一种头孢泊肟酯杂质I的制备方法与流程

一种头孢泊肟酯杂质i的制备方法
技术领域
1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种头孢泊肟酯杂质i的制备方法。


背景技术：

2.头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil，cpdx-pr)系第3代口服头孢菌素，1990年在日本首次上市，其结构特征是头孢骨架7位连有甲氧亚氨噻唑基，3位连有甲氧甲基，4位羧酸上有proxetil基。cpdx-pr为头孢泊肟(cefpodoxime，cpdx)的前体药物，本身无抗菌活性，口服后经肠道吸收，在肠壁被非特异性的酯酶水解成cpdx而发挥抗菌活性。cpdx通过与特异性青霉素结合蛋白1a，1b，2和3的作用，引起异常的细菌细胞壁合成和细胞溶解。cpdx有广谱而强大的抗菌作用，对多数革兰阳性菌、阴性菌均有抑制及杀死作用，并对多种β内酰胺酶具有高度稳定性。广泛应用于呼吸道、泌尿道、妇产科感染性疾病和化脓性中耳炎等的治疗。
3.目前，尚无有关制备头孢泊肟酯杂质i的文献报道。中国药典（2020版）中头孢泊肟酯的质量标准尤其是有关物质项中有了更加严格的规定，其中规定：单个未知杂质峰限度均不得大于0.10%；头孢泊肟酯杂质i单个主峰面积限度不得大于对照溶液两主峰面积之和的0.1 倍 （0.1%）。近年来，随着仿制药一致性评价工作的推进，药物的质量研究工作尤其是杂质的研究变得更加重要。


技术实现要素：

4.本发明的目的是提供一种合成头孢泊肟酯杂质i的方法。该方法操作简单，反应周期短，可为头孢泊肟酯原料药质量控制提供合格的对照品。
5.为了实现上述目的，本发明通过如下技术方案实现：一种头孢泊肟酯杂质i的制备方法，具体合成路线如下：。
6.头孢泊肟酯杂质i的制备方法，包括以下步骤：（1）中间体1的制备氮气保护下，以有机溶媒作为反应溶剂，加入化合物a，然后加入n,n-二异丙基乙
胺，保持温度在-5℃~15℃，滴加氯甲酸异丙酯，反应4~8h；反应完成后，加入水，25℃～30℃搅拌15min，分液，取上层水相，滴加85%甲酸溶液调节ph至2.2~2.5，养晶30min后抽滤，干燥得到中间体1；（2）中间体2的制备取步骤（1）制备的中间体1，加入到四氢呋喃和水的混合物中，保持反应温度在5℃~35℃，加入化合物b，滴加三乙胺，反应3~6h；反应完成后，加入乙酸乙酯，25℃～30℃搅拌15min，分液，取下层水相，滴加0.2mol/l 盐酸溶液调节ph至2.8~3.2，养晶60min后抽滤，干燥得到中间体2；（3）杂质i的制备以极性溶媒作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体2和头孢泊肟酯侧链，保持反应温度为-30℃~10℃，滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (dbu)，搅拌反应2小时；加入纯化水和乙酸乙酯，搅拌0.5小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入甲醇和1mol/l 盐酸溶液，将其滴加至水中，滴加结束后，搅拌养晶30min后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质i。
[0007]
步骤（1）中，所述的化合物a：有机溶媒：n,n-二异丙基乙胺：氯甲酸异丙酯的用量质量比为1：10~15: 0.5~0.8:0.35~0.55。
[0008]
步骤（1）中，所述的有机溶媒选自二氯甲烷、乙酸乙酯或者甲苯。
[0009]
步骤（2）中，所述的中间体1：中间体b：四氢呋喃：水：三乙胺的质量比为1：0.6~1.0：6~10：5~8：0.35~0.55。
[0010]
步骤（3）中，所述的中间体2：n,n-二甲基甲酰胺：dbu：头孢泊肟酯侧链的质量比为：1：5~15：0.25~0.45：0.45~0.65。
[0011]
步骤（3）中，所述的中间体2：水：乙酸乙酯：甲醇：1mol/l 盐酸溶液的质量比为1：8~15：10 ~20：3~5：0.5~1.5。
[0012]
步骤（3）中，所述的极性溶媒包括但不限于n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或者环丁砜。
[0013]
步骤（3）中，所述的头孢泊肟酯侧链选自1-氯乙基异丙基碳酸酯、1-碘乙基异丙基碳酸酯或两者的混合。
[0014]
本发明的有益效果：是提供一种合成头孢泊肟酯杂质i的方法。该方法操作简单，反应周期短，为头孢泊肟酯原料药质量控制提供合格的对照品。该方法无需过柱纯化，有效缩短了制备周期，提高了工作效率，杂质i纯度在94.0%以上。
附图说明
[0015]
图1为高效液相（hplc）检测的杂质i纯度数据图2为杂质i的核磁共振氢谱图谱图3为杂质i的核磁共振碳谱图谱从图1中可以看出保留时间119.390min和122.036min分别是杂质i
‑ⅰ
和杂质i
‑ⅱ
的峰，两者之和为杂质i的纯度；
