一种5-(4-吡啶氧基)吡唑类化合物及其应用的制作方法

本发明属于药物化学领域，特别是涉及一种5-(4-吡啶氧基)吡唑类化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、转化生长因子β(transforming growth factor-β，tgf-β)是一个多功能生长因子超家族，具有广泛的生物学活性，参与早期胚胎发育，软骨和骨的形成，包外基质的合成，炎症，间质纤维化，免疫和内分泌功能的调节，肿瘤的形成和发展。

2、tgf-β超家族由一类结构和功能相关的多肽生长因子组成，tgf-β是该家族的重要成员之一。在哺乳动物中tgf-β主要以tgf-β1、tgf-β2和tgf-β3三种形式存在，它们位于不同的染色体上，其中tgf-β1在体细胞中所占比例最高(>90％)，它活性最强、功能最多，分布也最广泛。

3、tgf-β信号分子通过跨膜的受体复合物进行信号转导。tgf-β受体是存在于细胞表面的跨膜蛋白，分为i型受体(tgf-βr1)、ii型受体(tgf-βr2)和iii型受体(tgf-βr3)，其中tgf-βr1又被称作活化素样受体5(activin receptor-like kinase 5，alk5)。tgf-βr3缺乏内在活性，主要与tgf-β的储存有关。tgf-βr1和tgf-βr2属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，ii型受体能以较高的亲和力与tgf-β配体结合，并与i型受体形成异源受体复合物，将i型受体近膜的一段富含甘氨酸、丝氨酸残基的区域(gs结构域)磷酸化，启动细胞内信号联级反应。

4、tgf-β明显与免疫逃逸相关，对cd8+t细胞介导的抗肿瘤免疫反应影响较大。在针对转移型泌尿上皮癌的临床试验中，tgf-β基因高表达的患者对pd-l1单抗响应及模拟生存率低。tgf-β单抗的基础研究也证明，当其与pd-l1单抗协同使用时，更多cd8+t细胞浸润并发挥作用，揭示了阻断tgf-β对免疫的激活作用及其机理。由于tgf-β的免疫调节作用，小分子tgf-βr1抑制剂单药或与pd-(l)1单抗联用在多种实体瘤治疗上具有极大的应用前景。

5、wo2022/017208中公开了一种小分子tgf-βr1抑制剂，结构如式(i)所示。

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技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种式(ii)或式(iii)或式(iv)所示的5-(4-吡啶氧基)吡唑类化合物，及其制备方法与应用。

2、本发明的第一方面，提供一种式(ii)化合物或其药学上可接受的盐。

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4、本发明还提供了式(ii)化合物的制备方法。将式(i)化合物溶于有机溶剂(例如醇类溶剂)，加入碱性物质(例如氢氧化钠或其水溶液)进行水解；式(i)化合物水解后，再加入酸性物质(例如盐酸)，即可获得式(ii)化合物。

5、本发明的第二方面，提供一种式(iii)化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1选自c1-4烷基、c3-6环烷基。

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7、本发明的一个实施方案，所述r1选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。

8、本发明的一个实施方案，式(iii)化合物为式(iiia)、式(iiib)或式(iiic)化合物。

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10、本发明还提供了式(iii)化合物的制备方法。将式(ii)化合物溶于相应的醇(r1-oh)，再加入二氯亚砜，反应制得式(iii)化合物。

11、本发明的第三方面，提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的应用，所述式(ii)化合物或其药学上可接受的盐作为药物研究、制造过程中的对照品；还提供了式(iii)化合物或其药学上可接受的盐的应用，所述式(iii)化合物或其药学上可接受的盐作为药物研究、制造过程中的对照品。所述药物含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

12、wo2022/017208实施例1公开了式(i)化合物的一种制备方法，由化合物(1-9)制备式(i)化合物时，在氰基水解中可能发生过度水解，从而生成本发明所述式(ii)化合物。式(ii)化合物还可能进一步与相应醇类溶剂(r1-oh)发生酯化反应生成式(iii)化合物。

13、本发明的第四方面，提供一种含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

14、本发明的一个实施方案，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，含有质量百分数不低于95％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于1％的式(ii)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于1％的式(iii)化合物或其药学上可接受的盐；

15、优选地含有质量百分数不低于98％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(ii)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(iii)化合物或其药学上可接受的盐；

16、更优选地含有质量百分数不低于99％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(ii)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(iii)化合物或其药学上可接受的盐。

17、本发明的一个实施方案，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的质量比不低于100:1，优选的不低于200:1，更优选的不低于300:1。

18、本发明的一个实施方案，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与式(iii)化合物或其药学上可接受的盐的质量比不低于100:1，优选的不低于200:1，更优选的不低于300:1。

19、本发明的第五方面，提供一种式(iv)化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为当r2为时，表示甘氨酸、l-丙氨酸、l-缬氨酸、l-亮氨酸、l-异亮氨酸、l-丝氨酸、l-苏氨酸、l-半胱氨酸、或l-甲硫氨酸。

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21、本发明的一个实施方案，式(iv)化合物为式(iva)、或式(ivb)化合物。

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23、本发明还提供了式(iv)化合物的制备方法。当r2为时，式(ii)化合物与相应的氨基酸按照本领域常规的制备酰胺的方法即可制得式(iv)化合物；当r2为时，式(ii)化合物与牛磺酸，按照本领域常规的制备酰胺的方法即可制得式(iv)化合物。例如期刊文献“董浩等.酰胺类化合物合成的最新研究进展[j].有机化学,2017,37(2):267-283”就记载了以羧酸为底物合成酰胺的方法。

24、本发明还提供了式(iv)化合物的应用，所述式(iv)化合物作为药物研究、制造过程中的对照品。式(ii)化合物在动物体内可能与氨基酸(例如甘氨酸)或牛磺酸等物质反应，生成式(iv)化合物。

25、本发明中，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”或“由…构成”。

26、本发明中，术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

27、本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，由具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。