1.本发明涉及医药制备技术领域，更具体而言，涉及一种盐酸美金刚的后处理制备方法。
背景技术：
2.盐酸美金刚得化学名称：1-氨基-3，5-二甲基金刚烷，分子量：c
12h21n·
hcl
，
分子量：215.76，结构式：
[0003][0004]
盐酸美金刚是由德国merz公司研制的痴呆症治疗药物，是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性n－甲基－d－天冬氨酸(nmda)受体拮抗药，可非竞争性阻滞nmda受体，降低谷氨酸引起的nmda受体过度兴奋，防止细胞凋亡，改善记忆，是新一代改善认知功能的药物。2002年2月，欧洲专利药品委员会(cpmp)批准其用于中、重度阿尔茨海默病患者的治疗，同年8月在德国上市，2003年10月17日被美国食品与药品监督管理局(fda)批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病患者。进一步的研究表明，盐酸美金刚对轻、中度阿尔茨海默病患者也有效。阿尔茨海默病(alzheimerdisease，ad)，又称老年性痴呆，是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减退及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退行性变性疾病。胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)和盐酸美金刚被批准用于治疗阿尔茨海默病。
[0005]
欧洲专利文献公开号为wo2009057140a2，专利名称为《improved process for memantine hydrochloride》公开了盐酸美金刚后处理制备方法：使用二氯甲烷/甲苯萃取，减压蒸干，然后异丙醇溶解，然后用氯化氢的乙酸乙酯溶液成盐，但该方法缺点在于：后处理操作步骤多，废液多，成本高。
[0006]
中国专利文献公开号为cn102432473a，专利名称为《一种盐酸美金刚的合成方法》公开了一种盐酸美金刚的合成方法，该方法是将卤代二甲基金刚烷和腈类、浓硫酸及有机酸进行反应，获得1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷结晶作为合成盐酸美金刚的中间体，1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷用醇、碱水解成生美金刚，萃取后成盐制得盐酸美金刚。其中使用氯仿萃取，洗涤，干燥，然后减压浓缩，加入无水乙醇，通氯化氢气体成盐。萃取剂氯仿，学名三氯甲烷，音译为哥罗仿，是一种有机化合物，无色、有甜味、易挥发的液体。氯仿有中度毒性，可经消化道、呼吸道、皮肤进入机体。其主要急性毒性作用是对中枢神经系统有麻醉作用，对眼及皮肤有刺激作用，并能损害心脏、肝脏、肾脏，长期接触还有致癌的风险。减压浓缩增加了操作步骤和操作时间；加入醇溶剂，通入氯化氢气体或者加入氯化氢的有机溶剂成盐，增加了物料成本。氯化氢气体成盐，氯化氢需要钢瓶储存运输，安全风险比较高。其制备的盐酸美金刚因为操作的复杂性导致，收率和纯度也时高时低不稳定。
技术实现要素：
[0007]
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明的一个方面的目的在于，提供一种盐酸美金刚的后处理制备方法。
[0008]
本发明所述制备方法具体步骤如下：
[0009]
向反应釜中加入n-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷、聚乙二醇和氢氧化钠，搅拌加热，反应完成后，降温，加入纯化水和有机溶剂萃取，分液，正己烷层用水洗涤一次，向正己烷层中加入浓盐酸，搅拌析晶，过滤，用水再次洗涤，放入热风循环烘箱中鼓风干燥，制得盐酸美金刚白色结晶。
[0010]
优选的，所述制备方法的反应方程如下：
[0011][0012]
优选的，所述n-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷、聚乙二醇和氢氧化钠的质量比为1：3-9：0.5-2。
[0013]
优选的，所述搅拌加热温度至120-160℃。
[0014]
优选的，所述反应时间为6-10h完成。
[0015]
优选的，所述降温温度至0-10℃。
[0016]
优选的，所述加入纯化水和有机溶剂的体积比为1：1；所述有机溶剂和n-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷的质量比为5-15：1。
[0017]
优选的，所述有机溶剂为甲苯、苯、二甲苯、正己烷或二氯甲烷。
[0018]
优选的，所述浓盐酸的浓度为30％-38％；所述浓盐酸和n-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷的质量比为0.4-1.0：1。
