一种内酰胺环类医药中间体的制备方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种内酰胺环类医药中间体的制备方法，尤其是(s)-2-氨基-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸盐的制备方法。


背景技术：

2.奈玛特韦(nirmatrelvir)中文化学名为(1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-氰基-2-(2-氧代-吡咯烷-3-基) 乙基]-3-[(s)-3,3-二甲基-2-(三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，分子式为c
23h32
f3n5o4，分子量为499.53，cas号为2628280-40-8。奈玛特韦与低剂量利托那韦组成的复方制剂，可用于降低轻度或中度肺炎患者的住院或死亡风险。
[0003]
目前，关于奈玛特韦的合成，可通过切断药物分子右边的两个酰胺键将其分割成3个片段，即氮杂双环片段、l-叔亮氨酸片段、内酰胺环片段，内酰胺环片段经拼接、脱boc保护基、上三氟乙酰基反应得到奈玛特韦。其中，内酰胺环片段是以l-谷氨酸或n-叔丁氧羰基-l
‑ꢀ
谷氨酸二甲酯为起始原料，先合成(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯，然后在氨/甲醇条件下氨解，再经氯化氢脱去boc保护，得到3-((3s)-2-氧代吡咯烷-3
‑ꢀ
基)-l-丙氨酰胺盐酸盐；或将(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯，在氨/甲醇条件下氨解后，经三氟乙酸酐脱水，再经甲磺酸脱去boc保护，得到(2s)-2-氨基
ꢀ‑
3-((3s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙腈甲磺酸盐。
[0004]
上述方法中，(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯作为关键的中间体，其合成路线，如下：
[0005][0006]
在双三甲基硅基胺基锂(lihmds)碱性条件下，起始原料与溴乙腈反应合成 (2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯，在经靶/碳/氢化还原反应时，使用了较高压力，使得工业化受到很大地限制；并且，该方法合成的目标中间体纯度不易控制，影响最终目标物的收率，因此，该方法亟待进一步优化。


