一种C15膦盐的制备方法与流程

一种c15膦盐的制备方法
技术领域
1.本发明属于维生素a醋酸酯合成技术领域，具体涉及一种c15膦盐的制备方法。


背景技术：

2.维生素a醋酸酯是一种用于药物和化妆品、食品和食品补充剂、动物营养饲料添加剂等领域的重要物质。工业化上一般以wittig反应来制备维生素a醋酸酯，传统的wittig方法的主要难点在于获取高纯度的c15膦盐，其原料的纯度和化学稳定性直接影响着所得va醋酸酯的收率、产品色泽以及化学稳定性。
3.专利pct2005058811、jp06329623以及专利cn101318975a、cn101219983a和cn102190565a均报道了使用c14醛和c1进行wittig反应，经过步骤繁琐的后处理，所得产物实际收率约80％。专利cn103044302a报道了一锅法制备维生素a醋酸酯的方法，其利用c14醛和中间体c1酯在碱性条件下生成c15膦酸酯，该反应生成的磷酸酯异构体较多，对后续以wittig反应生成所得的va醋酸酯的顺反选择性较差，且难以控制，不适合工业化生产。此外，传统的c15膦盐制备过程中需要大量硫酸、盐酸的问题，工艺中产生大量酸性废水生，无形中提高了设备投资和物质投资，因此如何制备具有高选择性、高纯度的c15膦盐是合成品质高的va醋酸酯的主要研究方向之一。


技术实现要素：

4.本发明的目的是提供一种c15膦盐的制备方法，采用本发明的方法可制备得到高纯度的c15膦盐，工艺简洁高效，与传统无机酸参与反应所得产品热敏性和光敏性显著增加，有利于c15膦盐售卖或低成本存储。该工艺不使用任何溶剂，反应绿色环保，无废液产生。
5.为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
6.一种c15膦盐的制备方法，包括以下步骤：
7.(1)原料乙烯基紫罗兰醇和有机膦化合物混合均匀，将混合原料加入到第一段反应器内，在第一段反应器内通入含酸混合气，反应一段时间。
8.(2)再将混合反应液打入第二段反应器，加入催化剂后，继续反应进一步生成c15膦盐。
9.反应完成后将反应液进行离心分离，收集固体产物，分离后的液体可循环利用。
10.本发明的制备方法中，所述c15膦盐的结构式为：
[0011][0012]
所述x选自卤素原子(如氯、溴、碘)或亚硫酸根、硫原子等，优选氯原子。
[0013]
本发明的制备方法中，所述乙烯基紫罗兰醇和有机膦化合物的摩尔比为1:1～1:5，优选1:1.05～1:1.3。所述有机膦化合物为带芳基的有机磷化物，如三苯基膦、三辛基膦、
三苯基氯化磷、三苯基盐酸盐和苄基二金刚烷膦等，优选三苯基膦。
[0014]
本发明的制备方法中，原料乙烯基紫罗兰醇和有机膦化合物可在50℃～300℃，优选80℃～250℃的温度下进行混合。
[0015]
本发明的制备方法中，所述第一段反应器为连续搅拌釜式反应器。反应温度为20～120℃，优选50～80℃，停留时间为0.5h～5h，优选1h～2h，所述反应搅拌转速为100～1000rpm，优选200～800rpm，反应压力为-0.1～0.2mpag，优选0～0.1mpag。
[0016]
本发明的制备方法中，所述含酸混合气为酸性气体与惰性气体的混合物。酸性气体为氯化氢、氟化氢、醋酸、硫化氢、溴化氢等中的一种或多种，优选氯化氢。惰性气体为氮气、氦气、氩气、氙气、氖气等中的一种或多种，优选氮气。所述酸性气体与惰性气体的体积比为1:0.5～1:20，优选1:1～1:10。所述的混合气体通入的体积流量为50ml/min～1000ml/min，优选100ml/min～600ml/min。
[0017]
