcm萃取，有机相浓缩后柱层析得到标题化合物(s)-4-(二氟甲基)-3-(2-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-9-基)噁唑烷-2-酮(363mg,80％)。
[0588]
ms m/z(esi):454.1[m+h]
+
.
[0589]
第八步：(s)-2-((9-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-2-基)氨基)丙酰胺的制备
[0590][0591]
(s)-2-((9-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-2-基)氨基)丙酰胺的制备参照实施例1。
[0592]
ms m/z(esi):414.1[m+h]
+
.
[0593]
实施例26
[0594]
(s)-2-((9-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-2-基)氨基)丙酰胺的制备
[0595][0596]
(s)-2-((9-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-2-基)氨基)丙酰胺的制备参照实施例25。
[0597]
ms m/z(esi):432.1[m+h]
+
.
[0598]
实施例27
[0599]
(s)-2-((9-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-2-基)氧代)丙酰胺的制备
[0600][0601]
(s)-2-((9-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-2-基)氧代)丙酰胺的制备参照实施例25。
[0602]
ms m/z(esi):415.1[m+h]
+
.
[0603]
实施例28
[0604]
(s)-1-(9-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
[0605][0606]
(s)-1-(9-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备参照实施例25。
[0607]
ms m/z(esi):440.1[m+h]
+
.
[0608]
实施例29
[0609]
(s)-2-((9-((s)-2-羰基-4-(三氟甲基)噁唑烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-2-基)氨基)丙酰胺的制备
[0610][0611]
(s)-2-((9-((s)-2-羰基-4-(三氟甲基)噁唑烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]噻吩并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-2-基)氨基)丙酰胺的制备参照实施例25。
[0612]
ms m/z(esi):432.1[m+h]
+
.
[0613]
实施例30
[0614]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,10,11-四氢环丁二烯
并[5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0615][0616]
第一步：1-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮的制备
[0617][0618]
alcl3(3.33g,25mmol)混悬于硝基甲烷(25ml)中，n2氛围下，冰浴，滴加二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(2.08g,20mmol)和乙酰氯(1.73g,22mmol)的硝基甲烷(25ml)溶液，自然升温至室温反应过夜。将反应液加入到200ml的冰水中，dcm(200ml
×
2)萃取，合并有机相减压浓缩后柱层析得到标题化合物1-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮(800mg,27％)。
[0619]
第二步：1-(5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮的制备
[0620][0621]
1-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮(731mg,5mmol)溶于乙酸(20ml)中，n2氛围下，滴加溴素(878.9mg,5.5mmol)，室温反应3h。浓缩反应液，dcm与饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机相减压浓缩后柱层析得到标题化合物1-(5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮(900mg,80％)。
[0622]
第三步：5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基乙酸酯的制备
[0623][0624]
1-(5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮(900mg,4mmol)和m-cpba(75％,2.30g,10mmol)混合于dcm(20ml)中，n2氛围下，回流反应过夜。冷却至室温，过滤掉不溶物，反应液饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相减压浓缩后柱层析得到标题化合物5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基乙酸酯(723mg,75％)。
[0625]
第四步：5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-醇的制备
[0626]
[0627]
5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基乙酸酯(723mg,3mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入5n的氢氧化钠水溶液(3ml)，室温反应过夜。加入水50ml，1n盐酸调反应液ph至5，dcm(50ml
×
2)萃取，合并有机相减压浓缩后柱层析得到标题化合物5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-醇(567mg,95％)。
[0628]
第五步：5-溴-3-羟基二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-甲醛的制备
[0629][0630]
5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-醇(567.2mg,2.85mmol)，氯化镁(407mg,4.28mmol)和tea(1.15g,11.4mmol)加入到乙腈(5ml)中，升温至40℃反应30min，加入多聚甲醛(770mg,8.55mmol)，80℃反应过夜。冷却至室温，加入水50ml，4n盐酸调反应液ph至5，dcm(50ml
×
2)萃取，合并有机相减压浓缩后柱层析得到标题化合物5-溴-3-羟基二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-甲醛(517.6mg,80％)。
[0631]
第六步：(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,10,11-四氢环丁二烯并[5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0632][0633]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,10,11-四氢环丁二烯并[5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备参照实施例1。ms m/z(esi):434.2[m+h]
+
.
[0634]
实施例31
[0635]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,10,11-四氢环丁二烯并[5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-2-甲氧基乙酰胺的制备
[0636][0637]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,10,11-四氢环丁二烯并[5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-2-甲氧基乙酰胺的制备参照实施例30。
[0638]
ms m/z(esi):450.1[m+h]
+
.
[0639]
实施例32
[0640]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,11,12-四氢-10h-咪唑并[1,2-d]茚并[4,5-f][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0641][0642]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,11,12-四氢-10h-咪唑并[1,2-d]茚并[4,5-f][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备参照实施例30。
[0643]
ms m/z(esi):448.1[m+h]
+
.
[0644]
实施例33
[0645]
(s)-2-((11-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二噁唑并[4',5':5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-4-基)氨基)丙酰胺的制备
[0646][0647]
(s)-2-((11-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二噁唑并[4',5':5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-4-基)氨基)丙酰胺的制备参照实施例30。
[0648]
ms m/z(esi):452.1[m+h]
+
.
[0649]
实施例34
[0650]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]吡唑并[1,5-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0651][0652]
第一步：1-(4-溴-2-甲氧苯基)乙烷-1-酮的制备
[0653]
[0654]
1-(4-溴-2-羟基苯基)乙烷-1-酮(5.00g,23.3mmol)，碳酸钾(4.82g,35.0mmol)和碘甲烷(2.94ml,46.5mmol)混合在dmf(60ml)中，室温下搅拌3小时。加入水，析出固体，干燥得标题化合物1-(4-溴-2-甲氧苯基)乙烷-1-酮(5.3g,99％)。
[0655]
第二步：甲基3-(4-溴-2-甲氧苯基)-3-羰基丙酸酯的制备
[0656][0657]
氮气保护下，往nah(1.75g,43.7mmol)的thf(40ml)悬浊液中加入碳酸二甲酯(2.76ml,32.7mmol)，升温至70℃，缓慢滴入1-(4-溴-2-甲氧苯基)乙烷-1-酮(2.50g,10.9mmol)的thf溶液(10ml)，滴完后，在该温度下继续搅拌3小时。冷却，加入1m hcl溶液，体系呈酸性，用乙酸乙酯萃取多次。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到标题化合物甲基3-(4-溴-2-甲氧苯基)-3-羰基丙酸酯(2.2g,70％)。
[0658]
ms m/z(esi):227.0[m+h]
+
.
[0659]
第三步：5-(4-溴-2-甲氧苯基)-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮的制备
[0660][0661]
往甲基3-(4-溴-2-甲氧苯基)-3-羰基丙酸酯(1.20g,4.18mmol)的乙醇溶液(50ml)中加入水合肼溶液(80wt.％,3ml)，然后在回流状态下，搅拌1小时。冷却，加水析出固体5-(4-溴-2-甲氧苯基)-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮600mg。滤液浓缩，柱层析，得到标题化合物5-(4-溴-2-甲氧苯基)-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮400mg。二者合并后，共获得标题化合物5-(4-溴-2-甲氧苯基)-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮(1.0g,89％)。
[0662]
ms m/z(esi):269.0[m+h]
+
.
[0663]
第四步：5-(4-溴-2-羟基苯基)-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮的制备
[0664][0665]
5-(4-溴-2-甲氧苯基)-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮(100mg,0.372mmol)与bbr3的dcm溶液(1m,4ml)混合，在室温下搅拌过夜，减压除去有机溶剂，粗品5-(4-溴-2-羟基苯基)-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮直接用于下一步。
[0666]
ms m/z(esi):255.0[m+h]
+
.
[0667]
第五步：9-溴-5,6-二氢苯并[f]吡唑并[1,5-d][1,4]噁吖庚英-2(3h)-酮的制备
[0668][0669]
上述粗品溶于dmf(4ml)中，依次加入1,2-二溴乙烷(70mg,0.372mmol)，碳酸钾(515mg,3.72mmol)，然后在60℃下搅拌1小时，在75℃下搅拌1小时，在90℃下搅拌1小时。冷却，用乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤多次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到标题化合物9-溴-5,6-二氢苯并[f]吡唑并[1,5-d][1,4]噁吖庚英-2(3h)-酮(44mg，两步收率：42％)。
[0670]
ms m/z(esi):281.0[m+h]
+
.
[0671]
第六步：9-溴-5,6-二氢苯并[f]吡唑并[1,5-d][1,4]噁吖庚英-2-基三氟甲磺酸酯的制备
[0672][0673]
冰水浴下，往9-溴-5,6-二氢苯并[f]吡唑并[1,5-d][1,4]噁吖庚英-2(3h)-酮(40mg,0.142mmol)的吡啶溶液(1ml)中滴入三氟甲磺酸酐(48mg,0.171mmol)，然后在室温下搅拌2小时。减压除去有机溶剂，柱层析，得到标题化合物9-溴-5,6-二氢苯并[f]吡唑并[1,5-d][1,4]噁吖庚英-2-基三氟甲磺酸酯(42mg,71％)。
[0674]
ms m/z(esi):412.9[m+h]
+
.
[0675]
第七步：(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]吡唑并[1,5-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0676][0677]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]吡唑并[1,5-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备参照实施例1。
[0678]
ms m/z(esi):408.1[m+h]
+
.
[0679]
实施例35
[0680]
(s)-1-(2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]吡唑并[1,5-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺
[0681][0682]
(s)-1-(2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]吡唑并[1,5-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法参照实施例34。
[0683]
ms m/z(esi):434.2[m+h]
+
.
[0684]
实施例36
[0685]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]吡唑并[1,5-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氧代)丙酰胺
[0686][0687]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]吡唑并[1,5-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氧代)丙酰胺的制备方法参照实施例34。
[0688]
ms m/z(esi):409.1[m+h]
+
.
[0689]
实施例37
[0690]
(s)-2-((2-((s)-2-羰基-4-(三氟甲基)噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]吡唑并[1,5-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺
[0691][0692]
(s)-2-((2-((s)-2-羰基-4-(三氟甲基)噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]吡唑并[1,5-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例34。
[0693]
ms m/z(esi):426.1[m+h]
+
.
[0694]
实施例38
[0695]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲基丁酰胺的制备
[0696][0697]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲基丁酰胺的制备方法参照实施例1。
[0698]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.09(t,j＝6.1hz,6h),2.13(d,j＝7.0hz,1h),3.60(d,j＝6.4hz,1h),4.38(d,j＝19.3hz,4h),4.68-4.60(m,3h),6.27(s,1h),6.43-6.78(m,2h),7.17(s,1h),8.06(d,j＝8.7hz,1h)；
[0699]
ms m/z(esi):436.1[m+h]
+
.
[0700]
实施例39
[0701]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-2-甲氧基乙酰胺的制备
[0702][0703]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-2-甲氧基乙酰胺的制备方法参照实施例1。
[0704]
ms m/z(esi):424.1[m+h]
+
.
[0705]
实施例40
[0706]
(r)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-氟丙酰胺的制备
[0707][0708]
(r)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-氟丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[0709]
ms m/z(esi):426.1[m+h]
+
.
[0710]
实施例41
[0711]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-2-(噁丁环-3-基)乙酰胺的制备
[0712][0713]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-2-(噁丁环-3-基)乙酰胺的制备方法参照实施例1。
[0714]1h nmr(400mhz,cd3od)δ3.26-3.33(m,2h),4.08(d,j＝9.6hz,1h),4.22-4.25(m,2h),4.29-4.31(m,2h),4.40-4.50(m,5h),4.61-4.69(m,1h),6.18(d,j＝2.2hz,1h),6.44-6.50(m,2h),7.06(s,1h),7.97(d,j＝8.8hz,1h)；
[0715]
ms m/z(esi):450.1[m+h]
+
.