技术实现要素：

[0007]
基于现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种内酰胺环类医药中间体的制备方法，以n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯为起始原料，制得稳定的(s)-2-氨基-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3
‑ꢀ
基)丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸盐，产物收率和纯度均较高。
[0008]
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
[0009]
一种内酰胺环类医药中间体的制备方法，以n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯作为起始原料，制得中间体(s)-2-氨基-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸
盐，包括以下步骤：
[0010]
(1)在双三甲基硅基胺基锂碱性条件下，n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯与溴乙腈反应得到(2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯；
[0011]
(2)步骤(1)所得产物在硼氢化钠和氯化钴的作用下，氰基被还原为氨基，并发生分子内的氨解反应，生成(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯；
[0012]
(3)将步骤(2)所得产物与对甲苯磺酸反应脱去叔丁氧基羰基，即得(s)-2-氨基-3-((s)-2
‑ꢀ
氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸盐。
[0013]
优选地，步骤(1)具体为：以四氢呋喃为分散溶剂，得到n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯的四氢呋喃溶液、双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液及溴乙腈的四氢呋喃溶液；于 0～-80℃，向n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯的四氢呋喃溶液中滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，恒温搅拌0.5～2小时，再滴加溴乙腈的四氢呋喃溶液，恒温搅拌 1.5～3小时；经甲醇淬灭后，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，有机层减压脱溶后，用二氯甲烷溶解，并用水洗涤，有机层经浓缩、干燥，即得；
[0014]
步骤(2)具体为：将(2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯及氯化钴分散于四氢呋喃中，在冰水浴条件下，分批加入硼氢化钠，加完后于室温下，搅拌反应5～12 小时，再于冰水浴环境下，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，有机层减压脱溶后，用二氯甲烷溶解，并用水洗涤，即得含有(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯的二氯甲烷溶液；
[0015]
步骤(3)中具体为：向步骤(2)所得产物中加入对甲基苯磺酸，升温至30～45℃，搅拌回流5～12小时后，冷却至5～15℃，过滤出固体，于5～15℃用乙酸乙酯和水交替洗涤，经真空干燥，即得。
[0016]
上述内酰胺环类医药中间体的合成路线如下：
[0017][0018]
其中，反应试剂：(a)lihmds,c2h2brn；(b)nabh4,cocl2；(c)tsoh.
[0019]
上述制备方法中所使用的各种原料均为普通市售产品，或者通过本领域技术人员公知的方法或现有技术中公开的方法获得。
[0020]
本发明利用缩合反应、还原合环反应、脱保护-成盐反应，得到内酰胺环类医药中间体 (s)-2-氨基-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸盐，反应原料易得，每一步的收率均在90％以上，目标产物总收率达到85％以上，经济可行，通过对甲苯磺酸将产物成盐结晶，提高了产物的纯度，纯度可达99.8％以上。
附图说明
[0021]
图1是实施例1所制得(s)-2-氨基-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸盐的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0022]
以下通过优选实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
[0023]
实施例1
[0024]
一种内酰胺环类医药中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0025]
(1)(2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯的制备：
[0026]
将27.53g n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯(0.1mol)分散于四氢呋喃(thf)，得到200 ml 0.5mol/ln-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯的四氢呋喃溶液；将15.59g溴乙腈(0.13mol) 分散于四氢呋喃，得到100ml 1.3mol/l溴乙腈的四氢呋喃溶液；
[0027]
在氩气氛围下，向反应釜内加入200ml 1.2mol/l六甲基二硅氮烷的四氢呋喃溶液，降温至-40℃并混合均匀，然后滴加14.09g正丁基锂(0.22mol)，滴完后以2℃/min的升温速率升至10℃，保温15min，即得1.1mol/l双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液；
[0028]
将所述n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯的四氢呋喃溶液降温至-78℃，滴加所述双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，恒温搅拌1h，再滴加所述溴乙腈的四氢呋喃溶液，恒温搅拌2h；经甲醇淬灭后，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，有机层减压脱溶后，用二氯甲烷溶解，并用水洗涤，有机层经浓缩、干燥，即得(2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯，收率94.6％。
[0029]
该步骤中，n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯、双三甲基硅基胺基锂、溴乙腈的摩尔比为 1:2.2:1.3。
[0030]
(2)(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯的制备：
[0031]
将25.15g(2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯(0.08mol)及10.38 g氯化钴(0.08mol)分散于200ml四氢呋喃中，在冰水浴条件下，分4等份加入15.13g硼氢化钠(0.40mol)，每加完1份硼氢化钠搅拌反应20min，全部加完并搅拌完后，再于室温下，搅拌反应6h，然后于冰水浴环境下，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，有机层减压脱溶后，用二氯甲烷溶解，并用水洗涤，即得4mol/l含有(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯的二氯甲烷溶液。(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基) 丙酸甲酯的收率95.4％。
[0032]
该步骤中，(2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯、氯化钴、硼氢化钠的摩尔比为1:1:5。
[0033]
(3)(s)-2-氨基-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸盐的制备：
[0034]
向步骤(2)所得产物中加入28.93g对甲基苯磺酸，升温至35℃，搅拌回流6小时后，冷却至10℃，过滤出固体，于10℃用乙酸乙酯和水交替洗涤，经真空干燥，即得。总收率为 87.9％；对(s)-2-氨基-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸盐进行液相色谱检测分析，结果分别如图1所示，与标准品在相同条件下测试得到的保留时间对比可知，保留时间为4.983min的出峰为本实施例中所制得(s)-2-氨基-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸盐的出峰，应用面积归一法，可知(s)-2-氨基-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯-4
‑ꢀ
甲基苯磺酸盐的纯度为99.8103％。
[0035]
实施例2
[0036]
一种内酰胺环类医药中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0037]
(1)(2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯的制备：
[0038]
按照实施例1制备n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯的四氢呋喃溶液、溴乙腈的四氢呋喃溶液及双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液；将所述n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯的四氢呋喃溶液降温至-40℃，滴加所述双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，恒温搅拌2h，再滴加所述溴乙腈的四氢呋喃溶液，恒温搅拌3h；经甲醇淬灭后，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，有机层减压脱溶后，用二氯甲烷溶解，并用水洗涤，有机层经浓缩、干燥，即得 (2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯，收率90.3％。
[0039]
(2)(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯的制备：
[0040]
按照实施例1的用量和方式添加(2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯、氯化钴、四氢呋喃、硼氢化钠，全部加完后再于室温下，搅拌反应10h，然后于冰水浴环境下，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，有机层减压脱溶后，用二氯甲烷溶解，并用水洗涤，即得4mol/l含有(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯的二氯甲烷溶液。(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯的收率是95.9％。
[0041]
(3)(s)-2-氨基-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸盐的制备：
[0042]
按照实施例1的方法制备，区别在于改变搅拌回流时间为10小时。总收率为85.2％；纯度为99.7952％。
[0043]
实施例3
[0044]
一种内酰胺环类医药中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0045]
(1)(2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯的制备：
[0046]
按照实施例1制备n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯的四氢呋喃溶液、溴乙腈的四氢呋喃溶液及双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液；将所述n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯的四氢呋喃溶液降温至-60℃，滴加所述双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，恒温搅拌1.5 h，再滴加所述溴乙腈的四氢呋喃溶液，恒温搅拌2h；经甲醇淬灭后，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，有机层减压脱溶后，用二氯甲烷溶解，并用水洗涤，有机层经浓缩、干燥，即得 (2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯，收率92.7％。
[0047]
(2)(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯的制备：
[0048]
按照实施例1的用量和方式添加(2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯、氯化钴、四氢呋喃、硼氢化钠，全部加完后再于室温下，搅拌反应8h，然后于冰水浴环境下，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，有机层减压脱溶后，用二氯甲烷溶解，并用水洗涤，即得4mol/l含有(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯的二氯甲烷溶液。(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯的收率是95.8％。
[0049]
(3)(s)-2-氨基-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸盐的制备：
[0050]
按照实施例1的方法制备，区别在于改变搅拌回流时间为8小时。总收率为86.1％；
纯度为99.7989％。
[0051]
综上可见，采用本发明所述方法制备(s)-2-氨基-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸盐，工序短、便于操控，总收率高，且产物纯度稳定。