1.本发明涉及过滤器保持装置，其布置成在柔性袋内部设置至少一个过滤器。
背景技术：
2.生物处理行业传统上在制造过程中使用不锈钢系统和管道，以用于发酵和细胞培养。这些装置设计成通过蒸汽消毒且被重复使用。但是清洁和消毒是高成本的劳动密集性操作。此外，具有所需的管道和器械的这些传统系统的安装成本通常高得惊人。此外，这些系统典型地针对特定过程而设计，且不能容易地针对新的应用而重新配置。这些限制导致使用塑料、单次使用的一次性袋和管道的新的方法花费十年来替代通常的不锈钢罐。
3.具体地，传统上由不锈钢制成的生物反应器在许多应用中被一次性袋所替代，一次性袋被摇动以提供所需要的通风和细胞培养所需要的混合。这些单次使用的袋典型地提供为无菌单元且消除了清洁和再消毒的高成本且费时的步骤。袋设计成在操作期间保持无菌环境，从而使污染的风险最小化。
4.一种成功的一次性生物反应器系统使用摇动台，生物反应器袋置于其上。生物反应器袋部分地填充液体营养介质和期望的细胞。台摇动袋，对袋中的细胞提供持续的运动，且也从紊乱的空气-液体表面提供高效的气体交换。袋典型地具有至少一个气体供应管，用于引入空气、二氧化碳、氮气或氧气，以及至少一个排气管，以允许移除呼出的气体。营养物可通过其它管来添加。
5.在培养期间，细胞产生废物，例如代谢物、铵离子和乳酸盐，其对细胞有抑制作用。此作用在处于高细胞密度的培养中特别成问题，高细胞密度对于成本有效地生产生物药物(诸如治疗性蛋白质或病毒抗原)是需要的。降低抑制性代谢物的浓度的一个方式是使用灌注培养，其中，通过液压流使培养介质通过过滤器而流出，过滤器留住细胞，但是让代谢物穿过过滤器。所述的蛋白质可然后从滤出液回收，且新鲜的培养介质持续供应给生物反应器，以补充损失的液体。灌注过滤器可典型地安装在生物反应器的内部(或外部)。
6.对一次性生物反应器提供灌注过滤器的一种方式是对包括筛且具有用于附连收回滤出液(通常是废物)的管的连接器的装置提供灌注过滤器，且仅让该装置与过滤器和筛浮在生物反应器内。但是，在摇动生物反应器时，有一些与此相关的缺陷。一个问题是，在筛和过滤器被摇动运动迫使进入生物反应器壁中时，通常脆弱的过滤器隔膜可被筛损坏。另一个问题与过滤器的阻塞和结垢相关。
7.提供灌注过滤器的另一个方式描述在us 9017997中。在其中描述了灌注过滤器附连到生物反应器袋的底部。与此相关的问题在于，附连到袋的底部的过滤器可能将容易被阻塞和结垢。
技术实现要素：
8.本发明的目标是提供一种用于柔性袋的过滤器保持装置。
9.本发明的另一个目标是提供一种用于柔性袋的改进的灌注过滤器系统。
10.这实现在一种过滤器保持装置中，其布置成在柔性袋内部设置至少一个过滤器，所述过滤器保持装置包括附连器件，以将过滤器保持装置附连到柔性袋的内表面，使得由过滤器保持装置保持的至少一个过滤器设置成距柔性袋的内表面有一定距离。
11.本发明的另一个目标在于提供一种生物反应器，其包括灌注过滤器。
12.这实现在一种生物反应器中，其包括上面描述的过滤器保持装置，其中所述过滤器保持装置通过其附连器件附连到柔性袋的内表面，使得由过滤器保持装置保持的至少一个过滤器设置成距柔性袋的内表面有一定距离。
13.本发明的另一个目标在于提供一种对柔性袋设置过滤器的方法。
14.方法包括以下步骤：
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对上面描述的过滤器保持装置设置至少一个过滤器；
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将过滤器保持装置附连到柔性袋的内表面，使得由过滤器保持装置保持的至少一个过滤器设置成距柔性袋的内表面有一定距离；