[0716]
实施例42
[0717]
(s)-2-((2-(4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-2-甲基丙酰胺的制备
[0718][0719]
(s)-2-((2-(4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-2-甲基丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[0720]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.50(s,6h),4.31-4.36(m,2h),4.38-4.43(m,2h),4.61-4.65(m,2h),4.95(d,j＝10.6hz,1h),6.19(d,j＝2.2hz,1h),6.64-6.81(m,2h),7.17(s,1h),8.05(d,j＝8.8hz,1h)；
[0721]
ms m/z(esi):422.1[m+h]
+
.
[0722]
实施例43
[0723]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)(甲基)氨基)丙酰胺的制备
[0724]
[0725]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)(甲基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[0726]1h nmr(400mhz,cd3od):δ1.40(d,j＝6.8hz,3h),2.90(s,3h),4.37-4.64(m,7h),4.96(m,1h),6.41(s,1h),6.46-6.74(m,2h),7.16(s,1h),8.13(d,j＝9.2hz,1h)；
[0727]
ms m/z(esi):422.1[m+h]
+
.
[0728]
实施例44
[0729]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙硫代酰胺的制备
[0730][0731]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙硫代酰胺的制备方法参照实施例1。
[0732]
ms m/z(esi):424.1[m+h]
+
.
[0733]
实施例45
[0734]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)硫代)丙酰胺的制备
[0735][0736]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)硫代)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[0737]
ms m/z(esi):425.1[m+h]
+
.
[0738]
实施例46
[0739]
(s)-3-((2-(4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)噁丁环-3-甲酰胺的制备
[0740]
[0741]
(s)-3-((2-(4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)噁丁环-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
[0742]1h nmr(400mhz,cd3od)δ4.35(m,4h),4.63(m,4h),4.90(m,1h),5.10(d,j＝8.0hz,2h),5.90(s,1h),6.29(d,j＝8.0hz,1h),6.59(t,j＝56hz,1h),7.16(s,1h),8.10(d,j＝8.0hz,1h)；
[0743]
ms m/z(esi):436.1[m+h]
+
.
[0744]
实施例47
[0745]
(s)-3-(9-(((3-氨基噁丁环-3-基)甲基)氨基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
[0746][0747]
(s)-3-(9-(((3-氨基噁丁环-3-基)甲基)氨基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备方法参照实施例1。
[0748]1h nmr(400mhz,cd3od):δ3.35(s,2h),4.24(d,j＝4.7hz,2h),4.30(d,j＝4.7hz,2h),4.41(d,j＝6.4hz,2h),4.45-4.60(m,5h),6.22(d,j＝2.3hz,1h),6.27-6.71(m,2h),7.05(s,1h),7.94(d,j＝8.8hz,1h)；
[0749]
ms m/z(esi):422.1[m+h]
+
.
[0750]
实施例48
[0751]
(s)-1-(2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吖丁啶-2-甲酰胺的制备
[0752][0753]
(s)-1-(2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吖丁啶-2-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
[0754]1h nmr(400mhz,cd3od)δ2.30-2.40(m,1h),2.52-2.58(m,1h),3.66-3.72(m,1h),3.91-3.96(m,1h),4.22-4.27(m,2h),4.28-4.34(m,2h),4.48-4.59(m,2h),4.79-4.85(m,2h),6.00(d,j＝2.2hz,1h),6.20-6.22(m,1h),6.37-6.65(m,1h),7.08(s,1h),8.06(d,j＝8.7hz,1h).
[0755]
ms m/z(esi):420.1[m+h]
+
.
[0756]
实施例49
[0757]
(s)-1-(2-(4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吖丁啶-3-甲酰胺的制备
[0758][0759]
(s)-1-(2-(4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吖丁啶-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
[0760]1h nmr(400mhz,cd3od)δ3.42-3.49(m,1h),3.87(t,j＝6.7hz,2h),3.98(t,j＝7.9hz,2h),4.23-4.27(m,2h),4.29-4.33(m,2h),4.50-4.58(m,3h),5.97(d,j＝2.2hz,1h),6.17-6.20(m,1h),6.36-6.64(m,1h),7.07(s,1h),8.02(d,j＝8.7hz,1h)；
[0761]
ms m/z(esi):420.1[m+h]
+
.
[0762]
实施例50
[0763]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-硫代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0764][0765]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-硫代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[0766]
ms m/z(esi):424.1[m+h]
+
.
[0767]
实施例51
[0768]
(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0769][0770]
第一步：(s)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-硫酮的制备
[0771][0772]
向(s)-3-(10-溴-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(100mg,0.25mmol)的甲苯溶液(10ml)中加入劳森试剂(1.01g,2.5mmol)，微波140℃反应三小时。冷却至室温后过滤，滤饼用etoac(20ml)洗涤，滤液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(s)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-硫酮(42mg,40％)。
[0773]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.43-4.52(m,4h),4.79-4.86(m,2h),5.24-5.35(m,1h),6.57-6.85(m,1h),7.23-7.38(m,2h),8.10(s,1h),8.26(d,j＝8.6hz,1h)；
[0774]
ms m/z(esi):416.1[m+h]
+
.
[0775]
第二步：(r)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噻唑烷-2-酮的制备
[0776][0777]
(s)-3-(10-溴-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-硫酮(33mg,0.079mmol)的甲苯溶液(1ml)中，加入二氯(对甲基异丙基苯基)钌(ii)二聚体(14.7mg,0.024mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(9.7mg,0.024mmol)，空气氛围下110℃反应12小时。反应冷却至室温，etoac稀释，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(r)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噻唑烷-2-酮(26mg,79％)。
[0778]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.57-3.72(m,2h),4.28-4.41(m,2h),4.44-4.47(m,2h)5.14-5.24(m,1h),6.29-6.67(m,1h),7.14-7.25(m,2h),7.42(s,1h),8.21(d,j＝8.8hz,1h)；
[0779]
ms m/z(esi):416.1[m+h]
+
.
[0780]
第三步：(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0781][0782]
(r)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噻唑烷-2-酮(26mg,0.062mmol)，l-丙氨酸(19.5mg,0.22mmol)，碘化亚铜(6mg,0.03mmol)，磷酸钾(40mg,0.19mmol)，混合于二甲亚砜(3ml)中，反应体系用氮气置换空气三次，100℃下反应12小时，冷却至室温，加入氯化铵(20mg,0.37mmol)，三乙胺(95mg,0.94mmol)，搅拌5分钟，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(212mg,0.56mmol)，室温搅拌2小时，过滤，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺(15mg,56％)。
[0783]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.37(d,j＝7.2hz,3h),3.57-3.61(m,1h),3.83-3.87(m,2h),4.33-4.41(m,4h),5.12-5.19(m,1h),6.15-6.17(m,1h),6.47-6.52(m,2h),7.28(s,1h),8.10(d,j＝8.8hz,1h)；
[0784]
ms m/z(esi):424.1[m+h]
+
.
[0785]
实施例52
[0786]
(s)-2-((2-((s)-5-(二氟甲基)-2-羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0787][0788]
(s)-2-((2-((s)-5-(二氟甲基)-2-羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例51。
[0789]
ms m/z(esi):407.2[m+h]
+
.
[0790]
实施例53
[0791]
(s)-2-((2-((s)-5-(二氟甲基)-3-甲基-2-羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0792][0793]
(s)-2-((2-((s)-5-(二氟甲基)-3-甲基-2-羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例51。
[0794]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.46(d,j＝7.0hz,3h),2.85(s,3h),3.62-3.68(m,2h),3.79-3.85(m,1h),4.27-4.30(m,2h),4.35-4.37(m,2h),4.63-4.69(m,1h),6.17(d,j＝2.0hz,1h),6.34-6.62(m,2h),7.05(s,1h),8.01(d,j＝8.8hz,1h)；
[0795]
ms m/z(esi):421.2[m+h]
+
.
[0796]
实施例54
[0797]
(s)-2-((2-((4s,5r)-4-(二氟甲基)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0798][0799]
第一步：甲基(4s,5r)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸酯的制备
[0800][0801]
甲基l-苏氨酸酯盐酸盐(500mg,2.95mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，冰水浴冷却至0℃，加入三光气(289mg,0.97mmol)，滴加三乙胺(895mg,8.84mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，滴毕后0℃下反应1小时，加入水，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后粗品柱层析纯化得标题化合物甲基(4s,5r)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸酯(251mg,53％)。
[0802]
ms m/z(esi):160.1[m+h]
+
.
[0803]
第二步：甲基(4s,5r)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸酯的制备
[0804][0805]
甲基(4s,5r)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸酯(200mg,1.26mmol)溶于dmf(5ml)中,冷却至-15℃，加入nah(60％煤油中，50mg,1.26mmol)，并在此温度下搅拌一小时，加入
苄溴(322mg,1.89mmol)后，继续搅拌2小时，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后粗品柱层析纯化得标题化合物甲基(4s,5r)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸酯(260mg,83％)。
[0806]
ms m/z(esi):250.1[m+h]
+
.
[0807]
第三步：(4r,5r)-3-苯甲基-4-(羟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮的制备
[0808][0809]
(4s,5r)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸酯(260mg,1.0mmol)溶于甲醇(5ml)中，冰水浴冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(11mg,3.1mmol)，逐渐升温至室温反应2小时，浓缩反应液后粗品经柱层析纯化得到标题化合物(4r,5r)-3-苯甲基-4-(羟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(180mg,78％)。
[0810]
ms m/z(esi):222.1[m+h]
+
.
[0811]
第四步：(4s,5r)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-甲醛的制备
[0812][0813]
(4r,5r)-3-苯甲基-4-(羟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(180mg,0.81mmol)，ibx(683mg,2.44mmol)混合于乙酸乙酯(10ml)中，氮气保护下，85℃下反应3h。冷却后过滤反应液，减压浓缩反应液后得到(4s,5r)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-甲醛粗品178mg，直接用于下步反应。
[0814]
ms m/z(esi):220.2[m+h]
+
.
[0815]
第五步：(4s,5r)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮的制备
[0816][0817]
(4s,5r)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-甲醛(178mg,0.81mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，氮气保护下，冰水浴冷却至0℃，dast(262mg,1.62mmol)滴加至反应液中，自然升温至室温反应3h。将反应液缓慢滴加到预冷好的饱和碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(4s,5r)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(110mg，两步收率56％)。
[0818]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.33(d,j＝6.4hz,3h),3.27-3.33(m,1h),4.16-4.20(m,1h),4.41-4.64(m,1h),4.91(d,j＝15.0hz,1h),5.56-5.88(m,1h),7.27-7.44(m,5h)；
[0819]
ms m/z(esi):242.1[m+h]
+
.
[0820]
第六步：(4s,5r)-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮的制备
[0821][0822]
(4s,5r)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(110mg,0.46mmol)溶于均
三甲苯(2ml)中，加入甲磺酸(438mg,4.56mmol)，加热至135℃，反应5小时。反应冷却至室温，将反应液缓慢滴加到预冷好的饱和碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(4s,5r)-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮粗品68mg，直接用于下步反应。
[0823]
ms m/z(esi):152.1[m+h]
+
.