所述步骤(1)中，每1-20m3的混合原料加入混合气体3-60l。
[0018]
乙烯基紫罗兰醇制备c15膦盐的反应主要存在以下反应：
[0019]
反应1
[0020]
反应2
[0021]
通入含酸混合气能够有效降低体系酸浓度，减缓原料的水解。
[0022]
本发明的制备方法中，所述第二段反应器为连续流动管式反应器，反应初始温度为40～120℃，优选50～100℃，停留时间为0.1h～5h，优选1h～2h，反应压力为-0.2～0.5mpag，优选0～0.2mpag。反应稳定后在离心机中降温分离，固体进行纯度和稳定性测试，液体打回原料罐进入循环利用。
[0023]
本发明的制备方法中，所述第二段反应器中加入的催化剂为含硫的有机物，选自硫酸甲酯、硫酸二甲酯、苯磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酰氯和对甲苯磺酸甲酯中的一种或多种，优选对甲苯磺酸甲酯。所述催化剂的加入量为有机膦总质量的0.01％～10％，优选0.1％～1.0％。
[0024]
本发明的制备方法中，所述离心分离温度为-10～40℃，优选-5～25℃。
[0025]
这类物质由于氧上的负电荷可以通过硫离域均布到整个酸根上，负离子极易稳定，故该类物质极易形成缺电子中间体并与富电子的含膦有机物结合，强化传质，提高反应速率，减少副反应发生。
[0026]
本发明中采用连续工艺合成c15膦盐，反应分两阶段进行，第一段反应器采用连续流动釜式反应器，主要目的是降低原料浓度从而减少原料水解速率；第二段反应器采用含硫有机催化剂催化的平推流反应器，提高原料的转化率和选择性，使单位时间内产能最大化。
[0027]
本发明的有益效果在于：
[0028]
(1)该工艺有效解决了原料水解问题，水解产物含量小于10ppm，使得工艺原子利用率大于99％，该工艺可通过离心分离，不需任何结晶操作即可获取100％纯度的c15膦盐，
工艺简洁高效，与传统无机酸参与反应所得产品热敏性和光敏性显著增加，有利于c15膦盐售卖或低成本存储。
[0029]
(2)该工艺不使用任何溶剂，反应绿色环保，无废液产生。
附图说明
[0030]
图1为实施例1制备的c15膦盐的照片。
[0031]
图2为本发明实施例1制备的c15膦盐的液相色谱图。
具体实施方式
[0032]
本发明所用有机膦购买于阿拉丁试剂有限公司，乙烯基紫罗兰醇购买于巴斯夫化工股份有限公司。
[0033]
本发明实施例中，所述产品在25℃、rh90％
±
5％的氮气氛围条件下进行光敏稳定性测试，在梅特勒加速量热仪(arc)进行产品热敏性测试，测试的起始温度为70℃，终止温度为400℃，温升步长为5℃，等待时间为15min，灵敏度为0.02℃/min。
[0034]
本发明实施例中，各组分的含量和纯度通过高效液相色谱仪(岛津lc-20ad)的外标法测试和计算得到，转化率基于产物的含量计算得到；液相色谱条件如下：色谱柱：waters xselect hss t3，4.6μm
×
250mm；进样量：2～10μl，根据样品情况进行微调；柱温：40℃；流速：1ml/min；检测器：紫外检测器(uv)，检测波长为254～400nm；流动相：乙腈/0.1％磷酸水溶液；测样时，先以纯品建立液相外标曲线，以浓度和液相峰面积的线性关系计算各检测物质的质量分数(含量)。
[0035]
实施例1：
[0036]
85℃下在原料罐中按照乙烯基紫罗兰醇与三苯基膦的摩尔比为1:1.05配制混合液，搅拌氮封待用。将第一段反应的温度调至50℃，压力控至0mpag后，将反应物料以混合体积流量10m3/h打入第一段反应器，同时在反应器底部通入100ml/min氯化氢和氮气的混合气(体积比为1:1)，在搅拌转速为200rpm，停留时间为1h下稳定运行。
