一类PRMT5抑制剂及其用途的制作方法

本发明涉及药物化合物领域，具体地，本发明提供了一类用于抑制prmt5的化合物，及其用于药物组合物的用途。

背景技术：

1、基因表达的表观遗传调控是蛋白质产生和细胞分化的重要生物学决定因素，在许多人类疾病中起着重要的致病作用。

2、表观遗传调控涉及遗传物质的可遗传修饰而不改变其核苷酸序列。通常，表观遗传调控由dna和蛋白质(例如组蛋白)的选择性和可逆修饰(例如甲基化)介导，这些修饰控制染色质转录活性和非活性状态之间的构象转变。这些共价修饰可以由甲基转移酶(例如prmt5)等酶控制，其中许多与可能导致人类疾病的特定遗传改变有关。prmt5在增殖性疾病、代谢性疾病和血液疾病等疾病中发挥作用。

3、prmt5是一种已知的细胞必需基因，条件性prmt5敲除和sirna敲除研究表明，正常组织中的prmt5抑制与一系列疾病相关(例如，全血细胞减少症、不孕症、骨骼肌丧失、心脏肥大)。因此，需要新的策略来利用这种代谢脆弱性并优先针对mtap无效肿瘤中的prmt5，同时在正常组织中保留prmt5(mtapwt)。用mta协同小分子抑制剂靶向prmt5可以优先靶向prmt5的mta结合状态，富含mtap无效肿瘤细胞，同时提供优于mtap完整且mta水平低的正常细胞的治疗指数。

4、因此，本领域需要提供新的靶向mtap无效肿瘤中的prmt5的小分子化合物。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一类新的靶向mtap无效肿瘤中的prmt5的小分子化合物。

2、本发明的第一方面，提供了一种如下式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物：

3、

4、其中，

5、ra选自下组：

6、w为o或s；

7、x1、x2各自独立地选自下组：cr、n；x3为n；

8、所述的l1选自下组：化学键、-o-、-chr-、-c(r)r-、羰基、-c(s)-；

9、a环选自下组：取代或未取代的7-12元的桥环(包括碳环或杂环)、取代或未取代的7-12元的螺环(包括碳环或杂环)、取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)、或所述的a环为取代或未取代的3-7元碳环或杂环、5-6元芳环或杂芳环；

10、r8选自下组：h、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、未取代或卤代的c1-c6烷基、或r8为且当所述的a环为取代或未取代的3-7元碳环或杂环、5-6元芳环或杂芳环时，所述的r8为

11、所述的l3选自下组：化学键、-o-、-chr-、-c(r)r-、羰基、s、-nh-；

12、b环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的c3-c6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-7元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)；

13、r2选自下组：r7、-l2r7；其中，所述的l2选自下组：-o-、-chr-、-c(r)r-、羰基、-c(s)-、；其中r7选自下组：氢或无、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的c3-c10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；

14、r3选自下组：h、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的c1-c6烷基；

15、r4和r5各自独立地选自下组：h、卤素、氰基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环；或r4和r5与相连的环原子共同形成5-12元饱和或不饱和环，且所述的环可以是取代或未取代的；

16、r为h、卤素、取代或未取代的c1-c4烷基，取代或未取代的c1-c4烷氧基、取代或未取代c3-c6环烷基；

17、除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、c1-c12烷氧基羰基、c1-c6醛基、氨基、c1-c6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的c1-c6烷基、未取代或卤代的c3-c8环烷基、c2-c10烯基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基-胺基、c6-c10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-o-(c6-c10芳基)、-o-(五元或六元杂芳基)、c1-c12烷氨基羰基、未取代或卤代的c2-c10酰基、磺酰基(-so2-oh)、磷酰基(-po3-oh)、未取代或卤代的c1-c4烷基-s(o)2-、未取代或卤代c1-c4烷基-so-。

18、在另一优选例中，所述的l1为-chr-、-c(r)r-；a环选自下组：取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基；或a环为取代或未取代的3-7元碳环或杂环、5-6元芳环或杂芳环，r8为且b环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的c3-c6碳环、取代或未取代的3-6元的杂环；l3选自下组：化学键，-o-、-chr-、羰基、s、或-nh-。

19、在另一优选例中，所述的r2选自下组：r7、-l2r7；其中，所述的l2选自下组：-o-、-chr-、羰基、s、-nh-；其中r7选自下组：取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环。

20、在另一优选例中，所述的r7选自下组：取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-7元的杂芳环。

21、在另一优选例中，所述的l1为-ch2-、-ch(ch3)-；a环选自下组：

22、

23、其中，c环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的c3-c6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)；

24、或a环选自下组：

25、

26、r8为且b环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的c3-c6碳环、取代或未取代的3-6元的杂环；l3选自下组：化学键，-o-、-chr-、羰基、s、或-nh-。

27、在另一优选例中，所述的l3为化学键。

28、在另一优选例中，所述的b环为取代或未取代的苯环、或取代或未取代的5-6元的杂芳环。

29、在另一优选例中，r2选自下组：r7、-(chr)r7；其中r7选自下组：氢或无、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的c3-c8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-8元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)。

30、在另一优选例中，所述的l1为化学键、-ch2-、-ch(ch3)-；a环选自下组：

31、

32、在另一优选例中，所述的r3选自下组：h、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的c1-c6烷基。

33、本发明的第二方面，提供了一种如下式ii所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物：

34、

35、ⅱ其中，

36、w为o或s；

37、x1、x2各自独立地选自下组：cr、n；

38、x3为n；

39、r1选自下组：r6、-l1r6；其中，所述的l1选自下组：-o-、-chr-、羰基、s、-nh-、-nhc(o)-、-nhs(o)2-、-nhc(o)nh-、-nhc(s)nh-、-coo-、-o-s(o)2-；其中r6选自下组：取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的c3-c10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、或其中，a环为5-6元芳环或杂芳环，b环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的c3-c6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)；l3选自下组：化学键，-o-、-chr-、羰基、s、或-nh-；

