一种瑞巴派特原料药的合成方法与流程

1.本发明涉及原料药合成领域，具体涉及到瑞巴派特的制备方法。


背景技术：

2.瑞巴派特(rebamipide)，化学名称为2-(4-氯甲酰胺基)-3-[2(lh)-喹诺酮-4-基]丙酸，是一种新型的治疗胃溃疡类药物，有预防溃疡发生和促进溃疡愈合的作用，可增加胃粘膜血流量、前列腺素e2的合成和胃粘液分泌，可清除氧自由基，促进消化性溃疡的愈合及炎症的改善。该药通过刺激胃粘膜中pge2的生物合成以及通过促进内皮细胞的增殖而发挥胃保护功能。
[0003]
瑞巴派特的合成方法已有多篇文献和专利报道，代表性的有以下四条合成路线：
[0004]
路线一：日本大冢制药公司发表了瑞巴派特的第一代合成路线[jp60019767]，该路线以2-氨基乙酸和4-氯苯甲酰氯为起始原料，经过缩合得到酰胺中间体，然后在弱碱条件下与4-醛基喹诺酮反应生成2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(2(1h)-喹诺酮-4)丙烯酸，该中间体在pd\c氢化下得到瑞巴派特。
[0005][0006]
该路线所用试剂较为昂贵，有些反应时间较长，且操作较为繁琐，收率极低，成本较高，不适合工业化生产。
[0007]
路线二：大冢制药对瑞巴派特的路线进行了改进[de3324034]，新路线以乙酰乙酰苯胺为起始原料，经过溴化后，在浓硫酸中环合得到4-溴甲基喹诺酮，再与溴代丙二酸二乙酯反应，酸性条件脱羧后得到3-(2(1h)-喹诺酮-4)-2-溴丙酸，该中间体再在乙醇钠的作用下与4-氯苯甲酰胺反应得到瑞巴派特。
[0008][0009]
该路线经过改进用4-溴甲基喹诺酮作为起始原料，这也是目前文献和专利普遍采用的起始原料，但该路线仍然存在反应时间较长，操作繁琐，收率低等缺点。
[0010]
路线三：uchida等[uchida,m.,et al.chemical&pharmaceutical bulletin 33.9
(1985):3775-3786.]利用4-溴甲基喹诺酮和乙酰氨基丙二酸二乙酯作为中间体合成瑞巴派特，其中乙酰氨基丙二酸二乙酯由丙二酸二乙酯经过肟化，还原、乙酰化后得到。
[0011][0012]
该路线是合成瑞巴派特的经典路线，不管是反应过程还是收率都能满足工业化的条件，且目前一些中间体如氨基丙二酸乙酯和乙酰氨基丙二酸二乙酯已实现了商品化，但是该路线在杂质去除，乙酰氨基丙二酸二乙酯的脱色，以及防止脱羧反应过程中爆沸现象的发生等上仍有改进的空间。
[0013]
路线四：该路线为韩国庆东制药公司于2002年公开的瑞巴派特的改进路线[wo2002066436]，该路线以氨基丙二酸二乙酯为起始原料，经过与4-氯苯甲酰氯缩合后，再与4-溴甲基喹诺酮反应，最后经过水解脱羧得到瑞巴派特。
[0014][0015]
该路线解决了路线三中脱羧时容易爆沸的问题，且原料相对廉价易得，更适于工业化生产，但对于杂质的去除并无明显的改进，且不利于最终手性产品的合成；更重要的是随着国家环保要求的提高，以及受国家药品集中采购的影响，对原料药的成本控制提出了更高的要求，因此迫切需要找到一种更加绿色环保和成本更低的瑞巴派特原料药的制备方法。


技术实现要素：

[0016]
针对现有工艺路线的不足以及现实的需要，本发明提供了一种瑞巴派特原料药的合成方法，该方法以天冬氨酸为起始原料，经过与4-氯苯甲酰氯缩合后，以甲醛作为保护基，然后与丙二酸环(亚)异丙酯反应，所得中间体再与苯胺反应脱羧后在酸的作用下关环得到瑞巴派特。此方法路线较短，原料廉价易得，且有利于单一立体构型产品的合成，此外该路线还具备操作简便、收率较高、绿色环保等优点，具有一定的技术优势，适合大规模工业生产。
[0017]
本发明提供的一种用于制备瑞巴派特原料药的方法，所述方法包括以下步骤：
[0018]
步骤1：由化合物1制备化合物2：
[0019]
化合物2由化合物1、4-氯苯甲酰氯和碱在溶剂中在内温0～50℃下反应制备。在一些优选的实施方式中，反应的内温在0～30℃之间；使用的碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺中的一种或多种；反应的溶剂选自水或水与四氢呋喃、丙酮、二氧六环、二氯甲烷、乙腈或甲苯中的一种或多种的混合溶剂。
[0020]
步骤2：由化合物2制备化合物3：
[0021]
化合物3由化合物2在酸催化下与多聚甲醛或三聚甲醛在有机溶剂中在内温60～120℃下反应制备。在一些优选的实施方式中，反应内温在70～120℃之间；使用的酸选自三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸或对甲苯磺酸一水合物；反应的有机溶剂选自正己烷、正庚烷、环己烷、苯、乙酸乙酯或甲苯；更优选地，反应内温在100～120℃之间；所述的酸选自对甲苯磺酸或对甲苯磺酸一水合物；反应使用的有机溶剂为甲苯。
[0022]
步骤3：由化合物3制备化合物4：