[0824]
第七步：(4s,5r)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮的制备
[0825][0826]
9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(100mg,0.25mmol)，(4s,5r)-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(38.5mg,0.25mmol)，(1r,2r)-n1,n
2-二甲基环己烷-1,2-二胺(22mg,0.15mmol)，碘化亚铜(14mg,0.08mmol)，磷酸钾(108mg,051mmol)，混合于二甲亚砜(3ml)中，130℃下反应3小时。反应冷却至室温，加入15％氨水(5ml)，搅拌5分钟，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析得到标题化合物(s)-3-(9-溴-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(61mg,57％)。
[0827]
ms m/z(esi):414.2[m+h]
+
.
[0828]
第八步：(s)-2-((2-((4s,5r)-4-(二氟甲基)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并
[0829]
[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0830][0831]
(4s,5r)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(61mg,0.15mmol)，l-丙氨酸(39mg,0.44mmol)，碘化亚铜(14mg,0.07mmol)，磷酸钾(94mg,0.44mmol)，混合于二甲亚砜(5ml)中，反应体系用氮气置换空气三次，100℃下反应5小时，冷却至室温，加入氯化铵(47mg,0.88mmol)，三乙胺(223mg,2.21mmol)，搅拌5分钟，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(505mg,1.33mmol)，室温搅拌2小时，过滤，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因-10-基)氨基)丙酰胺(33mg,53％)。
[0832]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.46(d,j＝6.8hz,3h),1.53(d,j＝6.2hz,3h),3.79-3.85
(m,1h),4.32-4.39(m,4h),4.46-4.55(m,1h),4.93-4.95(m,1h),6.17(s,1h),6.39-6.72(m,2h),7.14(s,1h),8.03(d,j＝8.6hz,1h)；
[0833]
ms m/z(esi):422.1[m+h]
+
.
[0834]
实施例55
[0835]
(r)-2-((2-((4s,5r)-4-(二氟甲基)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0836][0837]
(r)-2-((2-((4s,5r)-4-(二氟甲基)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例54。
[0838]
ms m/z(esi):422.2[m+h]
+
.
[0839]
实施例56
[0840]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-5,5-二甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0841][0842]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-5,5-二甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例54。
[0843]
ms m/z(esi):436.2[m+h]
+
.
[0844]
实施例57
[0845]
(s)-2-((2-((s)-7-(二氟甲基)-5-羰基-4-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0846]
[0847]
(s)-2-((2-((s)-7-(二氟甲基)-5-羰基-4-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例54。ms m/z(esi):434.2[m+h]
+
.
[0848]
实施例58
[0849]
(s)-2-((2-((s)-8-(二氟甲基)-6-羰基-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0850][0851]
(s)-2-((2-((s)-8-(二氟甲基)-6-羰基-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例54。
[0852]
ms m/z(esi):450.2[m+h]+.
[0853]
实施例59
[0854]
(s)-2-((2-(6-羰基-2,7-二氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0855][0856]
(s)-2-((2-(6-羰基-2,7-二氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[0857]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.37(d,j＝7.0hz,3h),3.69-3.77(m,1h),4.27-4.38(m,4h),4.62(d,j＝7.4hz,2h),4.70(s,2h),5.12(d,j＝7.4hz,2h),6.10(d,j＝2.3hz,1h),6.33-6.38(m,1h),7.18(s,1h),7.96(d,j＝8.8hz,1h)；
[0858]
ms m/z(esi):400.2[m+h]
+
.
[0859]
实施例60
[0860]
(s)-2-((2-((r)-4-(甲氧基甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0861][0862]
(s)-2-((2-((r)-4-(甲氧基甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[0863]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.46(d,j＝7.0hz,3h),3.34(s,3h),3.57-3.62(m,1h),3.77-3.85(m,2h),4.31-4.35(m,2h),4.37-4.41(m,2h),4.42-4.45(m,1h),4.53-4.55(m,1h),4.63-4.69(m,1h),6.16-6.19(m,1h),6.40-6.45(m,1h),7.12(s,1h),8.01(d,j＝8.8hz,1h)；
[0864]
ms m/z(esi):402.2[m+h]
+
.
[0865]
实施例61
[0866]
(2s)-2-((2-((5s)-5-(二氟甲基)-3-羰基-2-氧杂-4-氮杂二环[3.1.0]己烷-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0867][0868]
(2s)-2-((2-((5s)-5-(二氟甲基)-3-羰基-2-氧杂-4-氮杂二环[3.1.0]己烷-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[0869]
ms m/z(esi):420.1[m+h]
+
.
[0870]
实施例62
[0871]
(s)-2-((2-((1r,5s)-6,6-二氟-3-羰基-2-氧杂-4-氮杂二环[3.1.0]己烷-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0872][0873]
(s)-2-((2-((1r,5s)-6,6-二氟-3-羰基-2-氧杂-4-氮杂二环[3.1.0]己烷-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照
实施例1。
[0874]
ms m/z(esi):406.1[m+h]+.
[0875]
实施例63
[0876]
(s)-2-((2-((s)-1,1-二氟-5-羰基-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0877][0878]
(s)-2-((2-((s)-1,1-二氟-5-羰基-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[0879]
ms m/z(esi):420.1[m+h]
+
.
[0880]
实施例64
[0881]
(s)-2-((2-((s)-5-(二氟甲基)-3-甲基-2,4-二羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0882][0883]
(s)-2-((2-((s)-5-(二氟甲基)-3-甲基-2,4-二羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[0884]
ms m/z(esi):435.2[m+h]
+
.
[0885]
实施例65
[0886]
甲基(9-(((s)-1-氨基-1-羰基丙烷-2-基)氨基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)((s)-2,2-二氟环丙基)氨基甲酸酯的制备
[0887][0888]
甲基(9-(((s)-1-氨基-1-羰基丙烷-2-基)氨基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)((s)-2,2-二氟环丙基)氨基甲酸酯的制备方法参照实施例1。
[0889]
ms m/z(esi):422.2[m+h]+.
[0890]
实施例66
[0891]
(s)-2-((2-(5,5-二氟-2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0892][0893]
(s)-2-((2-(5,5-二氟-2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[0894]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.37(d,j＝7.0hz,3h),3.70-3.75(m,1h),4.21-4.25(m,2h),4.26-4.32(m,3h),4.44-4.52(m,3h),6.08(d,j＝2.2hz,1h),6.36-6.33(m,1h),7.13(s,1h),7.96(d,j＝8.8hz,1h)；
[0895]
ms m/z(esi):408.1[m+h]
+
.
[0896]
实施例67
[0897]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0898][0899]
第一步：甲基((苄氧基)羰基)-l-高丝氨酸酯的制备
[0900][0901]
向((苄氧基)羰基)-l-高丝氨酸(1.0g,3.95mmol)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(6ml)中依次加入碳酸钾(545mg,3.95mmol)，碘甲烷(617mg,4.35mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，etoac萃取，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物甲基((苄氧基)羰基)-l-高丝氨酸酯(920mg,87％)。
[0902]
ms m/z(esi):268.1[m+h]
+
.
[0903]
第二步：甲基l-高丝氨酸酯的制备
[0904][0905]
甲基((苄氧基)羰基)-l-高丝氨酸酯(920mg,3.4mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入pd/c(50mg)，氢气条件下，室温搅拌过夜。反应液过滤后减压浓缩得到粗品标题化合物甲基l-高丝氨酸酯(288mg,64％)。
[0906]
ms m/z(esi):134.1[m+h]
+
.
[0907]
第三步：甲基(s)-2-羰基-1,3-噁吖己环-4-羧酸酯的制备
[0908][0909]
甲基l-高丝氨酸酯(288mg,2.2mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，冷却至冰浴，加入三光气(258mg,0.87mmol)，滴加三乙胺(658mg,6.51mmol)溶于二氯甲烷(2ml)的溶液，滴毕，冰浴条件下反应1小时，加入水，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品经柱层析纯化得纯品甲基(s)-2-羰基-1,3-噁吖己环-4-羧酸酯(110mg,32％)。
[0910]
ms m/z(esi):160.1[m+h]
+
.
[0911]
第四步：甲基(s)-3-苯甲基-2-羰基-1,3-噁吖己环-4-羧酸酯的制备
[0912][0913]
甲基(s)-2-羰基-1,3-噁吖己环-4-羧酸酯(110mg,0.7mmol)溶于四氢呋喃(12ml)中，冷却至冰浴，加入氢化钠(42mg,1.06mmol)，搅拌10min，滴加溴化苄(142mg,0.84mmol)溶于四氢呋喃(2ml)的溶液，滴毕，逐渐升至室温反应2小时，加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品柱层析纯化得纯品甲基(s)-3-苯甲基-2-羰基-1,3-噁吖己环-4-羧酸酯(100mg,57％)。
[0914]
ms m/z(esi):250.1[m+h]
+
.
[0915]
第五步：(s)-3-苯甲基-4-(羟甲基)-1,3-噁吖己环-2-酮的制备
[0916][0917]
(s)-3-苯甲基-2-羰基-1,3-噁吖己环-4-羧酸酯(100mg,0.4mmol)溶于甲醇(5ml)中，冷却至冰浴，分批加入硼氢化钠(30mg,0.8mmol)，逐渐升至室温反应2小时，浓缩反应液后粗品柱层析纯化得纯品(s)-3-苯甲基-4-(羟甲基)-1,3-噁吖己环-2-酮(70mg,79％)。
[0918]
ms m/z(esi):222.1[m+h]
+
.
[0919]
第六步：(s)-3-苯甲基-2-羰基-1,3-噁吖己环-4-甲醛的制备
[0920][0921]
(s)-3-苯甲基-4-(羟甲基)-1,3-噁吖己环-2-酮(70mg,0.32mmol)，ibx(269mg，0.96mmol)混合于乙酸乙酯(5ml)中，氮气保护下，85℃搅拌3小时。冷却后过滤，减压浓缩反应液得到(s)-3-苯甲基-2-羰基-1,3-噁吖己环-4-甲醛粗品68mg，直接用于下步反应。
[0922]
ms m/z(esi):220.1[m+h]
+
.
[0923]
第七步：(s)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)-1,3-噁吖己环-2-酮的制备
[0924][0925]
(s)-3-苯甲基-2-羰基-1,3-噁吖己环-4-甲醛(68mg,0.31mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，氮气保护下，冰浴，dast(100mg,0.62mmol)滴加至反应液中，自然升温至室温反应3小时。将反应液缓慢滴加到预冷好的饱和碳酸氢钠水溶液中。二氯甲烷(10ml
×
2)萃取，合并有机相减压浓缩后柱层析得到标题化合物(s)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)-1,3-噁吖己环-2-酮(55mg,73％)。
[0926]
ms m/z(esi):242.1[m+h]
+
.
[0927]
第八步：(s)-4-(二氟甲基)-1,3-噁吖己环-2-酮的制备
[0928][0929]
(s)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)-1,3-噁吖己环-2-酮(55mg,0.23mmol)溶于乙醇(5ml)中，加入pd(oh)2/c(10mg)，氢气氛围下，70℃搅拌过夜。反应液冷却后过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(s)-4-(二氟甲基)-1,3-噁吖己环-2-酮(28mg,81％)。
[0930]
ms m/z(esi):152.1[m+h]
+
.
[0931][0932]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的后续制备方法参照实施例1。
[0933]
ms m/z(esi):422.2[m+h]
+
.
[0934]
实施例68
[0935]
(s)-2-((2-((s)-3-(二氟甲基)-5-羰基吗啉代)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0936][0937]
第一步：(s)-2-(苯甲基氨基)-3,3-二氟丙烷-1-醇的制备
[0938][0939]
室温条件下，往(s)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(340mg,1.5mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入5mol/l的氢氧化钠水溶液(1.5ml,7.5mmol)，加毕，升温至55℃，在该温度下继续搅拌3小时。反应冷却后减压浓缩有机溶剂，向反应瓶中加入水，用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂得到粗品标题化合物(s)-2-(苯甲基氨基)-3,3-二氟丙烷-1-醇直接用于下一步反应。
[0940]
ms m/z(esi):202.1[m+h]
+
.