具体实施方式
[0016]
下述实例仅用于说明本发明，不用于限制本发明的范围实施例1在氮气保护下，将35.0g ae活性酯（化合物a,100mmol）悬浮于300ml二氯甲烷，加入n,n-二异丙基乙胺20.68g（160 mmol），降温至0℃，向上述母液中滴加氯甲酸异丙酯18.3g（150 mmol）；反应约5h，tlc检测，反应完全。加入315ml水，升温至25℃～30℃搅拌约15min，分液，取上层水相，滴加约14.0g 85%甲酸溶液调节ph至2.2~2.5，养晶约30min后抽滤，干燥得到中间体1。
[0017]
取21.0g（50mmol）中间体1，加入175ml四氢呋喃和135ml水，保持反应温度为20℃，加入14.65g（60mmol）化合物b（7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-amca），滴加三乙胺10.12g（100mmol），反应6h；反应完成后，加入140ml乙酸乙酯， 30℃搅拌约15min，分液，取下层水相，滴加约125g 0.2mol/l 盐酸溶液调节ph至2.8~3.2，养晶60min后抽滤，干燥得到中间体222.44g。
[0018]
以130mln,n-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体2 15.33g（30 mmol）和1-氯乙基异丙基碳酸酯7.50g（45 mmol），反应温度为0℃，滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯5.48g (dbu，36 mmol)，搅拌反应约2小时。反应完成后，加入150ml纯化水和250ml乙酸乙酯，搅拌约0.5小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入60ml甲醇和15.3g 1mol/l 盐酸溶液，将其滴加至300ml水中，滴加结束后，搅拌养晶约30min后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质i6.84g，纯度94.1%。
[0019]
实施例2在氮气保护下，将70.0g ae活性酯（化合物a,200mmol）悬浮于650ml二氯甲烷，加入n,n-二异丙基乙胺43.95g（170 mmol），降温至0℃，向上述母液中滴加氯甲酸异丙酯48.8g（400 mmol）；反应5h，tlc检测，反应完全。加入650ml水，升温至25℃～30℃搅拌约15min，分液，取上层水相，滴加约30.0g 85%甲酸溶液调节ph至2.2~2.5，养晶约30min后抽滤，干燥得到中间体145.75g。
[0020]
取42.0g（100mmol）中间体1，加入175ml四氢呋喃和135ml水，保持反应温度为20℃，加入29.30g（120mmol）化合物b（7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-amca），滴加三乙胺20.24g（200mmol），反应约6h；反应完成后，加入300ml乙酸乙酯， 30℃搅拌约15min，分液，取下层水相，滴加约250g 0.2mol/l 盐酸溶液调节ph至2.8~3.2，养晶约60min后抽滤，干燥得到中间体243.21g。
[0021]
以250mln,n-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体2 30.66g（60 mmol）和1-碘乙基异丙基碳酸酯23.22g（90 mmol），反应温度为0℃，滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯10.96g (dbu，72 mmol)，搅拌反应约2小时。反应完成后，加入300ml纯化水和500ml乙酸乙酯，搅拌约0.5小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入130ml甲醇和30.60g 1mol/l 盐酸溶液，将其滴加至650ml水中，滴加结束后，搅拌养晶约30min后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质i12.55g，纯度94.3%。
[0022]
实施例3在氮气保护下，将52.5g ae活性酯（化合物a,150mmol）悬浮于700ml乙酸乙酯，加入n,n-二异丙基乙胺31.5g（122 mmol），降温至0℃，向上述母液中滴加氯甲酸异丙酯21.0g
（172 mmol）；反应5h，tlc检测，反应完全。加入450ml水，升温至25℃～30℃搅拌约15min，分液，取上层水相，滴加约22.0g 85%甲酸溶液调节ph至2.2~2.5，养晶约30min后抽滤，干燥得到中间体134.33g。
[0023]
