一种氢溴酸沃替西汀γ晶型的制备方法与流程

一种氢溴酸沃替西汀
γ
晶型的制备方法
技术领域
1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氢溴酸沃替西汀γ晶型的制备方法。


背景技术：

2.氢溴酸沃替西汀是由丹麦灵北制药(lundbeck)和日本武田制药(takeda)共同研发的一种新型双芳基硫烷基胺类抗抑郁药，用于抑郁症及焦虑症的治疗，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(fda)批准上市，商品名为brintellix，用于重度抑郁症的治疗。氢溴酸沃替西汀的化学名称为：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，结构式如下：
[0003][0004]
专利公开号wo2007144005a1公开了多种氢溴酸沃替西汀的晶体形态,包括α晶型、β晶型、γ晶型、半水合物和乙酸乙酯溶剂化物。其中，α晶型的熔点为～226℃，在水中的溶解度为2mg/ml，其暴露在相对湿度高的环境中时吸收大约0.3％的水；β晶型的熔点为～231℃，在水中的溶解度为1.2mg/ml，暴露在相对湿度高的环境中时吸收大约0.6％的水；γ晶型在约220℃下熔融，其暴露在相对湿度高的环境中时吸收大约4.5％的水。该专利指出所述氢溴酸沃替西汀微溶于水，通过实验也证实了氢溴酸沃替西汀的这一性质。溶解是药物吸收的前提条件，对于难溶性药物的剂型和制剂的研发常需要考虑其溶解以及与之密切相关的吸收问题。实验表明氢溴酸沃替西汀γ晶型溶解度与α晶型相当，但溶解速率更快，对于难溶性药物制剂药代动力学研究无疑具有积极意义。
[0005]
采用上述专利记载的方法制备γ晶型氢溴酸沃替西汀，通过x射线粉末衍射鉴别时发现，γ晶型的纯度不高，表现为β晶型或以β晶型为主的混晶。目前尚未见其他制备氢溴酸沃替西汀γ晶型的报道。
[0006]
因此，本领域亟需一种制备晶型纯度高、方法适用性高、适于实验室研究和工业化生产的氢溴酸沃替西汀γ晶型的制备方法。