[0941]
第二步：(s)-n-苯甲基-2-氯-n-(1,1-二氟-3-羟基丙烷-2-基)乙酰胺的制备
[0942][0943]
冰浴条件下，往(s)-2-(苯甲基氨基)-3,3-二氟丙烷-1-醇(301mg,1.5mmol)和三乙胺(379mg,3.75mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，滴加氯乙酰氯(186mg,1.65mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液，滴毕，在该温度下继续搅拌2小时。向反应瓶中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂得到粗品标题化合物(s)-n-苯甲基-2-氯-n-(1,1-二氟-3-羟基丙烷-2-基)乙酰胺直接用于下一步反应。
[0944]
ms m/z(esi):278.1[m+h]
+
.
[0945]
第三步：(s)-4-苯甲基-5-(二氟甲基)吗啉-3-酮的制备
[0946][0947]
冰浴条件下，往(s)-n-苯甲基-2-氯-n-(1,1-二氟-3-羟基丙烷-2-基)乙酰胺
(415mg,1.5mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液中，加入氢化钠(72mg,1.8mmol)，加毕，逐渐升至室温继续搅拌3小时。向反应瓶中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析得到标题化合物(s)-4-苯甲基-5-(二氟甲基)吗啉-3-酮(240mg,66％)。
[0948]
ms m/z(esi):242.1[m+h]
+
.
[0949]
第四步：(s)-5-(二氟甲基)吗啉-3-酮的制备
[0950][0951]
室温条件下，(s)-4-苯甲基-5-(二氟甲基)吗啉-3-酮(240mg,1.0mmol)溶于0.5ml甲烷磺酸和2.5ml均三甲苯溶液中，微波135℃反应1.5小时。浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂得到标题化合物(s)-5-(二氟甲基)吗啉-3-酮的粗品。
[0952]
ms m/z(esi):152.1[m+h]
+
.
[0953]
第五步：(s)-4-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-5-(二氟甲基)吗啉-3-酮的制备
[0954][0955]
10-溴-2-碘-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因(258mg,0.66mmol),(s)-5-(二氟甲基)吗啉-3-酮(100mg,0.66mmol)，(1r,2r)-n1,n
2-二甲基环己烷-1,2-二胺(38mg,0.27mmol)，碘化亚铜(25mg,0.13mmol)，碳酸钾(183mg,1.32mmol)，混合于1,4-二氧六环(4ml)中，反应体系用氮气置换三次空气，125℃下反应5小时，冷却至室温，加入15％氨水(5ml)，搅拌5分钟，用etoac萃取三次。合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析得到标题化合物(s)-4-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-5-(二氟甲基)吗啉-3-酮(110mg,40％)。
[0956]
ms m/z(esi):414.0[m+h]
+
。
[0957]
第六步：(s)-2-((2-((s)-3-(二氟甲基)-5-羰基吗啉代)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并
[0958]
[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0959][0960]
(s)-4-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-5-(二氟甲基)吗啉-3-酮(50mg,0.12mmol)，l-丙氨酸(22mg,0.24mmol)，碘化亚铜(5mg,0.025mmol)，磷酸钾(51mg,0.24mmol)，混合于二甲亚砜(3ml)中，反应体系用氮气置换空气三次，105℃下反应2.5小时，冷却至室温，加入氯化铵(39mg,0.73mmol)，三乙胺(183mg,1.82mmol)，搅拌5分钟，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(414mg,1.09mmol)，室温搅拌2小时，过滤，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析得到标题化合物(s)-2-((2-((s)-3-(二氟甲基)-5-羰基吗啉代)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺(8.6mg,17％)。
[0961]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.37(d,j＝7.0hz,3h),3.75-3.77(m,1h),3.92-3.97(m,1h),4.19-4.21(m,1h),4.22-4.25(m,2h),4.28-4.33(m,3h),4.45-4.53(m,2h),6.06-6.10(m,1h),6.22-6.37(m,2h),7.26(s,1h),7.95(d,j＝8.8hz,1h)；
[0962]
ms m/z(esi):422.1[m+h]
+
.
[0963]
实施例69
[0964]
(s)-2-((2-((s)-2-(二氟甲基)-4-甲基-6-羰基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0965][0966]
第一步：(s)-2-(苯甲基氨基)-3,3-二氟丙烷-1-醇的制备
[0967][0968]
室温条件下，往(s)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(2.0g,8.8mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入5mol/l的氢氧化钠水溶液(8.8ml,44.0mmol)，加毕，升温至55℃，在该温度下继续搅拌3小时。反应冷却后减压浓缩有机溶剂，向反应瓶中加入水，用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂得到粗品标题化合物(s)-2-(苯甲基氨基)-3,3-二氟丙烷-1-醇直接用于下一步反应。
[0969]
ms m/z(esi):202.1[m+h]
+
.
[0970]
第二步：(s)-n-苯甲基-2-氯-n-(1,1-二氟-3-羟基丙烷-2-基)乙酰胺的制备
[0971][0972]
冰浴条件下，往(s)-2-(苯甲基氨基)-3,3-二氟丙烷-1-醇(1.8g,8.8mmol)和三乙胺(1.8g,17.6mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中，滴加氯乙酰氯(1.2g,10.6mmol)溶于5ml四氢呋喃的溶液，滴毕，在该温度下继续搅拌2小时。向反应瓶中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂得到粗品标题化合物(s)-n-苯甲基-2-氯-n-(1,1-二氟-3-羟基丙烷-2-基)乙酰胺直接用于下一步反应。
[0973]
ms m/z(esi):278.1[m+h]
+
.
[0974]
第三步：(s)-n-苯甲基-n-(1,1-二氟-3-羟基丙烷-2-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺的制备
[0975][0976]
(s)-n-苯甲基-2-氯-n-(1,1-二氟-3-羟基丙烷-2-基)乙酰胺(1.9g,6.9mmol)，甲胺盐酸盐(2.3g,34.5mmol)，三乙胺(4.2g,41.4mmol)溶于四氢呋喃(25ml)中,室温反应1小时后，升温至60℃反应2小时，浓缩，柱层析纯化得纯品(s)-n-苯甲基-n-(1,1-二氟-3-羟基丙烷-2-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺(1.0g,53％)。
[0977]
ms m/z(esi):273.1[m+h]
+
.
[0978]
第四步：(s)-1-苯甲基-6-(二氟甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮的制备
[0979][0980]
(s)-n-苯甲基-n-(1,1-二氟-3-羟基丙烷-2-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺(272mg,1.0mmol)，三苯基磷(341mg,1.3mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯(263mg,1.3mmol)，n,n-二异丙基乙胺(194mg,1.5mmol)溶于四氢呋喃(12ml)中，室温反应过夜，浓缩，柱层析纯化得纯品(s)-1-苯甲基-6-(二氟甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(78mg,30％)。
[0981]
ms m/z(esi):255.1[m+h]
+
.
[0982]
第五步：(s)-6-(二氟甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮的制备
[0983][0984]
室温条件下，(s)-1-苯甲基-6-(二氟甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(70mg,0.28mmol)溶于0.5ml甲烷磺酸中，微波150℃反应1.5小时。浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂得到粗品标题化合物(s)-6-(二氟甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮。
[0985]
ms m/z(esi):152.1[m+h]
+
.
[0986]
第六步：(s)-1-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-6-(二氟甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮的制备
[0987][0988]
10-溴-2-碘-6,7-二氢-5h-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因(71mg,0.18mmol),(s)-6-(二氟甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(30mg,0.18mmol)，(1r,2r)-n1,n
2-二甲基环己烷-1,2-二胺(7mg,0.04mmol)，碘化亚铜(10mg,0.07mmol)，碳酸钾(51mg,0.37mmol)，混合于1,4-二氧六环(4ml)中，反应体系用氮气置换三次空气，125℃下反应5小时，冷却至室温，加入15％氨水，搅拌5分钟，用etoac萃取三次。合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析得到标题化合物(s)-1-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-6-(二氟甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(63mg,82％)。
[0989]
ms m/z(esi):427.1[m+h]
+
。
[0990]
第七步：(s)-2-((2-((s)-2-(二氟甲基)-4-甲基-6-羰基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0991][0992]
(s)-1-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-6-(二氟甲
基)-4-甲基哌嗪-2-酮(63mg,0.15mmol)，l-丙氨酸(53mg,0.6mmol)，碘化亚铜(11mg,0.06mmol)，磷酸钾(191mg,0.9mmol)，混合于二甲亚砜(3ml)中，反应体系用氮气置换空气三次，105℃下反应2小时，冷却至室温，加入氯化铵(49mg,0.9mmol)，n,n-二异丙基乙胺(290mg,2.25mmol)，搅拌5分钟，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(513mg,1.35mmol)，室温搅拌1小时，过滤，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析得到标题化合物(s)-2-((2-((s)-2-(二氟甲基)-4-甲基-6-羰基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺(4.6mg,7％)。
[0993]1h nmr(400mhz,cd3od)δ＝1.46(d,j＝7.0,3h),2.36(s,3h),2.76-2.81(m,1h),3.02(s,1h),3.15-3.21(m,1h),3.50-3.55(m,1h),3.79-3.85(m,1h),4.30-4.35(m,2h),4.38-4.42(m,2h),4.72-4.79(m,1h),6.07-6.36(m，1h),6.15-6.19(m,1h),6.40-6.46(m,1h),7.26(s,1h),8.02(d,j＝8.8,1h)；
[0994]
ms m/z(esi):435.1[m+h]
+
.
[0995]
实施例70
[0996]
(s)-2-((2-((s)-2-(二氟甲基)-6-羰基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[0997][0998]
(s)-2-((2-((s)-2-(二氟甲基)-6-羰基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例69。
[0999]
ms m/z(esi):421.2[m+h]
+
.
[1000]
实施例71
[1001]
(s)-2-((2-((s)-2-(二氟甲基)-4-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1002][1003]
(s)-2-((2-((s)-2-(二氟甲基)-4-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1004]
ms m/z(esi):408.1[m+h]
+
.
[1005]
实施例72
[1006]
(s)-2-((2-((s)-4-(氯二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1007][1008]
(s)-2-((2-((s)-4-(氯二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1009]
ms m/z(esi):442.1[m+h]
+
.
[1010]
实施例73
[1011]
(2s)-2-((2-((4s)-4-(二氟甲基)-2-羟基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1012][1013]
(2s)-2-((2-((4s)-4-(二氟甲基)-2-羟基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1014]
ms m/z(esi):428.1[m+h]
+
.
[1015]
实施例74
[1016]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2,2-二羟基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1017][1018]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2,2-二羟基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1019]
ms m/z(esi):444.1[m+h]
+
.
[1020]
实施例75
[1021]
(s)-2-((2-((s)-3-(二氟甲基)-1,1-二羟基异噻唑烷-2-基)-5,6-二氢苯并[f]
咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1022][1023]
(s)-2-((2-((s)-3-(二氟甲基)-1,1-二羟基异噻唑烷-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1024]
ms m/z(esi):442.1[m+h]
+
.
[1025]
实施例76
[1026]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-n-羟基丙酰胺的制备
[1027][1028]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-n-羟基丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1029]1h nmr(400mhz,cd3od):δ1.45(d,j＝6.9hz,3h),3.79-3.94(m,1h),4.31-4.41(m,4h),4.50-4.70(m,3h),6.18-6.22(m,1h),6.42-6.73(m,2h),7.15(s,1h),8.04(d,j＝8.8hz,1h).