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将管附连到设置在过滤器保持装置中的端口，用于收回滤出液。
15.因此，过滤器设置成距柔性袋的内表面有一定距离，且设置在柔性袋中的液体将被允许在过滤器和柔性袋之间流动。因此，实现交叉流过滤作用，也称为tff，且过滤器可使用更长时间，因为过滤器更少有阻塞和结垢的问题。
16.在本发明的一个实施例中，过滤器保持装置包括两个流偏转器区域，其设置在过滤器保持装置的相反的侧上，所述流偏转器区域相对于过滤器保持装置的其余部分成角度，使得在过滤器保持装置设置在柔性袋中时，所述流偏转器区域的指向远离过滤器保持装置附连到其上的柔性袋的表面。因此，将增加过滤器和柔性袋的内表面之间的流。
17.另外的实施例描述在从属权利要求中。
附图说明
18.图1示意性地显示根据本发明的一个实施例的过滤器保持装置的横截面侧视图，其设置在柔性袋中。
19.图2示意性地显示柔性袋的俯视图，其具有显示在图1中的过滤器保持装置。
20.图3a示意性地显示根据本发明的一个实施例的过滤器保持装置的横截面侧视图。
21.图3b示意性地显示在图3a中显示的过滤器保持装置的仰视图。
22.图4示意性地显示根据本发明的另一个实施例的过滤器保持装置，其中两个过滤器/隔膜附连到同一过滤器保持装置。
23.图5a示意性地显示另一个类型的柔性袋的横截面侧视图，其包括叶轮。根据本发明的一个实施例的过滤器保持装置附连到柔性袋的侧壁。
24.图5b示意性地显示在图5a显示的柔性袋的俯视图。
25.图6示意性地显示将过滤器保持装置附连到柔性袋的内表面的备选方式。
具体实施方式
26.图1示意性地显示根据本发明的一个实施例的过滤器保持装置1的横截面侧视图。过滤器保持装置1设置在柔性袋3中。
27.过滤器保持装置1适当地为扁平的或略微弯曲的板。过滤器保持装置1包括某种定
距器件，其在过滤器保持装置的中间部分5的一个侧上。此定距器件可例如为肋或筛或某个其它种类的结构。定距器件设置在过滤器7应当附连到其上的过滤器保持装置的侧。在此描述中，词语过滤器被使用，但是其也可为用来留住或挡住物质的隔膜或生物处理分离装置。为肋的形式的定距器件进一步关于图3b来显示和描述。过滤器保持装置1进一步包括过滤器密封区域9，其围绕定距器件设置。过滤器密封区域9布置成密封到由过滤器保持装置保持的过滤器7的外围。在过滤器被密封到过滤器保持装置的过滤器密封区域9上时，过滤器然后将覆盖定距器件。在一个实施例中，过滤器也可密封到定距器件的一个或多个区域，以便防止过滤器松弛。此外，过滤器保持装置包括端口11，其围绕过滤器保持装置1中的开口13布置，该开口与肋之间的空间流通地连接。所述端口11布置成连接到用于收回滤出液(通常废物)的管15。端口11和开口13在本发明的一个实施例中设置在过滤器保持装置1的中间且定心在过滤器密封区域9内部。但是，端口和开口也可设置在另一个位置，但是它们仍然需要设置在过滤器密封区域9内。
28.柔性袋在本文显示为置于摇动托盘17中。对过滤器保持装置提供附连器件，以将过滤器保持装置附连到柔性袋的内表面，使得由过滤器保持装置保持的至少一个过滤器设置成距柔性袋的内表面有一定距离。在本发明的此实施例中，附连器件设置为过滤器保持装置中的四个开口19a-d(仅19a和19b可见)和接纳在开口中的四个支座21a-d。支座21a-d中的各个以适当的方式附连到过滤器保持装置中的各个开口19a-d，例如通过热密封或机械固持。支座21a-d然后附连到柔性袋内表面，例如通过热密封或机械固持。