取30.0g（71.4mmol）中间体1，加入250ml四氢呋喃和193ml水，保持反应温度为25℃，加入20.95g（85.8mmol）化合物b（7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-amca），滴加三乙胺14.47g（143mmol），反应约6h；反应完成后，加入200ml乙酸乙酯， 30℃搅拌约15min，分液，取下层水相，滴加约180g 0.2mol/l 盐酸溶液调节ph至2.8~3.2，养晶约60min后抽滤，干燥得到中间体231.55g。
[0024]
以170mln,n-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体20.0g（39mmol）和1-碘乙基异丙基碳酸酯15.18g（59mmol），反应温度为0℃，滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯7.16g (dbu，47 mmol)，搅拌反应约2小时。反应完成后，加入200ml纯化水和350ml乙酸乙酯，搅拌约0.5小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入100ml甲醇和20.0g 1mol/l 盐酸溶液，将其滴加至450ml水中，滴加结束后，搅拌养晶约30min后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质i8.24g，纯度94.8%。
[0025]
实施例4在氮气保护下，将105g ae活性酯（化合物a,300mmol）悬浮于1400ml乙酸乙酯，加入n,n-二异丙基乙胺63.0g（244 mmol），降温至-5℃，向上述母液中滴加氯甲酸异丙酯42.0g（344 mmol）；反应6h，tlc检测，反应完全。加入900ml水，升温至25℃～30℃搅拌约15min，分液，取上层水相，滴加约44.0g 85%甲酸溶液调节ph至2.2~2.5，养晶约30min后抽滤，干燥得到中间体1 68.50g。
[0026]
取60.0g（142.8mmol）中间体1，加入500ml四氢呋喃和386ml水，保持反应温度为30℃，加入41.9g（171.6mmol）化合物b（7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-amca），滴加三乙胺28.95g（286mmol），反应约6h；反应完成后，加入400ml乙酸乙酯， 30℃搅拌约15min，分液，取下层水相，滴加约360g 0.2mol/l 盐酸溶液调节ph至2.8~3.2，养晶约60min后抽滤，干燥得到中间体263.0g。
[0027]
以425mln,n-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体50.0g（97.5mmol）和1-碘乙基异丙基碳酸酯37.95g（147.5mmol），反应温度为0℃，滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯17.9g (dbu，117.5 mmol)，搅拌反应约2小时。反应完成后，加入500ml纯化水和850ml乙酸乙酯，搅拌约0.5小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入250ml甲醇和50g 1mol/l 盐酸溶液，将其滴加至1100ml水中，滴加结束后，搅拌养晶约30min后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质i20.5g，纯度94.3%。
[0028]
实施例5在氮气保护下，将59.50g ae活性酯（化合物a,170mmol）悬浮于500ml二氯甲烷，加入n,n-二异丙基乙胺31.0g（240 mmol），降温至0℃，向上述母液中滴加氯甲酸异丙酯29.8g（244 mmol）；反应6h，tlc检测，反应完全。加入500ml水，升温至25℃～30℃搅拌约15min，分液，取上层水相，滴加约24.0g 85%甲酸溶液调节ph至2.2~2.5，养晶约30min后抽滤，干燥得到中间体1。
[0029]
取35.7g（85mmol）中间体1，加入300ml四氢呋喃和220ml水，保持反应温度为20℃，加入24.9g（102mmol）化合物b（7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-amca），滴加三乙
胺16.8g（166mmol），反应6h；反应完成后，加入250ml乙酸乙酯， 30℃搅拌约15min，分液，取下层水相，滴加约212g 0.2mol/l 盐酸溶液调节ph至2.8~3.2，养晶60min后抽滤，干燥得到中间体238.15g。
[0030]