40、r2选自下组：r7、-l2r7；其中，所述的l2选自下组：-o-、-chr-、羰基、s、-nh-、-nhc(o)-、-nhs(o)2-、-nhc(o)nh-、-nhc(s)nh-、-coo-、-o-s(o)2-；其中r7选自下组：取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的c3-c10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；

41、r3选自下组：h、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的c1-c6烷基；

42、r4和r5各自独立地选自下组：h、卤素、氰基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环；或r4和r5与相连的环原子共同形成5-7元饱和或不饱和环，且所述的环可以是取代或未取代的；

43、r为h、卤素、c1-c4烷基，或c3-c6烷基；

44、除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、c1-c12烷氧基羰基、c1-c6醛基、氨基、c1-c6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的c1-c6烷基、未取代或卤代的c3-c8环烷基、c2-c10烯基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基-胺基、c6-c10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-o-(c6-c10芳基)、-o-(五元或六元杂芳基)、c1-c12烷氨基羰基、未取代或卤代的c2-c10酰基、磺酰基(-so2-oh)、磷酰基(-po3-oh)、未取代或卤代的c1-c4烷基-s(o)2-、未取代或卤代c1-c4烷基-so-。

45、在另一优选例中，所述的r4和r5与相连的环原子共同形成5-7元杂芳环，或5-7元饱和环，且所述的环可以是取代或未取代的。

46、在另一优选例中，w为s。

47、在另一优选例中，r1选自下组：r6、-l1r6；其中，所述的l1选自下组：-o-、-chr-、羰基、s、-nh-、-nhc(o)-、-nhs(o)2-、-nhc(o)nh-、-nhc(s)nh-、-coo-、-o-s(o)2-；其中r6选自下组：取代或未取代的7-12元的桥环(包括碳环或杂环)、取代或未取代的7-12元的螺环(包括碳环或杂环)、取代或未取代的8-12元的稠合二环(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)、或其中，a环为5-6元芳环或杂芳环，b环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的c3-c6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)。

48、本发明的第三方面，提供了一种如下式iii所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物：

49、

50、其中，

51、w为o或s；

52、x1、x2各自独立地选自下组：cr、n；

53、y1、y2、y3和y4各自独立地选自下组：o、s、nr或c(r)2；且至少一个为o；

54、r1选自下组：r6、-l1r6；其中，所述的l1选自下组：-o-、-chr-、羰基、s、-nh-、-nhc(o)-、-nhs(o)2-、-nhc(o)nh-、-nhc(s)nh-、-coo-、-o-s(o)2-；其中r6选自下组：取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的c3-c10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、或其中，a环为5-6元芳环或杂芳环，b环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的c3-c6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)；l3选自下组：化学键，-o-、-chr-、羰基、s、或-nh-；

55、r2选自下组：r7、-l2r7；其中，所述的l2选自下组：-o-、-chr-、羰基、s、-nh-、-nhc(o)-、-nhs(o)2-、-nhc(o)nh-、-nhc(s)nh-、-coo-、-o-s(o)2-；其中r7选自下组：取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的c3-c10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；

56、r3选自下组：h、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的c1-c6烷基；

57、r为h、卤素、c1-c4烷基，或c3-c6烷基；

58、除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、c1-c12烷氧基羰基、c1-c6醛基、氨基、c1-c6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的c1-c6烷基、未取代或卤代的c3-c8环烷基、c2-c10烯基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基-胺基、c6-c10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-o-(c6-c10芳基)、-o-(五元或六元杂芳基)、c1-c12烷氨基羰基、未取代或卤代的c2-c10酰基、磺酰基(-so2-oh)、磷酰基(-po3-oh)、未取代或卤代的c1-c4烷基-s(o)2-、未取代或卤代c1-c4烷基-so-。

59、本发明的第四方面，提供了一种如下式iv所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物：

60、

61、其中，

62、w为o或s；

63、x1、x2各自独立地选自下组：cr、n；

64、r1和r2共同构成取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；

65、r3选自下组：h、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的c1-c6烷基；

66、r4和r5各自独立地选自下组：h、卤素、氰基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环；或r4和r5与相连的环原子共同形成5-7元饱和或不饱和环，且所述的环可以是取代或未取代的；

67、r为h、卤素、c1-c4烷基，或c3-c6烷基；

68、除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、c1-c12烷氧基羰基、c1-c6醛基、氨基、c1-c6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的c1-c6烷基、未取代或卤代的c3-c8环烷基、c2-c10烯基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基-胺基、c6-c10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-o-(c6-c10芳基)、-o-(五元或六元杂芳基)、c1-c12烷氨基羰基、未取代或卤代的c2-c10酰基、磺酰基(-so2-oh)、磷酰基(-po3-oh)、未取代或卤代的c1-c4烷基-s(o)2-、未取代或卤代c1-c4烷基-so-。

69、本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效量的如前述任一方面所述的化合物、其可药用的盐、外消旋体、光学异构体、立体异构体或互变异构体中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。

70、本发明的第六方面，提供了一种如前述任一方面所述的化合物、其外消旋体、光学异构体或可药用盐在制备治疗或预防与prmt5的基因水平异常或表达异常(如对应的核酸突变、缺失，或所述的甲基转移酶产生异位或融合或过高表达)相关的疾病的药物中的用途。

71、在另一优选例中，所述的疾病选自下组：所述疾病或病症卵巢癌、肺癌、淋巴癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌或膀胱癌。

72、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。