手性四氢异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的制备方法

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种手性四氢异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的cu-催化制备方法。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、四氢喹啉结构存在于多种天然和合成化合物中，具有广泛的生理和生物活性，包括抗hiv、抗癌以及其他治疗活性[(a)patel,m.；mchugh,r.j.；cordova,b.c.；klabe,r.m.；erickson-viitanen,s.；trainor,g.l.；rodgers,j.d.bioorg.med.chem.lett.2000,10,1729-1731.(b)li,s.；tian,x.；hartley,d.m.；feig,l.a.j.neurosci.2006,26,1721-1729.(c)eary,c.t.；jones,z.s.；groneberg,r.d.；burgess,l.e.；mareska,d.a.；drew,m.d.；blake,j.f.；laird,e.r.；balachari,d.；o'sullivan,m.；allen,a.；marsh,v.bioorg.med.chem.lett.2007,17,2608-2613.(d)law,r.p.；atkinson,s.j.；bamborough,p.；chung,c.-w.；demont,e.h.；gordon,l.j.；lindon,m.；prinjha,r.k.；watson,a.j.b.；hirst,d.j.j.med.chem.2018,61,4317-4334.]。目前，虽然已经开发了几种有效的合成策略来制备简单取代的手性四氢喹啉，[(e)bianchini,c.；barbaro,p.；scapacci,g.；farnetti,e.；graziani,m.organometallics 1998,17,3308-3310.(f)tang,w.；xu,l.；fan,q.-h.；wang,j.；fan,b.；zhou,z.；lam,k.-h.；chan,a.s.c.angew.chem.,int.ed.2009,48,9135-9138.(g)chen,q.-a.；wang,d.-s.；zhou,y.-g.；duan,y.；fan,h.-j.；yang,y.；zhang,z.j.am.chem.soc.2011,133,6126-6129.(h)urban,s.；ortega,n.；glorius,f.angew.chem.,int.ed.2011,50,3803-3806.(m)sun,s.；nagorny,p.chem.commun.2020,56,8432-8435.(i)huang,j.；li,g.-x.；yang,g.-f.；fu,d.-q.；nie,x.-k.；cui,x.；zhao,j.-z.；tang,z.chem.sci.2021,12,4789-4793.]，但是对于更复杂的手性多环喹啉的构建研究的还比较少，只有几例吡咯或吲哚并喹啉化合物[(j)li,y.；su,y.-h.；dong,d.-j.；wu,z.；tian,s.-k.rsc adv.2013,3,18275-18278.(k)fan,y.-s.；jiang,y.-j.；an,d.；sha,d.；antilla,j.c.；zhang,s.org.lett.2014,16,6112-6115.(l)wang,y.；cui,l.；wang,y.；zhou,z.tetrahedron:asymmetry 2016,27,85-90.(m)hu,s.-b.；zhai,x.-y.；shen,h.-q.；zhou,y.-g.adv.synth.catal.2018,360,1334-1339.(n)li，l.；liu,z.-t.；hu,x.-p.adv.synth.catal.2021,363,4272-4276]。在目前报道的方法中，还未能成功构建具有光学活性手性的异吲哚融合喹啉系衍生物，这严重阻碍了其生物活性的优化和其他相关研究。因此发展条件温和、经济可行的新方法来制备手性四氢异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物具有积极的科学和现实意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种由铜催化剂催化2-位邻苯二胺基团取代的苯基炔丙醇酯类化合物进行分子内不对称炔丙基环加成反应，高效制备一系列手性四氢异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的方法。该反应以铜金属前体和手性n,n,n-配体原位生成的金属络合物为催化剂，在室温条件下以甲醇等为溶剂进行，是一条操作简单、高收率、高对映选择性的合成新路线。

2、具体地，本发明的技术方案如下所述：

3、本发明提供了一种手性四氢异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的制备方法，所述方法包括以铜催化剂催化2-位邻苯二胺基团取代的苯基炔丙醇酯类化合物(其结构如式ii所示)进行以分子内不对称炔丙基取代为关键反应步骤的炔丙基环加成反应制备手性四氢异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物，其结构如式i所示；

4、

5、其中，r1、r2分别选自氢、c1-c40链烷基、c1-c40烷氧基、环上碳数为3-12的环烷基或环上碳数为3-12的取代环烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基、苯氧基或取代苯氧基、卤素(氟、氯、溴、碘中的一种或二种以上)、硝基、酰胺基、羟基、羧基、酯基或氰基等中的一种或多种，所述取代基r1，r2个数分别为1-4个；取代苯基、取代苄基、取代苯氧基上的苯环上取代基为c1-c40烷基、c1-c40的烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘中的一种或二种以上)、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，苯基上取代基个数为1-4个；环烷基上的取代基为c1-c10烷基、c1-c10的烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，环烷基上取代基个数为1-2个。

