一种2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺的提纯方法
技术领域
1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺的提纯方法。
背景技术：
2.2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺是合成奈韦拉平的关键中间体，其分子式为c
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h9cl2n3o，分子量为282.13，外观为白色或类白色结晶性粉末，其结构式如下式所示：奈韦拉平是德国勃林格殷格翰(boehringeringelheim)公司研发，用于阻止hiv的母婴间传播的抗艾滋病药物。奈韦拉平是hiv-1的非核甘类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，nnrti)。奈韦拉平与 hiv-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断rna依赖和dna依赖的dna聚合酶活性，从而有效地减少体内的病毒数量，恢复人体免疫功能。奈韦拉平是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，主要用于防治母婴病毒传染。因此，研究低成本高效率2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺的提纯方法具有重要意义。
技术实现要素：
3.本发明的目的，在于提供一种2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺的提纯方法，此提纯方法工艺简单，原料易得，符合企业实际，适合工业生产使用。
4.为了达成上述目的，本发明的解决方案是：一种2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺的提纯方法，包括如下步骤：步骤一，将2-氯烟酸和氯化亚砜经酰化反应、浓缩、溶解得到2-氯烟酰氯，再与2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶发生胺化反应，析晶得到2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品；步骤二，将2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品经提纯得到2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺成品。
5.上述步骤一中，2-氯烟酸与氯化亚砜的投料摩尔比为1：2.5～3.0，酰化反应的温度为65～75℃，酰化反应的时间为1～4小时。
6.上述步骤一中，酰化反应结束后，将反应所得物质通过减压浓缩，将氯化亚砜全部蒸出，得到2-氯烟酰氯固体，并使用溶剂溶解后，与2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶发生胺化反
应。
7.上述溶剂采用苯、甲苯或二甲苯。
8.上述步骤一中，胺化反应中2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯的投料摩尔比为1：1.05～1.25，反应温度为60～70℃，胺化反应溶剂为苯、甲苯或二甲苯，胺化反应的时间为4～10小时。
9.上述步骤一中，胺化反应过程中还加入缚酸剂，缚酸剂为吡啶或三乙胺。
10.上述步骤一中，采用水作为析晶试剂，析晶温度为60～70℃，析晶后降温至0～10℃保温1～2小时，抽滤得到2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品。
11.上述步骤二的具体内容是，2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品先经溶剂溶解升温，然后降温析晶，抽滤干燥得到2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺成品。
12.上述溶剂采用甲醇水或乙醇水，2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品加入溶剂后升温至65～78℃保温4～8小时，降温析晶的温度为0～10℃，保温析晶的时间为2～4小时。
13.上述干燥条件为温度75~90℃，真空度≤-0.09mpa。
14.采用上述方案后，本发明工艺简单，采用甲醇水或乙醇水提纯工艺具有提纯效果好，所得产品收率高、质量好的优点，适合工业化生产。
具体实施方式
15.以下将结合具体实施例，对本发明的技术方案及有益效果进行详细说明。
16.本发明提供一种2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺的提纯方法，首先将2-氯烟酸和氯化亚砜经酰化反应、浓缩、溶解得到2-氯烟酰氯，再与2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶发生胺化反应，析晶得到2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品（纯度≥98.0%）；然后，2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品经溶剂升温除杂、降温析晶、抽滤、干燥等得到2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺成品（纯度≥99.90%）。
17.其中，酰化反应中2-氯烟酸与氯化亚砜的投料摩尔比为1：2.5～3.0，酰化反应的温度为65～75℃，酰化反应的时间为1～4小时；酰化反应结束应将多余的氯化亚砜浓缩干净，浓缩后得到的2-氯烟酰氯需用溶剂将其溶解待用，溶解溶剂为苯、甲苯、二甲苯等；其中，胺化反应中2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯的投料摩尔比为1：1.05～1.25，反应温度为60～70℃，胺化反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯等，胺化反应的时间为4～10小时；所述胺化反应过程需加入缚酸剂，所用的缚酸剂为吡啶、三乙胺；析晶的方法为胺化反应结束后向体系中加入析晶试剂、降温、抽滤得到2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品，所用析晶试剂为水，析晶温度为60～70℃，析晶后降温至0～10℃保温1～2小时；其中，2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品经溶剂升温除杂、降温析晶、抽滤、干燥等得到2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺成品；升温除杂所用溶剂为乙醇水、甲醇水等，升温至65～78℃保温4～8小时，降温析晶的温度为0～10℃，保温析晶的时间为2~4小时；2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺的干燥条件为温度75～90℃，真空度≥-0.09mpa。
18.实施例1：2-氯烟酰氯的制备惰性气体保护下，向反应瓶中加入2-氯烟酸34.5g，氯化亚砜73.5g，体系不搅拌，
缓慢升温至65℃～75℃，待体系溶解开启搅拌，保温反应2小时，保温结束减压浓缩出多余的氯化亚砜得到2-氯烟酰氯固体，用14g甲苯溶解待用。
19.实施例2：2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品的制备惰性气体保护下，向反应瓶中加入2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶30g，甲苯122g，吡啶21.5g，开启搅拌，缓慢升温至60℃～70℃保温反应2小时，控温60℃～70℃滴加上步得到的2-氯烟酰氯的甲苯溶液，滴毕，60℃～70℃保温反应4小时，保温结束加入90g水搅拌析晶，降温至0~10℃保温1小时，抽滤得到2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品。
20.实施例3：2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品的提纯惰性气体保护下，向反应瓶中加入整批2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品，95%乙醇180g，水180g，搅拌并缓慢升温至70℃～75℃搅拌4小时，降温至0℃～10℃保温2小时，抽滤，干燥等得到2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺成品（纯度99.98%）。
21.表1 提纯溶剂乙醇水比例的筛选粗品投料量/g95%乙醇：水产出量/g收率纯度301：429.2797.57%99.71%301：228.8696.20%99.84%301：128.3494.46%99.98%301：0.519.7165.70%99.98%301：013.1343.77%99.99%表2 提纯溶剂甲醇水比例的筛选粗品投料量/g甲醇：水产出量/g收率纯度301：429.0696.87%99.51%301：228.5495.13%99.66%301：127.1990.63%99.79%301：0.518.2260.73%99.87%301：011.9339.77%99.94%由以上数据可知，为保证产品质量（纯度≥99.9%）和产品收率，优选提纯溶剂95%乙醇与水的比例为1：1。
22.以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。