[1030]
ms m/z(esi):424.1[m+h]
+
.
[1031]
实施例77
[1032]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1033][1034]
第一步：4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛的制备
[1035][1036]
室温条件下，向4-溴-2,3-二氟苯甲醛(2.0g,9.05mmol)的甲醇(25ml)溶液中，加入甲醇钠(733mg,13.56mmol)，升至65℃反应2h，浓缩，柱层析纯化得4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.78g,85％)。
[1037]
ms m/z(esi):233.0[m+h]
+
。
[1038]
第二步：4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛的制备
[1039][1040]
室温条件下，向4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.78g,7.67mmol)的醋酸(15ml)溶液中，加入氢溴酸(8.7ml,48％)，升至120℃反应16h，反应液冷却后减压浓缩，然后向反应瓶中加入水和乙酸乙酯分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离纯化得4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(1.12g,67％)。
[1041]
ms m/z(esi):219.0[m+h]
+
。
[1042]
第三步：3-溴-2-氟-6-(1h-咪唑-2-基)苯酚的制备
[1043][1044]
往4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(1.12g,5.14mmol)的甲醇溶液(12ml)中加入乙二醛水溶液(40wt.％,3.73g,25.7mmol)，然后在水浴下一边搅拌一边缓慢滴加氨水(28wt.％,5.14g,51.4mmol)，滴加过程持续30分钟，控制反应液温度不超过40℃。然后，混合物在35℃下搅拌两天，冷却，减压除去有机溶剂，柱层析纯化得到3-溴-2-氟-6-(1h-咪唑-2-基)苯酚(1.31g,100％)。
[1045]
ms m/z(esi):257.0[m+h]
+
.
[1046]
第四步：9-溴-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
[1047][1048]
3-溴-2-氟-6-(1h-咪唑-2-基)苯酚(1.31g,5.14mmol)，碳酸铯(6.3g,19.53mmol)，1,2-二溴乙烷(3.6g,19.12mmol)混合于dmf(12ml)中，在85℃下搅拌过夜，反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤多次，然后无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析纯化得到标题化合物9-溴-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(995mg,69％)。
[1049]
ms m/z(esi):283.0[m+h]
+
.
[1050]
第五步：9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
[1051][1052]
室温下，往9-溴-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(995mg,3.53mmol)的dmf溶液(8ml)中加入nis(2.23g,9.88mmol)，然后在60℃下搅拌过夜。冷却，加水，析出固体。过滤后，固体用乙酸乙酯溶解，依次用1m naoh水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(1.79g,94％)。
[1053]
ms m/z(esi):534.7[m+h]
+
.
[1054]
第六步：9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
[1055][1056]-20℃下，向9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(1.79g,3.35mmol)的thf溶液(10ml)中缓慢滴入etmgbr(1.0m thf溶液，1.23ml,3.69mmol)。滴加完毕后，在-15℃下搅拌3小时。缓慢升至室温，然后滴加入饱和氯化铵水溶液，搅拌15分钟，用乙酸乙酯萃取多次。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(610mg,45％)。
[1057]
ms m/z(esi):408.9[m+h]
+
.
[1058]
第七步：(s)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-酮的制备
[1059][1060]
9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(300mg,0.74mmol),(s)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(102mg,0.74mmol)，(1r,2r)-n1,n
2-二甲基环己烷-1,2-二胺(42mg,0.30mmol)，碘化亚铜(28mg,0.15mmol)，碳酸钾(205mg,1.5mmol)，混合于1,4-二氧六环(6ml)中，反应体系用氮气置换三次空气，105℃下反应5小时，冷却至室温，加入15％氨水，搅拌5分钟，用etoac萃取三次。合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠水溶
液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(s)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-酮(225mg,65％)。
[1061]
ms m/z(esi):466.0[m+h]
+
。
[1062]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的后续制备方法参照实施例1。
[1063][1064]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.50(d,j＝7.0hz,3h),3.95-4.01(m,1h),4.36-4.41(m,2h),4.47-4.53(m,2h),4.57-4.67(m,2h),4.93-4.98(m,1h),6.37-6.42(m,1h),6.44-6.73(m,1h),7.20(s,1h),7.87-7.91(m,1h)；
[1065]
ms m/z(esi):426.1[m+h]
+
.
[1066]
实施例78
[1067]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1068][1069]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1070]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.46(d,j＝4.0hz,3h),3.84(m,1h),4.24(m,2h),4.49(m,2h),4.60(m,3h),6.19(s,1h),6.28(d,j＝8.0hz,1h),6.49(t,j＝56hz,1h),7.30(s,1h)；
[1071]
ms m/z(esi):426.1[m+h]
+
.
[1072]
实施例79
[1073]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1074][1075]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-氟-5,6-二氢苯并[f]
咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1076]1h nmr(400mhz,cd3od):δ1.52(d,j＝6.8hz,3h),3.86-3.96(m,1h),4.30-4.42(m,4h),4.60-4.69(m,3h),4.91-5.00(m,1h),6.19-6.25(m,1h),6.46-6.76(m,1h),7.18(s,1h),8.04(d,j＝13.4hz,1h).
[1077]
ms m/z(esi):426.1[m+h]
+
.
[1078]
实施例80
[1079]
(s)-3-(9-(4-氨基-5-甲基-1h-咪唑-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
[1080][1081]
(s)-3-(9-(4-氨基-5-甲基-1h-咪唑-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备方法参照实施例1。
[1082]
ms m/z(esi):417.1[m+h]
+
.
[1083]
实施例81
[1084]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1085][1086]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1087]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.51(d,j＝6.9hz,3h),2.15(s,3h),3.99-4.02(m,1h),4.33-4.37(m,2h),4.43-4.47(m,2h),4.55-4.68(m,2h),4.93-4.97(m,1h),6.36(d,j＝8.9hz,1h),6.43-6.71(m,1h),7.19(s,1h),7.94(d,j＝8.8hz,1h)；
[1088]
ms m/z(esi):422.1[m+h]
+
.
[1089]
实施例82
[1090]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1091][1092]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1093]
ms m/z(esi):422.1[m+h]
+
.
[1094]
实施例83
[1095]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1096][1097]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1098]1h nmr(400mhz,cd3od):δ1.52(d,j＝6.9hz,3h),2.19(s,3h),3.85-3.93(m,1h),4.25-4.36(m,4h),4.55-4.67(m,2h),4.92-4.96(m,1h),6.09(s,1h),6.43-6.71(m,1h),7.12(s,1h),7.90(s,1h).
[1099]
ms m/z(esi):422.1[m+h]
+
.
[1100]
实施例84
[1101]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-甲氧基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1102][1103]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-甲氧基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1104]
ms m/z(esi):438.1[m+h]
+
.
[1105]
实施例85
[1106]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-甲氧基-5,6-二氢苯并
[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1107][1108]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-甲氧基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1109]
ms m/z(esi):438.1[m+h]
+
.
[1110]
实施例86
[1111]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-甲氧基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1112][1113]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-甲氧基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1114]
ms m/z(esi):438.1[m+h]
+
.
[1115]
实施例87
[1116]
(s)-2-((8-氰基-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1117][1118]
(s)-2-((8-氰基-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1119]
ms m/z(esi):433.1[m+h]
+
.
[1120]
实施例88
[1121]
(s)-2-((11-氰基-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1122][1123]
(s)-2-((11-氰基-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1124]
ms m/z(esi):433.1[m+h]
+
.
[1125]
实施例89
[1126]
(s)-2-((10-氰基-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1127][1128]
(s)-2-((10-氰基-2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1129]
ms m/z(esi):433.1[m+h]
+
.
[1130]
实施例90
[1131]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备
[1132][1133]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1134]1h nmr(400mhz,cd3od)δ3.39(s,3h),3.67-3.76(m,2h),3.94-3.98(m,1h),4.30-4.34(m,2h),4.37-4.41(m,2h),4.57-4.66(m,2h),4.91-4.96(m,1h),6.21-6.25(m,1h),6.43-6.46(m,1h),6.48-6.73(m,1h),7.15(s,1h),8.06(d,j＝8.8hz,1h)；
[1135]
ms m/z(esi):438.2[m+h]
+
.
[1136]
实施例91
[1137]
(2s,3r)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪
唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丁酰胺的制备
[1138][1139]
(2s,3r)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丁酰胺的制备方法参照实施例1。
[1140]1h nmr(400mhz,cd3od):δ1.23-1.27(d,j＝6.9hz,3h),3.39(s,3h),3.75-3.80(m,1h),3.88-3.93(m,1h),4.29-4.43(m,4h),4.56-4.68(m,2h),4.89-4.98(m,1h),6.22-6.25(m,1h),6.43-6.74(m,2h),7.15(s,1h),8.03-8.08(d,j＝8.8hz,1h)；
[1141]
ms m/z(esi):452.2[m+h]
+
.
[1142]
实施例92
[1143]
(2s,3s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丁酰胺的制备
[1144][1145]
(2s,3s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丁酰胺的制备方法参照实施例1。
[1146]
ms m/z(esi):452.2[m+h]
+
.
[1147]
实施例93
[1148]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1149][1150]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,3-f][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1151]
ms m/z(esi):409.2[m+h]
+
.
[1152]
实施例94
[1153]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,4-f][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1154][1155]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,4-f][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1156]
ms m/z(esi):409.2[m+h]
+
.
[1157]
实施例95
[1158]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-f][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1159][1160]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-f][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1161]
ms m/z(esi):409.2[m+h]
+
.
[1162]
实施例96
[1163]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1164][1165]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1166]
ms m/z(esi):409.2[m+h]
+
.
[1167]
实施例97
[1168]
(s)-2-((2-((s)-2-(二氟甲基)-5-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1169][1170]
(s)-2-((2-((s)-2-(二氟甲基)-5-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1171]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.30(d,j＝8.0hz,3h),2.20-2.45(m,3h),3.31(d,j＝8.0hz,1h),3.76(t,j＝7.6hz,1h),4.32-4.36(m,4h),4.69-4.78(m,1h),6.08(s,1h),6.15(d,j＝8.0hz,1h),6.41(d,j＝8.0hz,1h),6.66(t,j＝56hz,1h),7.00(s,1h),7.38(d,j＝8.0hz,1h),7.40(s,1h),8.00(d,j＝8.0hz,1h)；
[1172]
ms m/z(esi):406.2[m+h]
+
.
[1173]
实施例98
[1174]
(s)-2-((2-((s)-7-(二氟甲基)-2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.4]辛烷-8-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1175][1176]
(s)-2-((2-((s)-7-(二氟甲基)-2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.4]辛烷-8-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1177]
ms m/z(esi):436.2[m+h]
+
.
[1178]
实施例99
[1179]
(s)-2-((2-(n-((s)-2,2-二氟-1-(噁丁环-3-基)乙基)乙酰氨基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1180][1181]
(s)-2-((2-(n-((s)-2,2-二氟-1-(噁丁环-3-基)乙基)乙酰氨基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1182]
ms m/z(esi):450.2[m+h]
+
.
[1183]
实施例100
[1184]
(s)-n-(9-((1-氨基-1-羰基丙烷-2-基)氨基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-n-(2,2-二氟乙基)噁丁环-3-甲酰胺的制备
[1185][1186]
(s)-n-(9-((1-氨基-1-羰基丙烷-2-基)氨基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-n-(2,2-二氟乙基)噁丁环-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
[1187]
ms m/z(esi):436.2[m+h]
+
.
