一种采用四氯化钛提高3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛产率的方法

1.本发明涉及2-羟基-4-甲氧基苯甲醛制备技术领域，具体为一种采用四氯化钛提高3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛产率的方法。


背景技术：

2.1998年，acharan小组对于2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)的溴代反应进行了报道(tetrahedron lett,1998,29(35):4385-4388.；doi：10.1016/s0040-4039(00)80501-8)，acharan小组将底物2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)与醋酸汞在含有1％乙酸的乙醇溶剂中加热回流，之后再经过nabr的水溶液处理，以约85％的总收益得到6：1比例的化合物(2)与化合物(3)的混合物。然后将该混合物在氯仿溶剂中与液溴进行反应得到化合物(4)。纵观该路线，其通过2步反应，以47.6％的总产率得到得到了化合物(4)，路线长且收益低，并且使用到剧毒试剂醋酸汞，具有很大的危害性。
3.2007年，ruben小组对于2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)的溴代反应进行了报道(bioorganicmed.chem.lett,2007.15,5300-5315.；doi：10.1016/j.bmc.2007.05.011)，ruben小组将底物2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)在吡啶溶剂中与过溴化吡啶氢溴酸盐在50℃下反应2小时后再加入冰水，可同时得到三种溴代化合物(4、5、6)。纵观该路线，其溴代选择性较差，虽然只有一步反应，但是化合物(4)的产率仅有31％，产率较低。
4.2012年，schmidt小组对于2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)的溴代反应进行了报道(j.org.chem.2012,77,2360-2367.；doi：10.1002/chin.201227141)，schmidt小组将底物2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)溶于二氯甲烷(dcm)溶液中，然后降温到-20℃，再经过alcl3的催化下以83％的收益得到化合物(4)(entry 1)，并且其提到在不加alcl3的情况下，底物2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)可以以98％的高产率得到化合物(5)(entry 2)。该路线产率较高，但仍存在一些问题，如溶剂使用量较大，三氯化铝极易吸水称取困难，并且需要分三批加入alcl3，操作步骤繁琐，反应过程复杂等。
5.2013年，evelia小组对于2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)的溴代反应进行了报道(eur.j.med.chem.2013,62:28-39.；doi：10.1016/j.ejmech.2012.12.042)。evelia小组的合成与acharan小组具有一定的相似性，将底物2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)与醋酸汞在含有1％乙酸的乙醇溶剂中加热回流，之后在经过nabr的水溶液处理得到粗品，然后将粗品溶于乙腈后，再加入一苯基锡(mpht)，室温搅拌20min，再加入nahco3水溶液淬灭，便可以得到化合物(4)。该路线使用到剧毒试剂醋酸汞，并且反应繁琐且产率低，两步的总收益才仅有56％，经济性较低。
6.为此，我们提出一种一种采用四氯化钛提高3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛产率的方法。