6、r3选自c1-c40链烷基、c1-c40烷氧基、环上碳数为3-12的环烷基或环上碳数为3-12的取代环烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基、苯氧基或取代苯氧基、卤素(氟、氯、溴、碘中的一种或二种以上)、硝基、酰胺基、羟基、羧基、酯基或氰基等中的一种或多种；取代苯基、取代苄基、取代苯氧基上的苯环上取代基为c1-c40烷基、c1-c40的烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘中的一种或二种以上)、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，苯基上取代基个数为1-4个；环烷基上的取代基为c1-c10烷基、c1-c10的烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，环烷基上取代基个数为1-2个。在本发明的一些实施方式中，本发明所述的c1-c40烷基尤其指c1-c5烷基，以及，所述c1-c40烷氧基尤其指c1-c5烷氧基。

7、在本发明中，如无特殊说明，本发明所述的2-位邻苯二胺基团取代的苯基炔丙醇酯类化合物以及手性四氢异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物均如此处所定义。

8、在本发明的实施方式中，所述铜催化剂为金属络合物，其以铜金属前体和手性n,n,n-配体原位生成。

9、所述铜金属前体为铜盐，选自无水cu(otf)2、cucl2、cubr2、cui2、cu(oac)2·h2o、cu(otf)·1/2c6h6、cucl、cubr、cui、cu(mecn)4clo4、cu(ch3cn)4bf4和cu(mecn)4pf6中的一种或多种；

10、所述手性n,n,n-配体其结构如式l所示

11、

12、其中r4、r5分别为h、c1-c40链烷基、c1-c40烷氧基、环上碳数为3-12的环烷基或环上碳数为3-12的取代环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基中的一种；取代苯基或取代苄基上的苯环上取代基为c1-c40烷基、c1-c40的烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘中的一种或二种以上)、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，苯基或苄基上取代基个数为1-5个；环烷基上的取代基为c1-c40烷基、c1-c40的烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘中的一种或二种以上)、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，环烷基上取代基个数为1-2个；

13、r6、r7分别为h、c1-c40链烷基、c1-c40烷氧基、环上碳数为3-12的环烷基或环上碳数为3-12的取代环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基中的一种或二种以上；取代苯基或取代苄基上的苯环上取代基为c1-c40烷基、c1-c40的烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘中的一种或二种以上)、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，苯基或苄基上取代基个数为1-5个；环烷基上的取代基为c1-c40烷基、c1-c40的烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘中的一种或二种以上)、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，环烷基上取代基个数为1-2个。

14、在本发明的实施方式中，所述铜盐与手性n,n,n-配体的摩尔比1:0.1-1:10，优选为1:1-1:5，更优选为1:1-1:2。

15、在本发明的实施方式中，所述手性四氢异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的制备方法包括以下步骤：

16、惰性气体和/或氮气保护下，将铜盐与手性n,n,n-配体按所需摩尔比在反应介质中搅拌0.1-5小时(优选0.5-2小时，更优选1h)制得铜催化剂溶液；

17、将2位邻苯二胺基团取代的苯基炔丙醇酯类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在惰性气体和/或氮气保护下加入到上述制备好的铜催化剂溶液中，室温条件下搅拌反应1-24h(优选3-15h，更优选12h)制备手性四氢异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物。

18、在本发明中，所述的碱性添加剂为无机碱或有机碱中的一种或两种以上，为ipr2net、net3、ibu3n、tbuok、koh、naoh、na2co3、nahco3、k2co3、cs2co3或k3po4中的一种或两种以上。

19、在本发明中，所述反应介质选自质子性溶剂和/或非质子性溶剂中的一种或两种以上。

20、在本发明的所述反应介质选自甲醇、乙醇、甲苯、乙腈和二氯甲烷中的一种或多种；尤其当反应介质为甲醇时，反应更容易进行。(上述反应介质均为无水介质)。

21、在本发明的实施方式中，所述铜催化剂与2-位邻苯二胺基团取代的苯基炔丙醇酯类化合物的摩尔比为0.001-1：1，优选为0.01-0.7：1，更优选为0.01-0.2：1。所述碱添加剂与2-位邻苯二胺基团取代的苯基炔丙醇酯类化合物的摩尔比为0.2-10：1，优选为0.5-5：1，更优选为1-2：1。

22、在本发明的实施方式中，所述底物炔丙醇酯类化合物于反应介质中的浓度范围为0.001-1mol/l。

23、在本发明中，所述手性四氢异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的制备方法按以下反应路线进行：

24、

25、所述方法包括：在反应瓶中加入金属前体[cu]及配体l，氮气保护下加入无水甲醇，室温搅拌，得到铜催化剂溶液；然后将2位邻苯二胺基团取代的苯基炔丙醇酯类化合物ii和碱添加剂溶于无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的铜催化剂溶液中，室温搅拌反应，反应完毕后减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥的步骤。

26、与现有技术相比，本发明具有以下优点：

27、1、反应溶剂廉价易得，反应条件温和；

28、2、配体和催化剂前体廉价易得，用量少；

29、3、反应活性好、高对映选择性、高非对映选择性，反应条件易实现；

30、4、底物适用范围广，对于所述的各类2位邻苯二胺基团取代的苯基炔丙醇酯类化合物都能进行反应并得到理想效果。