[1188]
实施例101
[1189]
(s)-n-(9-(((s)-1-氨基-1-羰基丙烷-2-基)氨基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-n-(2,2-二氟乙基)噁丁环-2-甲酰胺的制备
[1190][1191]
(s)-n-(9-(((s)-1-氨基-1-羰基丙烷-2-基)氨基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-n-(2,2-二氟乙基)噁丁环-2-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
[1192]
ms m/z(esi):436.2[m+h]
+
.
[1193]
实施例102
[1194]
(r)-n-(9-(((s)-1-氨基-1-羰基丙烷-2-基)氨基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-n-(2,2-二氟乙基)噁丁环-2-甲酰胺的制备
[1195][1196]
(r)-n-(9-(((s)-1-氨基-1-羰基丙烷-2-基)氨基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-n-(2,2-二氟乙基)噁丁环-2-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
[1197]
ms m/z(esi):436.2[m+h]
+
.
[1198]
实施例103
[1199]
(s)-2-((2-(n-(2,2-二氟乙基)-2-甲氧基乙酰氨基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1200][1201]
(s)-2-((2-(n-(2,2-二氟乙基)-2-甲氧基乙酰氨基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1202]
ms m/z(esi):424.2[m+h]
+
.
[1203]
实施例104
[1204]
(s)-2-((2-((3s,5s)-5-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1205][1206]
(s)-2-((2-((3s,5s)-5-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1207]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.46(d,j＝7.0hz,3h),2.10-2.20(m,1h),2.74-2.84(m,1h),3.57(s,3h),3.81(q,j＝7.0hz,1h),4.25-4.40(m,5h),4.71-4.84(m,1h),6.13-6.18(m,1h),6.37-6.70(m,2h),7.38(s,1h),8.04(d,j＝8.8hz,1h)；
[1208]
ms m/z(esi):436.2[m+h]
+
.
[1209]
实施例105
[1210]
(s)-2-((2-((3r,5s)-5-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1211]
[1212]
(s)-2-((2-((3r,5s)-5-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1213]
ms m/z(esi):436.2[m+h]
+
.
[1214]
实施例106
[1215]
(1s,5r)-2-(2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺的制备
[1216][1217]
(1s,5r)-2-(2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
[1218]
ms m/z(esi):446.2[m+h]
+
.
[1219]
实施例107
[1220]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-羟基丙酰胺的制备
[1221][1222]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-羟基丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1223]1h nmr(400mhz,cd3od)δ3.87(s,2h),4.34(d,j＝4.3hz,2h),4.37-4.43(m,2h),4.62(m,4h),6.23(d,j＝2.6hz,1h),6.41-6.62(m,2h),7.16(s,1h),8.06(d,j＝8.8hz,1h)；
[1224]
ms m/z(esi):424.1[m+h]
+
.
[1225]
实施例108
[1226]
(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1227][1228]
第一步：4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛的制备
[1229][1230]
室温条件下，向4-溴-2,3-二氟苯甲醛(2.0g,9.05mmol)的甲醇(25ml)溶液中，加入甲醇钠(733mg,13.56mmol)，升至65℃反应2h，浓缩，柱层析纯化得4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.78g,85％)。
[1231]
ms m/z(esi):233.0[m+h]
+
。
[1232]
第二步：4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛的制备
[1233][1234]
室温条件下，向4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.78g,7.67mmol)的醋酸(15ml)溶液中，加入氢溴酸(8.7ml,48％)，升至120℃反应16h，反应液冷却后减压浓缩，然后向反应瓶中加入水和乙酸乙酯分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离纯化得4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(1.12g,67％)。
[1235]
ms m/z(esi):219.0[m+h]
+
。
[1236]
第三步：3-溴-2-氟-6-(1h-咪唑-2-基)苯酚的制备
[1237][1238]
往4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(1.12g,5.14mmol)的甲醇溶液(12ml)中加入乙二醛水溶液(40wt.％,3.73g,25.7mmol)，然后在水浴下一边搅拌一边缓慢滴加氨水(28wt.％,5.14g,51.4mmol)，滴加过程持续30分钟，控制反应液温度不超过40℃。然后，混合物在35℃下搅拌两天，冷却，减压除去有机溶剂，柱层析纯化得到3-溴-2-氟-6-(1h-咪唑-2-基)苯酚(1.31g,100％)。
[1239]
ms m/z(esi):257.0[m+h]
+
.
[1240]
第四步：9-溴-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
[1241][1242]
3-溴-2-氟-6-(1h-咪唑-2-基)苯酚(1.31g,5.14mmol)，碳酸铯(6.3g,19.53mmol)，1,2-二溴乙烷(3.6g,19.12mmol)混合于dmf(12ml)中，在85℃下搅拌过夜，反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤多次，然后无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析纯化得到标题化合物9-溴-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(995mg,69％)。
[1243]
ms m/z(esi):283.0[m+h]
+
.
[1244]
第五步：9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
[1245][1246]
室温下，往9-溴-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(995mg,3.53mmol)的dmf溶液(8ml)中加入nis(2.23g,9.88mmol)，然后在60℃下搅拌过夜。冷却，加水，析出固体。过滤后，固体用乙酸乙酯溶解，依次用1m naoh水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(1.79g,94％)。
[1247]
ms m/z(esi):534.7[m+h]
+
.
[1248]
第六步：9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
[1249][1250]-20℃下，向9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(1.79g,3.35mmol)的thf溶液(10ml)中缓慢滴入etmgbr(1.0m thf溶液，1.23ml,3.69mmol)。滴加完毕后，在-15℃下搅拌3小时。缓慢升至室温，然后滴加入饱和氯化铵水溶液，搅拌15分钟，用乙酸乙酯萃取多次。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(610mg,45％)。
[1251]
ms m/z(esi):408.9[m+h]
+
.
[1252]
第七步：(s)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-酮的制备
[1253][1254]
9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(300mg,0.74mmol),(s)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(102mg,0.74mmol)，(1r,2r)-n1,n
2-二甲基环己烷-1,2-二胺(42mg,0.30mmol)，碘化亚铜(28mg,0.15mmol)，碳酸钾(205mg,1.5mmol)，混合于1,4-二氧六环(6ml)中，反应体系用氮气置换三次空气，105℃下反应5小时，冷却至室温，加入15％氨水，搅拌5分钟，用etoac萃取三次。合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(s)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-酮(225mg,65％)。
[1255]
ms m/z(esi):466.0[m+h]
+
。
[1256]
第八步：(s)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英
[1257]-2-基)噁唑烷-2-硫酮的制备
[1258][1259]
向(s)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-酮(220mg,0.47mmol)的甲苯溶液(20ml)中加入劳森试剂(1.92g,4.73mmol)，升温至145℃反应6小时。冷却至室温后过滤，滤饼用etoac(20ml)洗涤，滤液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(s)-3-(9-溴-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-硫酮(105mg,46％)。
[1260]
ms m/z(esi):482.1[m+h]
+
.
[1261]
第九步：(r)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噻唑烷-2-酮的制备
[1262][1263]
(s)-3-(9-溴-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-硫酮(105mg,0.22mmol)的甲苯溶液(3ml)中，加入二氯(对甲基异丙基苯基)钌(ii)二聚体(27mg,0.045mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(27mg,0.065mmol)，空气氛围下115℃反应16小时。反应冷却至室温，etoac稀释，有机相用饱和氯
化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(r)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噻唑烷-2-酮(55mg,52％)。
[1264]
ms m/z(esi):482.1[m+h]+.
[1265]
第十步：(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1266][1267]
(r)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噻唑烷-2-酮(40mg,0.083mmol)，l-丙氨酸(15mg,0.17mmol)，碘化亚铜(6.3mg,0.033mmol)，磷酸钾(53mg,0.25mmol)，混合于二甲亚砜(3ml)中，反应体系用氮气置换空气三次，125℃下反应1.5小时，冷却至室温，加入氯化铵(27mg,0.5mmol)，dmap(161mg,1.25mmol)，搅拌5分钟，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(284mg,0.75mmol)，室温搅拌2小时，过滤，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺(7.9mg,22％)。
[1268]1h nmr(400mhz，cd3od)δ1.49(d,j＝7.0hz,3h),3.54-3.60(m,1h)，3.76-3.93(m,1h),3.95-4.00(m,1h),4.36-4.40(m,2h),4.47-4.52(m,2h),5.10-5.20(m,1h),6.32-6.62(m,2h),7.32(s,1h),7.85-7.91(m,1h)；
[1269]
ms m/z(esi):442.1[m+h]
+
.
[1270]
实施例109
[1271]
(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备
[1272][1273]
(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备参照实施例108.
[1274]1h nmr(400mhz，cd3od)δ3.40(s,3h),3.53-3.60(m,1h),3.69-3.83(m,3h),4.06-4.13(m,1h),4.35-4.41(m，2h),4.47-4.52(m,2h),5.10-5.21(m,1h),6.30-6.60(m,2h),7.32(s,1h),7.89(d,j＝8.5hz,1h)；
[1275]
ms m/z(esi):472.1[m+h]
+
.
[1276]
实施例110
[1277]
(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备
[1278][1279]
第一步：(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备
[1280][1281]
(r)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噻唑烷-2-酮(26mg,0.062mmol)，o-甲基-l-丝氨酸(22mg,0.18mmol)，碘化亚铜(6.0mg,0.03mmol)，磷酸钾(40mg,0.19mmol)，混合于二甲亚砜(3ml)中，反应体系用氮气置换空气三次，100℃下反应12小时，冷却至室温，加入氯化铵(20mg,0.37mmol)，三乙胺(95mg,0.94mmol)，搅拌5分钟，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(212mg,0.56mmol)，室温搅拌2小时，过滤反应液并向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺(13mg,46％)。
[1282]1h nmr(400mhz,cd3od)δ3.39(s,3h),3.53-3.57(m,1h),3.62-3.76(m,3h),3.93-3.98(m,1h),4.16-4.30(m,4h),5.06-5.16(m,1h),6.21-6.23(m,1h),6.28-6.52(m,2h),7.23(s,1h),8.02(d,j＝8.8hz,1h)；
[1283]
ms m/z(esi):454.1[m+h]
+
.
[1284]
实施例111
[1285]
(s)-1-(2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
[1286][1287]
(s)-1-(2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法参照实施例51。
[1288]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.83-1.92(m,2h),2.09-2.15(m,1h),3.72-3.81(m,4h),4.25-4.32(m,4h),5.07-5.15(m,1h),5.93-5.97(m,1h),6.22-6.28(m,1h),6.35-6.65(s,1h),7.00(s,1h),7.26(s,1h),7.35(s,1h),7.99(d,j＝8.6hz,1h)；
[1289]
ms m/z(esi):450.1[m+h]
+
.
[1290]
实施例112
[1291]
(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)(甲基)氨基)丙酰胺的制备
[1292][1293]
(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)(甲基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例51。
[1294]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.40(d,j＝7.0hz,3h),2.90(s,3h),3.53-3.58(m,1h),3.75-3.80(m,1h),4.30-4.44(m,4h),4.46-4.51(m,1h),5.08-5.18(m,1h),6.22-6.41(m,2h),6.51-6.73(m,1h),7.28(s,1h),8.11(d,j＝9.0hz,1h)；
[1295]
ms m/z(esi):438.1[m+h]
+
.