[0037]
系统稳定后取样分析，在反应器出口加入对甲苯磺酸甲酯，加入量为三苯基膦质量的0.1wt％，再将混合后的反应液打入第二段反应器。控制第二段反应器的压力为0mpag，反应温度为50℃，在停留时间为1h，稳定运行，系统稳定后取样分析，再将混合液打入离心机中降温至25℃后，分离出固体和液体，固体进行纯度和稳定性测试，液体打回原料罐进入循环利用。
[0038]
分析所得，第一段反应器中原料乙烯基紫罗兰醇的转化率为49.4％，产品c15膦盐的选择性99.9％，第二段反应器出口原料乙烯基紫罗兰醇的转化率为100％，产品c15膦盐的选择性99.9％，水解产物含量为5.6ppm。在离心机出口分析所得固体纯度为100％，液体打回原料罐进入循环利用。反应过程中无任何有机溶剂，原子利用率为99.9％。
[0039]
对所得固体进行稳定性测试，测得其光照稳定性为：在氮气范围下25℃、光照强度4500lx
±
500lx条件下平均变质速率为0.07％/d，满足非避光存储的要求，有利于其售卖或低成本存储。测得其热稳定性为：产品混合物初始分解温度为166℃，完全绝热条件下，其失控时间为24h时对应的初始温度为130℃，具有良好的热安全稳定性。
[0040]
实施例2：
[0041]
100℃下在原料罐中按照乙烯基紫罗兰醇与三苯基膦的摩尔比为1:1.15配制混合液，搅拌氮封待用。将第一段反应的温度调至60℃，压力控至0.05mpag后，将反应物料以混合体积流量8m3/h打入第一段反应器，同时在反应器底部通入200ml/min氯化氢和氮气的混合气(体积比为1:3)，在搅拌转速为300rpm，停留时间为1.25h下稳定运行。
[0042]
系统稳定后取样分析，在反应器出口加入对甲苯磺酸甲酯，加入量为三苯基膦质量的0.3wt％，再将混合后的反应液打入第二段反应器。控制第二段反应器的压力为0mpag，反应温度为70℃，在停留时间为1.25h，稳定运行，系统稳定后取样分析，再将混合液打入离心机中降温至20℃后，分离出固体和液体，固体进行纯度和稳定性测试，液体打回原料罐进入循环利用。
[0043]
分析所得，第一段反应器中原料乙烯基紫罗兰醇的转化率为47.9％，产品c15膦盐的选择性99.9％，第二段反应器出口原料乙烯基紫罗兰醇的转化率为100％，产品c15膦盐的选择性99.9％，水解产物含量为8.6ppm。在离心机出口分析所得固体纯度为99.8％，液体打回原料罐进入循环利用。
[0044]
对所得固体进行稳定性测试，测得其光照稳定性为：在氮气范围下25℃、光照强度4500lx
±
500lx条件下平均变质速率为0.08％/d，满足非避光存储的要求，有利于其售卖或低成本存储。测得其热稳定性为：产品混合物初始分解温度为159℃，完全绝热条件下，其失控时间为24h时对应的初始温度为126℃。
[0045]
实施例3：
[0046]
150℃下在原料罐中按照乙烯基紫罗兰醇与三苯基膦的摩尔比为1:1.20配制混合液，搅拌氮封待用。将第一段反应的温度调至70℃，压力控至0.07mpag后，将反应物料以混合体积流量6m3/h打入第一段反应器，同时在反应器底部通入600ml/min氯化氢和氮气的混合气(体积比为1:10)，在搅拌转速为500rpm，停留时间为1.67h下稳定运行。
[0047]
系统稳定后取样分析，在反应器出口加入硫酸甲酯，加入量为三苯基膦质量的0.7wt％，再将混合后的反应液打入第二段反应器。控制第二段反应器的压力为0.1mpag，反应温度为90℃，在停留时间为1.67h，稳定运行，系统稳定后取样分析，再将混合液打入离心机中降温至10℃后，分离出固体和液体，固体进行纯度和稳定性测试，液体打回原料罐进入循环利用。