技术实现要素：

[0007]
因此，针对以上内容，本发明提供一种氢溴酸沃替西汀γ晶型的制备方法，解决现有方法制备出的氢溴酸沃替西汀γ晶型纯度不高的问题。
[0008]
为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：
[0009]
一种氢溴酸沃替西汀γ晶型的制备方法，包括以下步骤：
[0010]
(1)将氢溴酸沃替西汀原料加入有机溶剂中，升温至50～70℃并开启搅拌，使氢溴酸沃替西汀完全溶解，然后过滤除去杂质，得到氢溴酸沃替西汀溶液；
[0011]
(2)趁热对氢溴酸沃替西汀溶液进行喷雾干燥，经旋风分离后，收集到固体粉末；
[0012]
(3)对收集到的固体粉末进行减压干燥，即得氢溴酸沃替西汀γ晶型。
[0013]
所述氢溴酸沃替西汀盐原料可以是除了γ晶型氢溴酸沃替西汀以外的其他晶体形态(α、β、半水合物等)，也可以说纯度不高的γ晶型氢溴酸沃替西汀，还可以是包括γ晶型氢溴酸沃替西汀在内的各种晶型混合物。
[0014]
进一步的改进是：所述有机溶剂为甲醇、乙醇中的任意一种。
[0015]
进一步的改进是：所述氢溴酸沃替西汀与有机溶剂的质量体积比为1g：30～100ml。
[0016]
进一步的改进是：所述氢溴酸沃替西汀与有机溶剂的质量体积比为1g：40～60ml。
[0017]
进一步的改进是：步骤(2)中喷雾干燥的进口温度为50～100℃，旋风分离时控制真空度小于-0.095mpa。
[0018]
进一步的改进是：步骤(3)减压干燥时控制真空度小于-0.09mpa，干燥温度为50～70℃，干燥时间为4-6h。
[0019]
通过采用前述技术方案，本发明的有益效果是：
[0020]
本发明利用喷雾干燥-旋风分离的方法，快速析出沃替西汀氢溴酸盐固体粉末，然后通过减压干燥彻底除去溶剂，得到γ晶型的氢溴酸沃替西汀，在这一过程中几乎没有物料损失，收率远高于常规析晶工艺。
[0021]
本发明的制备方法能够将各种晶型的氢溴酸沃替西汀转化成γ晶型，采用单一溶剂溶解其他晶型的氢溴酸沃替西汀，经冷却液化回收后可循环重复使用，具有成本低、工艺污染小等优点，适合大规模工业化生产。
附图说明
[0022]
图1本发明氢溴酸沃替西汀γ晶型的x-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
[0023]
以下将结合具体实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
[0024]
若未特别指明，实施例中所采用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所采用的试剂和产品也均为可商业获得的。所用试剂的来源、商品名以及有必要列出其组成成分者，均在首次出现时标明。
[0025]
实施例1
[0026]
取15g氢溴酸沃替西汀α晶型、750ml甲醇加入1l三口反应烧瓶内，使用集热式恒温磁力搅拌器在搅拌条件下将反应液加热至60℃，溶解澄清后继续加热搅拌30min，g4砂芯漏斗抽滤，将滤液重新加热至澄清并保持30min，趁热进入buchi b-290喷雾干燥仪，喷雾干燥的进口温度为80℃，控制真空度小于-0.095mpa，经旋风分离后收集到固体粉末。喷雾干燥结束后，将收集的固体粉末送入真空干燥箱，控制真空度小于-0.09mpa，在温度为55℃条件
下加热干燥4h，即得γ晶型氢溴酸沃替西汀固体，收率为97.2％。
[0027]
本实施例制备的氢溴酸沃替西汀的x-射线粉末衍射图谱见图1，x-射线粉末衍射数据如下表所示。
[0028][0029]
本实施例制备的氢溴酸沃替西汀晶体,其x-射线衍射特征峰位置(
°
2θ)为：12.00/16.15/17.32/18.95。经对比，本实施例制备所得晶体的x-射线衍射特征峰位置(
°
2θ)与现有专利wo2007144005中公开的γ晶型特征峰位置基本一致。因此，判定采用上述实施例制备方法制得产品为氢溴酸沃替西汀γ晶型化合物。
[0030]
实施例2
[0031]
取10g氢溴酸沃替西汀β晶型、400ml甲醇加入1l三口反应烧瓶内，使用集热式恒温磁力搅拌器在搅拌条件下将反应液加热至50℃，溶解澄清后继续加热搅拌30min，g4砂芯漏斗抽滤，将滤液重新加热至澄清并保持30min，趁热进入buchi b-290喷雾干燥仪，喷雾干燥的进口温度为50℃，控制真空度小于-0.095mpa，经旋风分离后收集到固体粉末。喷雾干燥结束后，将收集的固体粉末送入真空干燥箱，控制真空度小于-0.09mpa，在温度为60℃条件下加热干燥6h，即得γ晶型氢溴酸沃替西汀固体，收率为94.4％。
[0032]
实施例3
[0033]
取5g氢溴酸沃替西汀α晶型、500ml甲醇加入1l三口反应烧瓶内，使用集热式恒温磁力搅拌器在搅拌条件下将反应液加热至70℃，溶解澄清后继续加热搅拌30min，g4砂芯漏
斗抽滤，将滤液重新加热至澄清并保持30min，趁热进入buchi b-290喷雾干燥仪，喷雾干燥的进口温度为100℃，控制真空度小于-0.095mpa，经旋风分离后收集到固体粉末。喷雾干燥结束后，将收集的固体粉末送入真空干燥箱，控制真空度小于-0.09mpa，在温度为70℃条件下加热干燥5h，即得γ晶型氢溴酸沃替西汀固体，收率为95.8％。
[0034]
以上所记载，仅为利用本创作技术内容的实施例，任何熟悉本项技艺者运用本创作所做的修饰、变化，皆属本创作主张的专利范围，而不限于实施例所揭示者。