[1296]
实施例113
[1297]
(s)-2-((2-((r)-5-(甲氧基甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1298][1299]
(s)-2-((2-((r)-5-(甲氧基甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑
并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1300]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.48(d,j＝7.0hz,3h),3.44(s,3h),3.59-3.72(m,2h),3.83(q,j＝7.0hz,1h),3.95-4.02(m,6.5hz,1h),4.20(t,j＝9.3hz,1h),4.28-4.33(m,2h),4.35-4.42(m,2h),4.81-4.86(m,1h),6.17-6.21(m,1h),6.43(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),7.12(s,1h),8.01(d,j＝8.8hz,1h)；
[1301]
ms m/z(esi):402.2[m+h]
+
.
[1302]
实施例114
[1303]
(s)-2-((2-((r)-4-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1304][1305]
(s)-2-((2-((r)-4-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并
[1306]
[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1307]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.52(d,j＝6.9hz,3h),2.57-2.67(m,1h),2.78-2.88(m,1h),3.40(s,3h),3.79-3.88(m,1h),4.10-4.43(m,7h),6.19(s,1h),6.42(d,j＝8.8hz,1h),7.32(s,1h),8.16(d,j＝8.7hz,1h)；
[1308]
ms m/z(esi):386.2[m+h]
+
.
[1309]
实施例115
[1310]
(2s)-2-((2-(4-(氰基甲基)-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1311][1312]
(2s)-2-((2-(4-(氰基甲基)-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1313]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.30(d,j＝6.9hz,3h),2.29(dd,j＝16.9,6.2hz,1h),2.70(dd,j＝16.5,8.0hz,1h),2.77-2.88(m,3h),3.64(dd,j＝10.8,4.4hz,1h),3.76(dt,j＝13.7,6.9hz,1h),4.13(dd,j＝10.6,7.1hz,1h),4.33(dd,j＝8.5,5.8hz,4h),6.08(d,j＝2.0hz,1h),6.12(d,j＝7.0hz,1h),6.40(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),6.99(d,j＝0.7hz,1h),7.37(s,2h),7.99(d,j＝8.8hz,1h)；
[1314]
ms m/z(esi):395.1[m+h]
+
.
[1315]
实施例116
[1316]
(2s)-2-((2-(4-氰基-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1317][1318]
(2s)-2-((2-(4-氰基-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1319]1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.49(d,j＝7.0hz,3h),2.88(dd,j＝17.0,6.7hz,1h),3.01(dd,j＝17.0,9.3hz,1h),3.64-3.76(m,1h),3.83(q,j＝7.1hz,1h),4.25(dd,j＝10.8,5.9hz,1h),4.30-4.46(m,5h),6.19(d,j＝1.8hz,1h),6.44(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),7.38(s,1h),7.75(s,1h),8.06(d,j＝8.8hz,1h)；
[1320]
ms m/z(esi):381.1[m+h]
+
.
[1321]
实施例117
[1322]
(s)-2-((2-((s)-2-(氰基甲基)-5-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1323][1324]
(s)-2-((2-((s)-2-(氰基甲基)-5-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1325]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.30(d,j＝6.8hz,3h),1.99(t,j＝10.8hz,1h),2.42(dd,j＝22.2,12.2hz,3h),2.62-2.71(m,1h),3.13(dd,j＝16.8,2.8hz,1h),3.69-3.80(m,1h),4.17-4.48(m,4h),4.53-4.66(m,1h),6.08(d,j＝1.7hz,1h),6.15(d,j＝7.0hz,1h),6.40(dd,j＝8.8,1.8hz,1h),7.01(s,1h),7.38(s,1h),7.41(s,1h),7.98(d,j＝8.9hz,1h)；
[1326]
ms m/z(esi):395.2[m+h]
+
.
[1327]
实施例118
[1328]
(s)-2-((2-((r)-4-(氰基甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1329][1330]
(s)-2-((2-((r)-4-(氰基甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1331]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.30(d,j＝6.9hz,3h),3.14(dd,j＝17.1,2.4hz,1h),3.45(dd,j＝17.1,5.0hz,1h),3.72-3.80(m,1h),4.33(ddd,j＝13.3,8.4,4.7hz,5h),4.66(t,j＝8.9hz,1h),4.77(dt,j＝8.4,4.9hz,1h),6.08(d,j＝2.1hz,1h),6.17(d,j＝7.0hz,1h),6.40(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),7.02(s,1h),7.20(s,1h),7.39(d,j＝1.0hz,1h),7.98(d,j＝8.8hz,1h)；
[1332]
ms m/z(esi):397.1[m+h]
+
.
[1333]
实施例119
[1334]
(s)-2-((2-((r)-4-(氰基甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1335][1336]
(s)-2-((2-((r)-4-(氰基甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1337]
ms m/z(esi):436.2[m+h]
+
.
[1338]
实施例120
[1339]
(s)-2-((2-((r)-4-(氰基甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备
[1340][1341]
(s)-2-((2-((r)-4-(氰基甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备方法参照实施例1。
[1342]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ3.14(dd,j＝17.6,2.8hz,1h),3.28(s,3h),3.46(dd,j
＝17.3,4.4hz,1h),3.56(d,j＝5.3hz,2h),3.92-4.01(m,1h),4.24-4.48(m,5h),4.66(t,j＝9.0hz,1h),4.74-4.81(m,1h),6.09-6.21(m,2h),6.46(dd,j＝8.7,1.7hz,1h),7.16(s,1h),7.20(s,1h),7.46(s,1h),7.99(d,j＝8.8hz,1h)；
[1343]
ms m/z(esi):427.1[m+h]
+
.
[1344]
实施例121
[1345]
(s)-2-((2-((r)-4-(2-甲氧基乙基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1346][1347]
(s)-2-((2-((r)-4-(2-甲氧基乙基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备参考实施例1。
[1348]
ms m/z(esi):416.1[m+h]
+
.
[1349]
实施例122
[1350]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基-1,3-噻吖己环-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1351][1352]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基-1,3-噻吖己环-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备参考实施例51。
[1353]
ms m/z(esi):438.1[m+h]
+
.
[1354]
实施例123
[1355]
(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基-1,3-噻吖己环-3-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1356]
d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备参考实施例68。
[1373]
ms m/z(esi):452.1[m+h]
+
.
[1374]
实施例127
[1375]
(s)-2-((2-((s)-2-(二氟甲基)-4-甲基-6-羰基哌嗪-1-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
[1376][1377]
(s)-2-((2-((s)-2-(二氟甲基)-4-甲基-6-羰基哌嗪-1-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备参考实施例69。
[1378]
ms m/z(esi):453.1[m+h]
+
.
[1379]
实施例128
[1380]
(s)-2-((2-((s)-2-(二氟甲基)-4-甲基-6-羰基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备
[1381][1382]
(s)-2-((2-((s)-2-(二氟甲基)-4-甲基-6-羰基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备参考实施例69。
[1383]
ms m/z(esi):465.1[m+h]
+
.
[1384]
实施例129
[1385]
(2s,3r)-1-(2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-3-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备
[1386]
[1387]
(2s,3r)-1-(2-((s)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-3-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备参考实施例1。
[1388]
ms m/z(esi):448.1[m+h]
+
.
[1389]
生物学测试评价
[1390]
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
[1391]
测试例1、本发明实施例化合物对pi3kα/β/γ/δ激酶活性抑制作用的测定
[1392]
实验目的：该测试例的目的是测试实施例化合物对pi3kα/β/γ/δ激酶活性抑制的活性。
[1393]
实验仪器：离心机(5810r)购自eppendorf公司，移液器购自eppendorf或rainin公司，酶标仪购自美国biotek公司，型号为synergyh1全功能酶标仪。
[1394]
实验方法：本实验采用promega公司的adp-glo脂质激酶测定方法(promega#v9102)，脂质激酶pi3kα/β/γ/δ在底物pip2：3ps和atp存在的条件下发生催化反应，atp生成adp，通过测定反应中adp的含量来表征脂质激酶的活性，并得出化合物对pi3kα/β/γ/δ激酶活性抑制的半数抑制浓度ic
50
。
[1395]
具体实验操作如下：
[1396]
激酶反应在白色384孔板(perkin elmer#6007299)中进行，每孔加入2μl用含1％dmso的ddh2o稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入2μl含1％dmso的ddh2o，然后每孔加入2μl用5
×
激酶缓冲液(hepes 250mm，mgcl
2 15mm，nacl 250mm,bsa 0.05％)稀释的0.1～2nm pi3k激酶溶液，阴性对照孔加入2μl的5
×
激酶缓冲液，所有孔加入4μl用10
×
dilution buffer和ddh2o配制的50μm底物pip2：3ps(promega#v1701)，最后加入2μl用水稀释的50～100μm atp溶液启动反应，室温反应90～120分钟后，每孔加入10μl adp-glo reagent(含10mm mgcl2)室温反应60分钟以去除反应中多余的atp，然后每孔加入20μl kinase detection reagent，室温避光反应20分钟后用biotek synergy h1酶标仪检测化学发光值。
[1397][1398][1399]
实验数据处理方法：
[1400]
通过于板上阳性对照孔(dmso对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)
×
100}。使用graphpad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至四参数非线性逻辑公式计算出ic
50
值。
[1401]
实验结论：
[1402]