技术实现要素：

7.本部分的目的在于概述本发明的实施方式的一些方面以及简要介绍一些较佳实施方式。在本部分以及本技术的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
8.鉴于现有技术中存在的问题，提出了本发明。
9.因此，本发明的目的是提供一种采用四氯化钛提高3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛产率的方法，合成路线简捷，原料简单易得，操作简便，制备成本较低，且产率高。
10.为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：
11.一种采用四氯化钛提高3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛产率的方法，其包括如下步骤：
12.步骤1：氮气环境下，称取2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)(1g，6.57mmol)置于干燥的100ml圆底烧瓶中，加入41.1ml dcm后置于-78℃(丙酮+乙腈)环境体系中；
13.步骤2：然后加入ticl4(1.2mg，0.7ml，6.57mmol)到体系中，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加溴(1050mg，0.336ml，6.57mmol)的dcm溶液(16.4ml)，滴加完毕后缓慢恢复至室温，反应约4小时；
14.步骤3：后处理：10ml水淬灭反应，然后用二氯甲烷(dcm)萃取2次，合并dcm相，水洗有机相一次，盐洗一次，无水硫酸钠干燥；
15.步骤4：过滤，旋干溶剂后干法上样，洗脱剂石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)＝35:1得到白色粉末状固体(4)(1.29g，84.8％)，白色粉末状固体(5)(165.5mg，10.9％)。
16.作为本发明所述的一种采用四氯化钛提高3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛产率的方法的一种优选方案，其中：化合物(4)的结构表征数据：
[0017]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.93(s.1h),9.72(s.1h),7.51(d,1h,j＝8.7hz),6.63(d,1h,j＝8.7hz)，3.99(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ194.33,162.73,160.10,134.58,116.09,103.77,99.58,56.85；ir(kbr):3731.00,2991.06,2873.84,2348.90,1637.36,1479.51,1361.26，1200.23，829.10,763.08,551.18cm-1
；hrms(ei)caled for c8h7bro3:[m-h]
‑ 228.9506,found 228.9506.。
[0018]
作为本发明所述的一种采用四氯化钛提高3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛产率的方法的一种优选方案，其中：化合物(5)的结构表征数据：
[0019]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.43(s.1h),9.68(s.1h),7.67(s.1h),6.47(s.1h)，3.94(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ193.69,163.69,162.56,137.26,115.75,102.14,100.40,56.79；ir(kbr):3423.16,2949.95,2849.27,2347.53,1635.93,1499.15,1361.11,1289.78,1240.24,1062.87,759.71,645.90,539.88cm-1
；hrms(ei)calcd for c8h7bro3[m-h]
‑ 228.9504,found 228.9506.。
[0020]
作为本发明所述的一种采用四氯化钛提高3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛产率的方法的一种优选方案，其中：合成过程中，ticl4可以替换为alcl3、alme3、碱式乙酸铝、al2(so4)3、fecl2、fecl3、5％fecl3水溶液、cuso4、cubr、cubr2、mgcl2、三氟甲磺酸锌、bf3·
oet、四氯化锡、钛酸四异丙酯或不加任何路易斯酸。
[0021]
作为本发明所述的一种采用四氯化钛提高3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛产率的
方法的一种优选方案，其中：合成过程中，温度在-78℃～40℃之间。
[0022]
作为本发明所述的一种采用四氯化钛提高3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛产率的方法的一种优选方案，其中：合成过程中，溶剂的量可以在1/8正常量-正常量之间波动；且溶剂可在分析纯-重蒸除水之间波动。
[0023]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：避免了高毒性试剂(醋酸汞)以及易吸水试剂(三氯化铝)的使用，可以以82.7％的产率得到化合物(4)，同时得到7.9％产率的化合物(5)。不仅步骤简单，溴原子的区域选择高，并且原子经济性好。总体来说，该专利合成路线简捷，原料简单易得，操作简便，制备成本较低，且产率高。
附图说明
[0024]
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将结合附图和详细实施方式对本发明进行详细说明，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
[0025]
图1为本发明结构示意图；
[0026]
图2为本发明1h nmr of 4(400mhz cdcl3)结构示意图；
[0027]
图3为本发明
13
c nmr of 4(101mhz cdcl3)结构示意图；
[0028]
图4为本发明1h nmr of 5(400mhzcdcl3)结构示意图；
[0029]
图5为本发明
13
c nmr of 5(101mhz cdcl3)结构示意图。
具体实施方式
[0030]
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。
[0031]
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施方式的限制。
[0032]
其次，本发明结合示意图进行详细描述，在详述本发明实施方式时，为便于说明，表示器件结构的剖面图会不依一般比例作局部放大，而且所述示意图只是示例，其在此不应限制本发明保护的范围。此外，在实际制作中应包含长度、宽度及深度的三维空间尺寸。
[0033]
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的实施方式作进一步地详细描述。
[0034]
本发明提供如下技术方案：一种采用四氯化钛提高3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛产率的方法，在使用过程中，合成路线简捷，原料简单易得，操作简便，制备成本较低，且产率高，请参阅图1-5；
[0035]
实施例1
[0036]
一种采用四氯化钛提高3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛产率的方法，其包括如下步骤：
[0037]
步骤1：氮气环境下，称取2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)(1g，6.57mmol)置于干燥的100ml圆底烧瓶中，加入41.1ml dcm后置于-78℃(丙酮+乙腈)环境体系中；
[0038]
步骤2：然后加入ticl4(1.2mg，0.7ml，6.57mmol)到体系中，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加溴(1050mg，0.336ml，6.57mmol)的dcm溶液(16.4ml)，滴加完毕后缓慢恢复至室温，反应约4小时；
[0039]
步骤3：后处理：10ml水淬灭反应，然后用二氯甲烷(dcm)萃取2次，合并dcm相，水洗有机相一次，盐洗一次，无水硫酸钠干燥；
[0040]
步骤4：过滤，旋干溶剂后干法上样，洗脱剂石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)＝35:1得到白色粉末状固体(4)(1.29g，84.8％)，白色粉末状固体(5)(165.5mg，10.9％)。
[0041]
其中：化合物(4)的结构表征数据：
[0042]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.93(s.1h),9.72(s.1h),7.51(d,1h,j＝8.7hz),6.63(d,1h,j＝8.7hz)，3.99(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ194.33,162.73,160.10,134.58,116.09,103.77,99.58,56.85；ir(kbr):3731.00,2991.06,2873.84,2348.90,1637.36,1479.51,1361.26，1200.23，829.10,763.08,551.18cm-1
；hrms(ei)caled for c8h7bro3:[m-h]
‑ 228.9506,found 228.9506.。
[0043]
其中：化合物(5)的结构表征数据：
[0044]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.43(s.1h),9.68(s.1h),7.67(s.1h),6.47(s.1h)，3.94(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ193.69,163.69,162.56,137.26,115.75,102.14,100.40,56.79；ir(kbr):3423.16,2949.95,2849.27,2347.53,1635.93,1499.15,1361.11,1289.78,1240.24,1062.87,759.71,645.90,539.88cm-1
；hrms(ei)calcd for c8h7bro3[m-h]
‑ 228.9504,found 228.9506.。
[0045]
其中：合成过程中，ticl4可以替换为alcl3、alme3、碱式乙酸铝、al2(so4)3、fecl2、fecl3、5％fecl3水溶液、cuso4、cubr、cubr2、mgcl2、三氟甲磺酸锌、bf3·
oet、四氯化锡、钛酸四异丙酯或不加任何路易斯酸。
[0046]
其中：合成过程中，温度在-78℃～40℃之间。
[0047]
其中：合成过程中，溶剂的量可以在1/8正常量-正常量之间波动；且溶剂可在分析纯-重蒸除水之间波动。
[0048]
虽然在上文中已经参考实施方式对本发明进行了描述，然而在不脱离本发明的范围的情况下，可以对其进行各种改进并且可以用等效物替换其中的部件。尤其是，只要不存在结构冲突，本发明所披露的实施方式中的各项特征均可通过任意方式相互结合起来使用，在本说明书中未对这些组合的情况进行穷举性的描述仅仅是出于省略篇幅和节约资源的考虑。因此，本发明并不局限于文中公开的特定实施方式，而是包括落入权利要求的范围内的所有技术方案。