一种富马酸泰诺福韦酯的生产方法与流程

1.本发明属于医药制品生产技术领域，具体涉及一种富马酸泰诺福韦酯的生产方法。


背景技术：

2.富马酸泰诺福韦酯，性状为白色结晶性粉末，其水溶性特性为，在二甲基甲酰胺中易溶，在甲醇中溶解；在水、乙腈中微溶，一般用作抗病毒药物，作用特点与tenofovir类似，但本药的细胞毒性更强，化学及酶学的稳定性也更强，由于本药的活性代谢产物pmpapp在细胞内迅速蓄积，因而在细胞内的重摄取也迅速增快，发挥强效抗逆转录病毒作用，除k65r有轻微抵抗作用外，本品可抗多种耐药hiv株，泰诺福韦酯中间体，替诺福韦中间体，同时富马酸泰诺福韦酯的生产纯度越高，其效用越大。
3.常规富马酸泰诺福韦酯的制备生产，其自身溶解度所限，制备纯度较低，内含杂质较高，产品效用易遭受影响，而且现有的制取工艺较为繁琐，有待改进，本案由此产生。


技术实现要素：

4.本发明的目的，在于提供一种富马酸泰诺福韦酯的生产方法，解决了常规富马酸泰诺福韦酯的制备生产，其自身溶解度所限，制备纯度较低，内含杂质较高，产品效用易遭受影响，以及制取工艺较为繁琐等问题。
5.为了达成上述目的，本发明的解决方案是：
6.一种富马酸泰诺福韦酯的生产方法，包括如下步骤：
7.s1、称取制备富马酸泰诺福韦酯的相关原料，制备获取富马酸泰诺福韦酯自由混合物；
8.s2、对富马酸泰诺福韦酯自由混合物进行混合处理，并进行滤杂，获取自由混合物溶液；
9.s3、对滤杂后的自由混合物溶液进行层析纯化处理；
10.s4、将析出的晶体进行干燥，获取富马酸泰诺福韦酯低熔点晶体成品。
11.上述步骤s1中，以腺嘌呤为富马酸泰诺福韦酯制备的起始基底原料，并将氯甲基异丙基碳酸酯作为中间体，在反应釜中与缚酸剂作缩合反应，调控反应的环境状态，进行富马酸泰诺福韦酯自由混合物的制备。
12.上述反应的环境状态为90～120℃，并保证反应处于真空状态，压强保持在0.09mpa～0.11mpa之间，反应时间为3～4小时，此外，腺嘌呤与中间体的摩尔比为2～3：1。
13.上述步骤s2还包括有，将步骤s1制备的富马酸泰诺福韦酯自由混合物置于二甲基甲酰胺中，用转速约100～150转/min的离心混合设备搅合3～5分钟，进行混合，再对自由混合物溶液进行滤杂，并调控处理温度范围在40～60℃内。
14.上述步骤s3还包括有，层析纯化处理时，利用酯类溶液进行混合析晶，将其萃取分离为有机层与水层，多次加入酯类有机溶液，分批次降温析晶，降温范围为0～40℃。
15.上述酯类有机溶液为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯或乙酸丁酯中的任意一种，且酯类有机溶液与自由混合物溶液的体积比为4～7：1。
16.上述步骤s4还包括有，采用医药中间体干燥机进行干燥，并保证干燥温度处于60～70℃之间，具体干燥时间根据富马酸泰诺福韦酯的晶体的体积进行调控。
17.采用上述方案后，本发明相比现有技术的有益效果是：
18.(1)本发明提供一种富马酸泰诺福韦酯的生产方法，利用缚酸剂与富马酸泰诺福韦酯中杂质的取代反应相聚集，配合膦酸酯中间体与酸性物质的水解，得到泰诺福韦的杂质，解决富马酸泰诺福韦酯自身溶解度所限，制备纯度较低，内含杂质较高，产品效用易遭受影响，以及制取工艺较为繁琐等问题，降低生产成本，保证工艺的稳定；
19.(2)本发明提供一种富马酸泰诺福韦酯的生产方法，通过温和的反应条件与常规设备进行的操作，控制工艺的成本，确保富马酸泰诺福韦酯的生产符合工业化生产的特性，进而提高富马酸泰诺福韦酯的大规模生产产量；
20.(3)本发明提供一种富马酸泰诺福韦酯的生产方法，通过调控降温析晶的温度速率，避免析晶过程难以调控，而致使富马酸泰诺福韦酯成品纯度及成品率较低的问题，从而提高成品的收率与纯度。
附图说明
21.图1是本发明的流程图。
具体实施方式
22.下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
23.如图1所示，本发明提供了一种富马酸泰诺福韦酯的生产方法，由以下步骤组成：
24.s1、称取制备富马酸泰诺福韦酯的相关原料，制备获取富马酸泰诺福韦酯自由混合物，以腺嘌呤为富马酸泰诺福韦酯制备的起始基底原料，并将氯甲基异丙基碳酸酯作为中间体，在反应釜中与缚酸剂作缩合反应，调控反应的环境状态，进行富马酸泰诺福韦酯自由混合物的制备；
25.s2、对富马酸泰诺福韦酯自由混合物进行混合处理，并进行滤杂，获取自由混合物溶液，将富马酸泰诺福韦酯自由混合物置于二甲基甲酰胺中，用转速约100～150转/min的离心混合设备搅合3～5分钟，进行混合，再对自由混合物溶液进行滤杂，并调控处理温度范围在40～60℃内；