[0023]
化合物4由化合物3、丙二酸环(亚)异丙酯和缩合剂在碱的作用下在有机溶剂中在内温0～40℃下反应制备。在一些优选的实施方式中，反应使用的缩合剂选自n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci)、n,n'-羰基二咪唑(cdi)或特戊酰氯；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉或4-二甲氨基吡啶中的一种多种；反应用的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或甲苯。
[0024]
步骤4：由化合物4制备化合物5：
[0025]
化合物5由化合物4和苯胺在有机溶剂或无溶剂条件下在内温50～120℃下反应制备。在一些优选的实施方式中，化合物4和苯胺先在内温50～80℃下反应开环，然后在内温90～120℃下脱羧制备化合物5；更优选地，反应使用的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜中的一种或多种。在另一些优选的实施方式中，化合物4和苯胺在有机溶剂或无溶剂条件下在内温90～110℃下反应制备化合物5；更优选地，反应使用的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜中的一种或多种。
[0026]
步骤5：由化合物5制备化合物6：
[0027]
化合物6由化合物5在内温60～130℃酸的作用下关环，然后在内温25～100℃酸或碱的作用下在水和有机溶剂的混合溶剂中水解脱除保护基制备。在一些优选的实施方式中，脱保护使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈或丙酮。
[0028]
在另一些特别优选的实施方式中，化合物5在内温在80～120℃之间酸的作用下关
环，然后在内温50～80℃之间酸的作用下水解脱除保护基，其中所述的酸选自氯化氢、浓硫酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸或甲磺酸；优选地，所述的酸为浓硫酸；更优选地，脱保护使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈或丙酮。
[0029]
借由上述方案，与现有技术相比，本发明具有以下优点本发明提供了一种瑞巴派特原料药的合成方法，该方法涉及的原料廉价易得，反应步骤短，收率高，后处理简单、易操作，降低了成本，具有一定的技术优势，适合大规模工业生产。
具体实施方式
[0030]
本发明用包括但并不仅限于以下实施例来进一步阐述本发明所描述的制备方法。
[0031]
下述实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，可以使本专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。
[0032]
在以下实施例中所使用的化学试剂均为市购的化学试剂。
[0033]
在本发明的示例性实施方式中，瑞巴派特的合成路线如下：
[0034][0035]
在上述合成路线中，本领域技术人员还可以对上述合成路线做出改变，例如根据需要改变具体的反应条件或对某一步或几步的合成路线做出调整等，或者根据需要可以采用单一构型的化合物1合成r或s构型的瑞巴派特，这些未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本技术的保护范围内。
[0036]
实施例1
[0037]
将化合物1(1.33g，10.0mmol)和碳酸钠(2.12g，20.0mmol)加入水(20ml)中搅拌，降温至0～5℃，滴加4-氯苯甲酰氯(1.46g，15.0mmol)，1h加完。混合物继续搅拌6小时，用浓盐酸调至ph＝2～3，用二氯甲烷(20ml)洗涤两遍，弃去有机相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取两遍。合并的有机相用水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。浓缩有机相，所得固体用水(20ml)打浆，抽滤，真空干燥后得白色固体1.35g，收率50.0％。
[0038]1hnmr(500mhz,dmso-d6,δ):12.57(br,1h),12.55(br,1h),8.97(s,1h),7.84(d,2h),7.52(d,2h),4.55-4.68(m,1h),2.68-2.78(m,1h),2.92-3.03(m,1h)；
[0039]
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+
),272(m+h
+
),270(m-h
+
),306(m+cl-).