通过以上方案得出本发明所示的实施例化合物在pi3kα/β/γ/δ激酶活性试验中
显示出如下表1的生物活性。
[1403]
表1
[1404][1405][1406]
根据以上数据显示本发明所示的实施例化合物在pi3kα/β/γ/δ激酶活性方面具有良好的活性和选择性。
[1407]
测试例2、本发明实施例化合物对pi3kα突变型癌症细胞的增殖抑制作用的测定
[1408]
实验目的：该测试例的目的是测试实施例化合物对pi3kα突变型癌症细胞hcc1954(h1047r)、hgc-27(e542k)和mkn1(e545k)的增殖抑制的活性。
[1409]
实验仪器：离心机(5702r)购自eppendorf公司，二氧化碳培养箱购自thermo公司，生物安全柜购自上海博讯公司，移液器购自eppendorf或rainin公司，酶标仪购自美国biotek公司，型号为synergyh1全功能酶标仪。
[1410]
实验方法：采用cell titer-glo的方法检测了实施例化合物对pi3kα突变型癌症细胞株(hcc1954、hgc-27和mkn1的增殖抑制作用。细胞株培养在含10％fbs(gibco#10091148)和1％p/s(hyclone#sv30010)的rpmi 1640培养基(gibco#22400089)中，在37℃，5％co2的条件下培养。实验前收集细胞，细胞计数后调整细胞密度，将细胞以1000-10000细胞/孔的密度种于白色96孔板(corning#3610)，放入37℃，5％co2培养箱培养过夜后加入配
制好的不同浓度的化合物溶液，同时设相应的溶媒对照，继续放入37℃，5％co2培养箱培养48-96小时后，将细胞板及其内容物平衡至室温，每孔加入20-100μl cell titer-glo溶液(promega#g7573)，振荡混匀后室温避光孵育5～30分钟，用biotek的synergyh1酶标仪检测化学发光值。
[1411]
实验数据处理方法：
[1412]
通过于板上溶媒对照孔计算使用实施例化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-(测试化合物值/溶媒对照值)
×
100}。使用graphpad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至四参数非线性逻辑公式计算出ic
50
值。
[1413]
实验结论：
[1414]
通过以上方案得出本发明所示的实施例化合物对pi3kα突变型癌症细胞hcc1954(h1047r)、hgc-27(e542k)和mkn1(e545k)的增殖抑制的活性试验中显示出如下表2的生物活性。
[1415]
表2
[1416][1417][1418]
根据以上数据显示本发明所示的实施例化合物对pi3kα突变型癌症细胞hcc1954(h1047r)、hgc-27(e542k)和mkn1(e545k)的增殖抑制的活性方面具有良好的活性。
[1419]
测试3、sd大鼠重复灌胃7天毒性试验
[1420]
3.1实验目的
[1421]
本研究的目的是考察gdc-0077和实施例51重复灌胃给予sd大鼠7天后可能出现的毒性反应，并比较gdc-0077和实施例51的毒性差异。
[1422]
3.2实验材料和仪器
[1423]
3.2.1供试品
[1424]
供试品1：gdc-0077
[1425]
供试品2：实施例51
[1426]
3.2.2溶媒
[1427]
名称：20％的sbe-β-cd(captisol)水溶液
[1428]
3.2.3动物信息
[1429]
种属&品系：sprague-dawley(sd)大鼠
[1430]
动物等级：spf级
[1431]
动物数量和性别：112只大鼠，雌雄各半。
[1432]
3.2.4仪器
[1433]
2120系列全自动血液分析仪用于血细胞计数；
[1434]
sysmex ca-500血凝仪用于凝血功能指标的检测；
[1435]
tba-120fr全自动生化分析仪用于血液生化指标的检测；
[1436]
easylyte电解质分析仪用于电解质检测；
[1437]
液相质谱检测器型号api4000，电喷雾源(esi)正离子模式及色谱柱型号为agilent zorbax xdb-c18(3.5μm,2.1
×
50mm)用于血浆样品的生物分析检测；
[1438]
3.3实验方法
[1439]
1)试验中将112只大鼠(56只/性别)分性别按照体重分为14组，70只大鼠用作毒理研究(1～7组，5只/性别/组)和42只大鼠用作毒代研究(8～14组，3只/性别/组)；
[1440]
2)第1和8组动物灌胃给予20％的sbe-β-cd(captisol)水溶液作为溶媒对照组；
[1441]
3)第2和9、3和10组、4和11组动物分别灌胃给予10、30、60mg/kg的gdc-0077；
[1442]
4)第5和12、6和13、7和14组动物分别灌胃给予10、30、60mg/kg的实施例51。
[1443]
5)动物每天给药1次，连续给药7天(第7、14组动物连续给药6天)。
[1444]
6)给药容量均为10ml/kg。
[1445]
7)试验期间对临床观察、体重、食量、临床病理指标(血细胞计数、凝血功能、血液生化)、毒代动力学等项目进行考查。
[1446]
8)所有动物于d8实施安乐死(第7、14组动物于d6药后安乐死)。
[1447]
9)试验期间对1-7组动物、第14组动物及死亡动物(包括毒代研究动物)均进行大体解剖观察，对异常组织、胃肠道组织(如结肠、盲肠)及免疫组织(如胸腺)进行组织病理学检查。
[1448]
3.4试验数据列表
[1449]
3.4.1濒死/死亡
[1450]
60mg/kg剂量下，gdc-0077和实施例51均发现动物濒死/死亡，其余剂量未见死亡/濒死。
[1451]
3.4.2毒代动力学
[1452]
30mg剂量下，实施例51末次给药后的平均系统暴露量auc(雄性：11400h*ng/ml，雌性：15900h*ng/ml)约为同等剂量下的gdc-0077(雄性：3000h*ng/ml，雌性：6510h*ng/ml)的2.4～3.8倍，与60mg/kg剂量下的gdc-0077首次给药后的暴露量(雄性：15400h*ng/ml，雌性：22800h*ng/ml)相近。
[1453]
10mg剂量下，实施例51末次给药后的平均系统暴露量auc(雄性：2110h*ng/ml，雌性：3170h*ng/ml)约为gdc-0077(雄性：845h*ng/ml，雌性：2250h*ng/ml)的1.4～2.5倍。
[1454]
因此，相同剂量下，实施例51的系统暴露量明显高于gdc-0077。
[1455]
3.4.3临床观察
[1456]
gdc-0077：高剂量组可见弓背、稀便、肛周污秽、被毛蓬松等异常症状。
[1457]
实施例51：中，高剂量组可见弓背、稀便、肛周污秽、被毛蓬松等异常症状。
[1458]
3.4.4体重及食量
[1459]
gdc-0077：中高剂量组动物末次体重均发生下降，同期食量也有所下降；
[1460]
实施例51：低中高剂量组末次体重均发生下降，对应的食量也发生下降。
[1461]
3.4.5血细胞计数和凝血功能
[1462]
gdc-0077：各剂量组雌雄动物均可见retic降低。
[1463]
实施例51：各剂量组雌雄动物均可见retic降低，30和60mg/kg剂量组雌雄动物neut升高，plt降低。
[1464]
3.4.6血液生化
[1465]
gdc-0077：各剂量组雄性动物glu和cho升高，60mg/kg剂量组雌雄动物ast和urea升高，a/g降低，雄性动物alt升高；30mg/kg剂量组雌雄动物ast、urea升高，雌性动物alt升高；。
[1466]
实施例51：60mg/kg剂量组雌雄动物ast、glu和urea升高；30mg/kg剂量组雌雄动物ast、urea升高，雄性动物glu升高；10mg/kg剂量组雌雄动物ast升高。
[1467]
3.4.7病理
[1468]
gdc-0077：显微镜下病理改变主要包括：盲肠黏膜杯状细胞萎缩、胸腺着色小体巨噬细胞增多及胃粘膜糜烂、出血和水肿。
[1469]
实施例51：显微镜下病理改变主要包括：腺胃黏膜出血、萎缩；盲肠黏膜出血、杯状细胞萎缩结肠黏膜杯状细胞萎缩；脾脏白髓萎缩；胸腺皮质或皮质及髓质萎缩、着色小体巨噬细胞增多等。
[1470]
gdc-0077和实施例51的主要毒性靶器官均为胃肠道组织(如胃、盲肠)及免疫组织(如胸腺)。
[1471]
3.5实验结论
[1472]
在本试验条件下，gdc-0077及实施例51供试品均以10、30、60mg/kg剂量重复灌胃给予sd大鼠7天(1次/天)，gdc-0077和实施例51的致死剂量为60mg/kg，最大耐受剂量(mtd)为30mg/kg，在30mg/kg剂量下，实施例51的c
max
和auc
(0-24h)
明显高于gdc-0077，实施例51的耐受性好于gdc-0077。
[1473]
测试例4、本发明实施例化合物的体内药效试验
[1474]
4.1实验目的
[1475]
通过体内药效实验筛选出药效较为明显且毒副作用较小的化合物。
[1476]
4.2实验主要仪器和材料
[1477]
4.2.1仪器：
[1478]
1、生物安全柜(bsc-1300ii a2，上海博讯实业有限公司医疗设备厂)
[1479]
2、超净工作台(cj-2f，苏州市冯氏实验动物设备有限公司)
[1480]
3、co2培养箱(thermo-311)
[1481]
4、离心机(centrifuge 5702r，eppendorf)
[1482]
5、全自动细胞计数仪(countess ii，life)
[1483]
6、移液器(10-20μl，eppendorf)
[1484]
7、显微镜(ts2，尼康)
[1485]
8、游标卡尺(cd-6”ax，日本三丰)
[1486]
9、细胞培养瓶(t75/t225，corning)
[1487]
10、电子天平(cpa2202s，赛多利斯)
[1488]
4.2.2试剂：
[1489]
1、rpmi-1640培养基(22400-089，gibco)
[1490]
2、胎牛血清(fbs)(10091-148，gibco)
[1491]
3、0.25％胰蛋白酶(25200-056，gibco)
[1492]
4、青链霉素双抗(15140-122，gibco)
[1493]
5、磷酸盐缓冲液(pbs)(10010-023，gibco)
[1494]
6、基质胶matrigel matrix(356234，corning)
[1495]
4.2.3动物：
[1496]
balb/c裸小鼠，6-8周，
♀
，购自上海西普尔－必凯实验动物有限公司。
[1497]
4.3实验步骤
[1498]
4.3.1细胞培养及细胞悬液制备
[1499]
a,从细胞库中取出一株hcc1954细胞，用rpmi-1640培养基(rpmi-1640+10％fbs+1％sp)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于co2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，co2浓度为5％)。
[1500]
b,待细胞铺满培养瓶底部80-90％后传代，传代后细胞继续置于co2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。
[1501]
c,收集培养好的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用pbs和基质胶重悬细胞，制成细胞悬液(密度5
×
107/ml)，置于冰盒中待用。
[1502]
4.3.2细胞接种
[1503]
a,接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠
[1504]
b,接种时混匀细胞悬液，用1ml注射器抽取0.1～1ml细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用。
[1505]
c,左手保定好裸鼠，用75％酒精消毒裸鼠右侧背部靠右肩位置(接种部位)，30秒后开始接种。
[1506]
d,依次给试验裸鼠接种(每只小鼠接种0.1ml细胞悬液)。
[1507]
4.3.3荷瘤鼠量瘤、分组、给药
[1508]
a,根据肿瘤生长情况，在接种后第14-18天量瘤、并计算肿瘤大小。
[1509]
肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm3)＝长(mm)
×
宽(mm)
×
宽(mm)/2
[1510]
b,根据荷瘤鼠体重和肿瘤大小，采用随机分组的方法进行分组。
[1511]
c,根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药；给药剂量：10mg/kg；给药体积：10ml/kg；给药频率：1次/天；给药周期：21天；溶媒：0.5％cmc/1％吐温80)。
[1512]
d,开始给予测试药物后每周两次量瘤、称重。
[1513]
e,实验结束后安乐死动物。
[1514]
f,用excel等软件处理数据。化合物抑瘤率tgi(％)的计算：当肿瘤无消退时，tgi(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]
×
100％。当肿瘤有消退时，tgi(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/该处理组开始给药时平均瘤体积]
×
100％。
[1515]
4.4试验数据如下表3：
[1516]
表3
[1517]
分组动物数量(只)给药天数(天)抑瘤率空白对照521-实施例51519132％实施例54521120％实施例6852178％实施例10852196％实施例11052198％
[1518]
4.5实验结果
[1519]
从上述结果中可以看出，本专利的上述化合物有较好的抑瘤率。
[1520]
测试例5、本发明实施例化合物对小鼠的药物代谢动力学pk实验
[1521]
本发明优选实施例化合物的小鼠药物代谢动力学试验采用balb/c雄性小鼠(上海杰思捷实验动物有限公司)进行。
[1522]
■
给药方式：单次灌胃给药。
[1523]
■
给药剂量：5毫克/10毫升/千克(体重)。
[1524]
■
制剂处方：0.5％cmc-na，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
[1525]
■
取样点：给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时。
[1526]
■
样品处理：
[1527]
1)眼眶采血0.1ml，置于k
2-edta试管中，室温1000～3000
×
g离心5～20min分离血浆，于-80℃保存。
[1528]
2)血浆样品40ul加入160ul乙腈沉淀，混合后500～2000
×
g离心5～20分钟。
[1529]
3)取处理后上清溶液100ul进行lc/ms/ms分析待测实施例的浓度。
[1530]
■
lc-ms/ms分析：
[1531]
·
液相条件：shimadzu lc-20ad泵
[1532]
·
质谱条件：ab sciex api 4000质谱仪
[1533]
·
色谱柱：phenomenex gemiu 5um c
18 50
×
4.6mm
[1534]
·
移动相：a液为0.1％甲酸水溶液，b液为乙腈
[1535]
·
流速：0.8ml/min
[1536]
·
洗脱时间：0-4分钟梯度洗脱
[1537]
■
药代动力学：
[1538]
主要参数用winnonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表4：
[1539]
表4
[1540][1541]
从表中小鼠药代实验结果显示本发明所示的实施例化合物表现出良好的代谢性质，血浆暴露量auc和最大血药浓度c
max
都表现良好。