[0019]
优选的，所述放入热风循环烘箱中调温70℃鼓风干燥至恒重
[0020]
本发明所具有的有益效果如下：
[0021]
本发明制备盐酸美金刚直接向有机溶剂中加入浓盐酸成盐，浓盐酸运输较氯化氢气体运输更为便捷安全，避免了氯化氢气体溶于水时带来的放热反应对操作人员带来伤害，简化了操作，减少了其他溶剂的使用，降低了成本，同时提高了收率和纯度且数值稳定。
[0022]
本发明不使用重金属催化剂和有毒致癌的萃取剂，成品不会因重金属超标和致癌物质而导致药品安全风险，均为常用溶试剂，所需原料廉价易得，避免使用高价格溶试剂和高危险溶试剂，对操作人员也有进一步的保护。而且有机溶剂可以回收再利用，可以降低成本，无高温高压反应，反应条件温和，所需设备简单，减少三废，安全环保，适合大规模工业化生产。
[0023]
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
[0024]
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合具体实施例对本发明进行进一步的详细描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本技术的实施例及实施
例中的特征可以相互组合。
[0025]
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用其他不同于此描述的方式来实施，因此，本发明的保护范围并不受下面公开的具体实施例的限制。
[0026]
实施例一
[0027]
向三口瓶中加入55gn-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷、500ml聚乙二醇和70g氢氧化钠，搅拌加热至160℃，反应7h完成后，降温至2℃，加入400ml纯化水和400ml甲苯萃取，分液，正己烷层用400ml水洗涤一次，向正己烷层中加入26g浓盐酸(浓度为38％)，搅拌析晶，过滤，用400ml水再次洗涤，放入热风循环烘箱中70℃鼓风干燥至恒重，制得盐酸美金刚白色结晶47g，收率：94.9％，纯度99.9％。
[0028]
实施例二
[0029]
向三口瓶中加入50gn-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷、300ml聚乙二醇和60g氢氧化钠，搅拌加热至140℃，反应8h完成后，降温至6℃，加入400ml纯化水和400ml苯萃取，分液，正己烷层用400ml水洗涤一次，向正己烷层中加入27g浓盐酸(浓度为38％)，搅拌析晶，过滤，用400ml水再次洗涤，放入热风循环烘箱中70℃鼓风干燥至恒重，制得盐酸美金刚白色结晶49g，收率：95.4％，纯度99.9％。
[0030]
实施例三
[0031]
向三口瓶中加入60gn-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷、350ml聚乙二醇和70g氢氧化钠，搅拌加热至150℃，反应9h完成后，降温至8℃，加入400ml纯化水和400ml二甲苯萃取，分液，正己烷层用400ml水洗涤一次，向正己烷层中加入24g浓盐酸(浓度为38％)，搅拌析晶，过滤，用400ml水再次洗涤，放入热风循环烘箱中70℃鼓风干燥至恒重，制得盐酸美金刚白色结晶46g，收率：94.4％，纯度99.8％。
[0032]
实施例四
[0033]
向三口瓶中加入55gn-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷、400ml聚乙二醇和65g氢氧化钠，搅拌加热至160℃，反应9h完成后，降温至10℃，加入400ml纯化水和400ml正己烷剂萃取，分液，正己烷层用400ml水洗涤一次，向正己烷层中加入25g浓盐酸(浓度为38％)，搅拌析晶，过滤，用400ml水再次洗涤，放入热风循环烘箱中70℃鼓风干燥至恒重，制得盐酸美金刚白色结晶44g，收率：92.3％.纯度99.8％。
[0034]
实施例五
[0035]
向三口瓶中加入45gn-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷、300ml聚乙二醇和60g氢氧化钠，搅拌加热至120℃，反应6h完成后，降温至0℃，加入400ml纯化水和400ml二氯甲烷萃取，分液，正己烷层用400ml水洗涤一次，向正己烷层中加入26g浓盐酸(浓度为38％)，搅拌析晶，过滤，用400ml水再次洗涤，放入热风循环烘箱中70℃鼓风干燥至恒重，制得盐酸美金刚白色结晶46g，收率：94.4％.纯度99.8％。
[0036]
以上所述仅为本发明优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明还可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。