[0040]
实施例2
[0041]
将化合物1(2.66g，20.0mmol)加入到碳酸氢钠(6.72g，80.0mmol)的水(10ml)和二氧六环(10ml)的混合溶液中，0～5℃搅拌下，滴加4-氯苯甲酰氯(2.92g，22.0mmol)，1h加完。然后升至室温继续搅拌12小时。反应液加入水(20ml)，并用浓盐酸调至ph＝2～3。混合
物用二氯甲烷(20ml)洗涤两遍，弃去有机相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取两遍。合并的有机相用水(20ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机相，所得固体用水(20ml)重结晶，真空干燥得白色固体2.32g，收率42.7％。
[0042]
实施例3
[0043]
将化合物1(1.33g，10.0mmol)和氢氧化钠(800mg，20.0mmol)加入到水(5ml)和甲苯的混合溶剂(5ml)中搅拌，降温至0℃，滴加4-氯苯甲酰氯(1.46g，11.0mmol)，1h加完。升温到40℃继续搅拌5小时。分去甲苯层，水相用浓盐酸调至ph＝2～3，收集固体，并用水洗两遍，然后鼓风干燥。所得固体再用水(10ml)打浆，鼓风干燥后得白色固体2.25g，收率83.0％。
[0044]
实施例4
[0045]
将化合物1(13.31g，0.1mol)和氢氧化钠(8.00g，0.2mol)加入到水(50ml)，室温搅拌下，加入4-氯苯甲酰氯(18.38g，0.105mol)的二氯甲烷(50ml)溶液。混合物室温激烈搅拌10小时。分去有机层，水相用浓盐酸调至ph＝2～3，收集固体，并用水洗两遍。所得固体用水(100ml)重结晶，鼓风干燥后得白色固体24.80g，收率91.3％，hplc纯度99.6％。
[0046]
实施例5
[0047]
在反应瓶中加入化合物2(2.72g，10.0mmol)和甲苯(20ml)，搅拌下加入多聚甲醛(600mg)和对甲苯磺酸(86mg，0.5mmol)，加热至100℃搅拌4h。反应液缓慢降至室温，抽滤，所得固体用真空干燥得白色固体2.58g，收率91.0％。
[0048]1hnmr(500mhz,dmso-d6,δ):12.57(br,1h),7.88(d,2h),7.53(d,2h),5.78-5.88(m,2h),4.75-4.91(m,1h),3.01-3.12(m,1h),2.78-2.89(m,1h)；
[0049]
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+
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+
),282(m-h
+
).
[0050]
实施例6
[0051]
在反应瓶中加入化合物2(2.72g，10.0mmol)、苯(20ml)和乙酸乙酯(5ml)，搅拌下加入多聚甲醛(600mg)和对甲苯磺酸一水合物(95mg，0.5mmol)。接上分水器，反应回流5h，降至室温，浓缩反应液，所得固体用乙酸乙酯\石油醚(v\v＝1:5)打浆所得固体用真空干燥得白色固体2.65g，收率93.5％。
[0052]
实施例7
[0053]
在反应瓶中加入化合物2(19.2g，70.5mmol)，多聚甲醛(4.5g)、对甲苯磺酸(607mg，3.5mmol)和甲苯(200ml)。所得混合物加热至回流温度，共沸除水反应3h，然后搅拌下缓慢降至室温，抽滤，收集固体，并用甲苯洗涤两遍，真空干燥。所得固体再用正庚烷\乙酸乙酯(v\v＝5:1)打浆，真空干燥后得白色固体18.92g，收率94.6％，hplc纯度99.5％。
[0054]
实施例8
[0055]
在反应瓶中依次加入丙二酸环(亚)异丙酯(1.44g，10.0mmol)，化合物3(2.83g,10.0mmol)，二氯甲烷(15ml)，4-二甲氨基吡啶(61mg,0.5mmol)和n,n'-二环己基碳二亚胺(2.06g,10.0mmol)室温搅拌12h。抽滤，滤液用稀盐酸洗一遍，再用饱和氯化钠水溶液洗涤一遍。有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，得到白色固体4.18g，收率100％，纯度》95％。
[0056]1hnmr(500mhz,dmso-d6,δ):7.88(d,2h),7.53(d,2h),5.80-5.90(m,2h),4.65-4.68(m,1h),4.00(s,1h),3.17-3.30(m,1h),2.90-3.03(m,1h),1.75(s,6h)；
[0057]
ms m/z(esi):432(m+na
+
),410(m+h
+
).