[0048]
分析所得，第一段反应器中原料乙烯基紫罗兰醇的转化率为45.8％，产品c15膦盐的选择99.8％，第二段反应器出口原料乙烯基紫罗兰醇的转化率为100％，产品c15膦盐的选择性99.9％，水解产物含量为1.2ppm。在离心机出口分析所得固体纯度为100％，液体打回原料罐进入循环利用。
[0049]
对所得固体进行稳定性测试，测得其光照稳定性为：在氮气范围下25℃、光照强度4500lx
±
500lx条件下平均变质速率为0.06％/d，满足非避光存储的要求，有利于其售卖或低成本存储。测得其热稳定性为：产品混合物初始分解温度为167℃，完全绝热条件下，其失控时间为24h时对应的初始温度为131℃。
[0050]
实施例4：
[0051]
200℃下在原料罐中按照乙烯基紫罗兰醇与三苯基膦的摩尔比为1:1.30配制混合液，搅拌氮封待用。将第一段反应的温度调至80℃，压力控至0.1mpag后，将反应物料以混合体积流量5m3/h打入第一段反应器，同时在反应器底部通入500ml/min硫化氢和氮气的混合
气(体积比为1:8)，在搅拌转速为800rpm，停留时间为2h下稳定运行。
[0052]
系统稳定后取样分析，在反应器出口加入苯磺酰氯，加入量为三苯基膦质量的1wt％，再将混合后的反应液打入第二段反应器。控制第二段反应器的压力为0.1mpag，反应温度为90℃，在停留时间为1.67h，稳定运行，系统稳定后取样分析，再将混合液打入离心机中降温至0℃后，分离出固体和液体，固体进行纯度和稳定性测试，液体打回原料罐进入循环利用。
[0053]
分析所得，第一段反应器中原料乙烯基紫罗兰醇的转化率为50.5％，产品c15膦盐的选择99.7％，第二段反应器出口原料乙烯基紫罗兰醇的转化率为100％，产品c15膦盐的选择性99.7％，水解产物含量为12.8ppm。在离心机出口分析所得固体纯度为100％，液体打回原料罐进入循环利用。
[0054]
对所得固体进行稳定性测试，测得其光照稳定性为：在氮气范围下25℃、光照强度4500lx
±
500lx条件下平均变质速率为0.06％/d，满足非避光存储的要求，有利于其售卖或低成本存储。测得其热稳定性为：产品混合物初始分解温度为162℃，完全绝热条件下，其失控时间为24h时对应的初始温度为129℃。
[0055]
对比例1：
[0056]
85℃下在原料罐中按照乙烯基紫罗兰醇与三苯基膦与盐酸(质量分数33％)的摩尔比为1:1.05：1.1配制混合液。将反应釜的温度调至50℃，搅拌转速为200rpm，压力控至0mpag后，将反应物料一次性打入反应器中，反应2h后取样分析原料转化率和产物收率。
[0057]
分析完毕，再将混合液打入离心机中降温至25℃后，分离出固体和液体，固体进行纯度和稳定性测试，液体打回原料罐进入循环利用。
[0058]
分析所得，反应器中原料乙烯基紫罗兰醇的转化率为99.6％，产品c15膦盐的选择性90.5％，水解产物选择为9.5％，含量高达为1.3％。在离心机出口分析所得固体纯度为92.3％。
[0059]
对所得固体进行稳定性测试，测得其光照稳定性为：在氮气范围下25℃、光照强度4500lx
±
500lx条件下平均变质速率为7.25％/d。测得其热稳定性为：产品混合物初始分解温度为113℃，完全绝热条件下，其失控时间为24h时对应的初始温度为86.4℃。
[0060]
由对比例可知，若仅采用常规一锅法并以浓盐酸为反应原料，产物选择性极具下降，水解产物含量极高且残留于产品晶体中，导致晶体纯度不合格且光热稳定性较差。