以250mln,n-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体2 26.0g（51 mmol）和1-氯乙基异丙基碳酸酯12.67g（45 mmol），反应温度为0℃，滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯9.89g (dbu，65mmol)，搅拌反应约2小时。反应完成后，加入270ml纯化水和400ml乙酸乙酯，搅拌约0.5小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入120ml甲醇和26.0g 1mol/l 盐酸溶液，将其滴加至500ml水中，滴加结束后，搅拌养晶约30min后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质i 11.63g，纯度94.5%。
[0031]
实施例6在氮气保护下，将87.5g ae活性酯（化合物a,250mmol）悬浮于1200ml乙酸乙酯，加入n,n-二异丙基乙胺61.0g（472 mmol），降温至0℃，向上述母液中滴加氯甲酸异丙酯41.8g（342 mmol）；反应约5h，tlc检测，反应完全。加入750ml水，升温至25℃～30℃搅拌约15min，分液，取上层水相，滴加约47.8g 85%甲酸溶液调节ph至2.2~2.5，养晶约30min后抽滤，干燥得到中间体1。
[0032]
取52.5g（125mmol）中间体1，加入500ml四氢呋喃和370ml水，保持反应温度为25℃，加入48.9g（200mmol）化合物b（7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-amca），滴加三乙胺24.7g（244mmol），反应6h；反应完成后，加入370ml乙酸乙酯， 30℃搅拌约15min，分液，取下层水相，滴加约378g 0.2mol/l 盐酸溶液调节ph至2.8~3.2，养晶60min后抽滤，干燥得到中间体256.1g。
[0033]
以400mln,n-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体2 38.3g（51 mmol）和1-氯乙基异丙基碳酸酯22.7g（136 mmol），反应温度为0℃，滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯15.6g (dbu，102mmol)，搅拌反应约2小时。反应完成后，加入400ml纯化水和650ml乙酸乙酯，搅拌约0.5小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入220ml甲醇和46.0g 1mol/l 盐酸溶液，将其滴加至700ml水中，滴加结束后，搅拌养晶约30min后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质i 17.2g，纯度94.2%。
[0034]
实施例7在氮气保护下，将94.5g ae活性酯（化合物a,270mmol）悬浮于1000ml二氯甲烷，加入n,n-二异丙基乙胺69.0g（534 mmol），降温至10℃，向上述母液中滴加氯甲酸异丙酯43.0g（352mmol）；反应约6h，tlc检测，反应完全。加入800ml水，升温至25℃～30℃搅拌约15min，分液，取上层水相，滴加约49.8g 85%甲酸溶液调节ph至2.2~2.5，养晶约30min后抽滤，干燥得到中间体1。
[0035]
取56.7g（135mmol）中间体1，加入500ml四氢呋喃和370ml水，保持反应温度为25℃，加入50.9g（208mmol）化合物b（7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-amca），滴加三乙胺26.7g（264mmol），反应6h；反应完成后，加入400ml乙酸乙酯， 30℃搅拌约15min，分液，取下层水相，滴加约400g 0.2mol/l 盐酸溶液调节ph至2.8~3.2，养晶60min后抽滤，干燥得到中间体2 60.3g。
[0036]
以400mln,n-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体2 41.0g（80 mmol）和1-氯乙基异丙基碳酸酯24.7g（148 mmol），反应温度为0℃，滴加1,8-二氮杂双环
[5.4.0]十一碳-7-烯16.6g (dbu，109mmol)，搅拌反应约2小时。反应完成后，加入450ml纯化水和700ml乙酸乙酯，搅拌约0.5小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入220ml甲醇和54.0g 1mol/l 盐酸溶液，将其滴加至750ml水中，滴加结束后，搅拌养晶约30min后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质i 18.45g，纯度94.5%。
[0037]
根据本发明所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，上述优选具体实施方式仅为举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。