[0058]
实施例9
[0059]
在反应瓶中依次加入丙二酸环(亚)异丙酯(1.44g，10.0mmol)，化合物3(2.83g，10.0mmol)，四氢呋喃(20ml)，三乙胺(1.51g，15.0mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.11g,11.0mmol)，40℃加热搅拌12h。降至室温，减压浓缩后用乙酸乙酯溶解，用1n盐酸洗两遍，再用饱和氯化钠水溶液洗一遍。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品直接用于下一步反应。
[0060]
实施例10
[0061]
在反应瓶中依次加入化合物3(1.42g,5.0mmol)，甲苯(10ml)，二异丙基乙胺(838mg,6.5mmol)，降温至0℃，加入n,n'-羰基二咪唑(1.78g,11.0mmol)搅拌10min后加入丙二酸环(亚)异丙酯(720mg，5.0mmol)搅拌12h。升至室温，有机相用10ml甲苯稀释，用稀盐酸洗2遍，饱和氯化钠水溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品直接用于下一步反应，纯度》95％。
[0062]
实施例11
[0063]
在反应瓶中依次加入化合物3(1.42g,5.0mmol)，乙腈(10ml)，降温至0℃后加入特戊酰氯(663mg，5.5mmol)和三乙胺(556mg，5.5mmol)，搅拌10min后加入丙二酸环(亚)异丙酯(720mg，5.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(61mg，0.5mmol)，升温50℃搅拌8h。恢复至室温，加入30ml乙酸乙酯，用20ml饱和氯化钠水溶液洗涤2遍。有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，柱层析得到固体1.97g，收率96.3％。
[0064]
实施例12
[0065]
在反应瓶中依次加入化合物3(14.2g,50.0mmol)和甲苯(100ml)降温至0℃，加入n,n'-羰基二咪唑(8.92g,55.0mmol)，搅拌30min后加入丙二酸环(亚)异丙酯(7.21g，50.0mmol)。混合物室温搅拌6h，然后用稀盐酸洗2遍，饱和氯化钠水溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥后加入苯胺(4.66g，50.0mmol)，混合物先70℃反应2h待原料消耗完全，然后升温至100℃反应4h。缓慢降至室温，收集固体，得白色结晶粉末18.6g，收率93％，纯度97.6％。粗品再用乙醇打浆，得白色粉末16.3g，两步收率81.3％，纯度》99.5％，单杂《0.1％。
[0066]1h nmr(500mhz,dmso-d6,δ):9.80(s,1h)；7.80(d,2h)；7.50-7.54(m,4h),7.30(m,2h),7.08(m,1h)；5.90-6.07(m,2h),4.50-4.61(m,1h)；3.41(s,2h),3.18-3.27(m,1h),2.93-3.03(m,1h)；
[0067]
ms m/z(esi):401.08(m+h)
+
.