26.s3、对滤杂后的自由混合物溶液进行层析纯化处理，层析纯化处理时，利用酯类溶液进行混合析晶，将其萃取分离为有机层与水层，多次加入酯类有机溶液，分批次降温析晶，降温范围为0～40℃；
27.s4、将析出的晶体进行干燥，获取富马酸泰诺福韦酯低熔点晶体成品，采用医药中间体干燥机进行干燥，并保证干燥温度处于60～70℃之间，具体干燥时间根据富马酸泰诺福韦酯的晶体的体积进行调控，调控降温析晶的温度速率，提升对工艺的掌控度，提高成品的收率与纯度。
28.进一步的，步骤s1的反应环境状态为90～120℃，并保证反应处于真空状态，压强保持在0.09mpa～0.11mpa之间，反应时间为3～4小时，此外，腺嘌呤与中间体的摩尔比为2
～3：1，酸性环境下，利用缚酸剂使得富马酸泰诺福韦酯中的杂质产生取代反应聚集，使得膦酸酯中间体与酸性物质进行水解，得到泰诺福韦的杂质，简化生产工艺，确保成品的纯度。
29.此外，酯类有机溶液为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯或乙酸丁酯中的任意一种，且酯类有机溶液与自由混合物溶液的体积比为4～7：1，增加工艺的方向，确保富马酸泰诺福韦酯的生产符合工业化生产的特性，进而调控工艺的成本。
30.实施例1
31.步骤1，称取摩尔比为2：1的腺嘌呤与氯甲基异丙基碳酸酯，在酸性环境下，富马酸泰诺福韦酯中的杂质产生取代反应聚集，使得膦酸酯中间体与酸性物质进行水解，制备获取富马酸泰诺福韦酯自由混合物，反应釜保持真空状态，温度为100℃，压强保持在0.11mpa，反应时间为3.5小时；
32.步骤2，将步骤1获取的富马酸泰诺福韦酯自由混合物置于二甲基甲酰胺中，以转速120转/min离心混合5分钟，再进行滤杂，离心混合温度为50℃，得到自由混合物溶液；
33.步骤3，向自由混合物溶液中加入乙酸乙酯溶液，萃取分离得到有机层和水层，然后在温度0℃下降温析晶，重复多次，加入的乙酸乙酯溶液与自由混合物溶液的体积比为6：1；
34.步骤4，利用医药中间体干燥机将步骤3析出的晶体在温度60～70℃下进行干燥，得到富马酸泰诺福韦酯晶体，安全储存。
35.实施例2
36.步骤1，称取摩尔比为5：2的腺嘌呤与氯甲基异丙基碳酸酯，在酸性环境下，富马酸泰诺福韦酯中的杂质产生取代反应聚集，使得膦酸酯中间体与酸性物质进行水解，制备获取富马酸泰诺福韦酯自由混合物，反应釜保持真空状态，温度为100℃，压强保持在0.10mpa，反应时间为3小时；
37.步骤2，将步骤1获取的富马酸泰诺福韦酯自由混合物置于二甲基甲酰胺中，以转速140转/min离心混合5分钟，再进行滤杂，离心混合温度为60℃，得到自由混合物溶液；
38.步骤3，向自由混合物溶液中加入二氯甲烷溶液，萃取分离得到有机层和水层，然后在温度20℃下降温析晶，重复多次，加入的二氯甲烷溶液与自由混合物溶液的体积比为7：1；
39.步骤4，利用医药中间体干燥机将步骤3析出的晶体在温度60～70℃下进行干燥，得到富马酸泰诺福韦酯晶体，安全储存。
40.实施例3
41.步骤1，称取摩尔比为3：1的腺嘌呤与氯甲基异丙基碳酸酯，在酸性环境下，富马酸泰诺福韦酯中的杂质产生取代反应聚集，使得膦酸酯中间体与酸性物质进行水解，制备获取富马酸泰诺福韦酯自由混合物，反应釜保持真空状态，温度为90℃，压强保持在0.09mpa，反应时间为4小时；
42.步骤2，将步骤1获取的富马酸泰诺福韦酯自由混合物置于二甲基甲酰胺中，以转速150转/min离心混合4分钟，再进行滤杂，离心混合温度为60℃，得到自由混合物溶液；
43.步骤3，向自由混合物溶液中加入乙酸异丙酯溶液，萃取分离得到有机层和水层，然后在温度10℃下降温析晶，重复多次，加入的乙酸异丙酯溶液与自由混合物溶液的体积
比为5：1；
44.步骤4，利用医药中间体干燥机将步骤3析出的晶体在温度60～70℃下进行干燥，得到富马酸泰诺福韦酯晶体，安全储存。
45.实施例4
46.步骤1，称取摩尔比为8：3的腺嘌呤与氯甲基异丙基碳酸酯，在酸性环境下，富马酸泰诺福韦酯中的杂质产生取代反应聚集，使得膦酸酯中间体与酸性物质进行水解，制备获取富马酸泰诺福韦酯自由混合物，反应釜保持真空状态，温度为120℃，压强保持在0.11mpa，反应时间为4小时；
47.步骤2，将步骤1获取的富马酸泰诺福韦酯自由混合物置于二甲基甲酰胺中，以转速130转/min离心混合4分钟，再进行滤杂，离心混合温度为40℃，得到自由混合物溶液；
48.步骤3，向自由混合物溶液中加入乙酸丁酯溶液萃取分离得到有机层和水层，然后在温度10℃下降温析晶，重复多次，加入的乙酸丁酯溶液与自由混合物溶液的体积比为4：1；
49.步骤4，利用医药中间体干燥机将步骤3析出的晶体在温度60～70℃下进行干燥，得到富马酸泰诺福韦酯晶体，安全储存。