[0068]
实施例13
[0069]
将化合物4(4.09g,10.0mmol)与苯胺(1.20g,11.0mmol)混合，于100℃无溶剂反应5h。tlc检测化合物4消耗完毕，向反应体系中加入乙醇(10ml)，重结晶得到白色粉末3.3g，收率82.5％。
[0070]
实施例14
[0071]
将化合物4(4.09g,10.0mmol)与苯胺(1.20g,11.0mmol)混合于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，升温至60℃反应4h。tlc检测化合物4消耗完毕，生成两个主点，判断其中一个极性大的产物为未脱羧中间体，继续升温至100℃搅拌。tlc检测反应完全，极性大的中间体点消失。向反应液中加入水(30ml)，用乙酸乙酯(35ml)萃取，有机相依次用水(30ml)和饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到淡黄色固体粗品3.9g，直接用于下
一步反应，hplc纯度大于90％。
[0072]
实施例15
[0073]
将化合物5(4.0g,10.0mmol)在20℃左右小心加入浓硫酸(10ml)中，于80℃搅拌。反应至tlc中控化合物6消耗完全(约20分钟)，关闭加热，自然降温至室温，将反应液倒入冰水混合物(50.0g)中，析出固体，抽滤，用水(2x10 ml)洗涤两次，得到淡黄色固体中间体，不烘干，直接用于下一步反应。
[0074]
将得到的淡黄色固体溶于甲醇(20ml)中，加入氢氧化钠水溶液(10ml,1mol/l)，于回流搅拌。tlc检测中间体消耗完毕，关闭加热，自然降温至室温，用盐酸(6m)调至反应液ph＝1～2，析出大量固体，抽滤，用水(10ml)洗涤一遍，得到黄色固体。将得到的固体用二甲基亚砜与水的混合溶剂(12ml,比例＝1:3)重结晶，得到白色固体3.1g，收率83.6％，hplc纯度99.75％。
[0075]1hnmr(500mhz,dmso-d6,δ):13.10(br,1h),11.66(s,1h),8.92(d,1h),7.82-7.85(m,3h),7.49-7.56(m,3h)7.32(d,1h),7.24(t,1h),6.45(s,1h),4.71-4.77(m,1h),3.47
–
3.52(m,1h),3.20-3.26(m,1h).
[0076]
ms m/z(esi):371.07(m+h)
+
.
[0077]
实施例16
[0078]
将化合物5(4.0g，10.0mmol)加入三氟乙酸(10ml)中，于70℃搅拌5h，关闭加热，自然降温至室温，将反应液倒入冰水混合物(50.0g)中，用乙酸乙酯(50ml)分两次萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到浅褐色粘液状中间体，直接用于下一步反应。
[0079]
将得到的粘液溶于四氢呋喃(30ml)中，加入3n的稀盐酸(10ml)，于50℃搅拌过夜。tlc检测中间体消耗完毕，关闭加热，自然降温至室温，反应液中加入50ml水，析出大量固体，抽滤，固体用水(10ml)洗涤一遍，得到黄褐色固体。将得到的固体用二甲基亚砜与水的混合溶剂(12ml,比例＝1:3)重结晶，得到白色固体2.68g，收率72.3％。
[0080]
实施例17
[0081]
将化合物5(4.0g，10.0mmol)加入甲磺酸(10ml)中，于60℃搅拌3h。tlc检测化合物6消耗完全后，关闭加热，自然降温至室温，将反应液倒入20g碎冰中，析出固体，然后加入甲醇(30ml)，所得混合物于60℃搅拌24h。tlc检测中间体消耗完毕，关闭加热，自然降温至室温搅拌1h。抽滤，固体用水洗涤两遍，鼓风干燥。得到的固体再用二甲基亚砜与水的混合溶剂(12ml,比例＝1:3)重结晶，得白色固体2.82g，收率76％。
[0082]
实施例18
[0083]
将化合物5(40.0g,100.0mmol)加入浓硫酸(35ml)中，于100℃搅拌1h，关闭加热，先自然降温至室温，然后再降至0～5℃，小心加入四氢呋喃(200ml)，待内温降至0～5℃后，激烈搅拌下小心滴加冰水(100ml)。所得混合物65℃搅拌16h。自然降温至室温，加入饱和氯化钠水溶液(100ml)，分层，收集有机相，并用饱和氯化钠水溶液洗两遍。有机相减压浓缩至收集的四氢呋喃体积约为150ml，然后加入蒸馏水(150ml)，析出大量固体。搅拌4h后抽滤，固体再用水洗两遍，鼓风干燥。得到的固体再用二甲基亚砜与水的混合溶剂(120ml,比例＝1:3)重结晶，得到白色固体33.1g，收率89.3％，hplc纯度99.86％。
[0084]
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利
要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本技术引用的每个参考文献在此均引用其全文。