在此实施例中，支座21a-d被显示为附连到柔性袋3的底部壁，但是它们也可附连到另一个壁，如将关于图5显示的那样。另一个可能性也将是，支座与过滤器保持装置模制在一起。开口和支座的数量和它们的位置可改变。在此显示的实施例中为支座的附连器件的高度应当适于确保在过滤器和袋内表面之间将存在适当的距离，以让流体流动在过滤器和袋表面之间，且因此在过滤器上产生交叉流作用，也称为切向流。在过滤器上的此切向流或交叉流将防止结垢和阻塞，且将增加过滤器的寿命。在另一个实施例中，附连器件为将过滤器保持装置的两个相反的侧密封到柔性袋的内表面上的形式。为了提供通路或通道给流体传送在过滤器和袋表面之间，过滤器保持装置需要以某种方式弯曲或弄弯。在图6看到进一步的细节。
29.在显示在图1中的实施例中，过滤器保持装置1进一步包括两个偏转器区域23a，23b。这些偏转器区域23a，23b设置在过滤器保持装置的相反的侧且在过滤器密封区域9的外部。偏转器区域23a，23b相对于过滤器保持装置的其余部分成角度且在过滤器保持装置安装到柔性袋上时，偏转器区域的指向远离过滤器保持装置附连到其上的柔性袋的内表面。偏转器区域23a，23b影响柔性袋中的流体流。摇动托盘以特定型式运动，使得在柔性袋内部的流体以波浪状运动的方式前后运动。偏转器区域23a，23b将引导流体且迫使更多的流体传送在过滤器和过滤器保持装置附连到其上的袋表面之间。因此，在过滤器上产生将减少阻塞和结垢的交叉流作用。
30.图2示意性地显示柔性袋3的俯视图，其具有显示在图1中的过滤器保持装置1。这里可看到，在此实施例中，设置四个支座21a-d，在过滤器保持装置1的各个拐角中有一个。
31.图3a示意性地显示图1和2中显示的过滤器保持装置1的横截面侧视图。
32.图3b示意性地显示图3a中显示的过滤器保持装置1的仰视图。在此视图中，可看到过滤器密封区域9封闭定距器件，定距器件在这里为肋31的形式。所有肋被给予相同的数
字。肋的构造和数量可改变。肋的功能是保持过滤器和确定过滤器与过滤器保持装置的另一侧的距离，使得流体可通过过滤器过滤且通过开口13和端口11抽出。
33.图4示意性地显示根据本发明的另一个实施例的过滤器保持装置41，其中两个过滤器，即第一过滤器43a和第二过滤器43b附连到同一过滤器保持装置41。在此实施例中，过滤器保持装置的中间部分45包括在一个侧上的第一定距器件(例如第一组肋47a)和在另一侧上的第二定距器件(例如第二组肋47b)，而非仅在一个侧上具有肋，如在之前描述的实施例中的那样。在此实施例中，还设置两个过滤器密封区域，即第一过滤器密封区域49a和第二过滤器密封区域49b，在过滤器保持板的各个侧上有一个。第一过滤器密封区域49a包围第一定距器件(在此实施例中，第一组肋47a)且第二过滤器密封区域49b包围第二定距器件(在此实施例中，第二组肋47b)。端口51设置在中间部分45的中心或中间部分45的中心附近。所述端口51将肋之间的开口连接到用于滤出液的出口。此外，如之前描述的实施例中那样，在过滤器保持装置41的各个端部中设置一个偏转器区域53a，53b。这些偏转器区域53a，53b如之前描述的实施例中那样相对于过滤器保持装置的其余部分成角度，且在过滤器保持装置安装到柔性袋上时，其指向远离袋的底部表面(或远离过滤器保持装置附连到其上的袋的内表面，不一定是底部表面)。呈开口和支座的形式的附连器件以与之前描述的相同的方式设置，以将过滤器保持装置附连到柔性袋。
34.如果更多的过滤器设置在柔性袋中，则这些过滤器保持装置(都显示在图1-3和图4中)可彼此堆叠。
35.图5a示意性地显示另一个类型的柔性袋71的横截面侧视图，其包括至少一个叶轮73。此类型的柔性袋因而不设置在摇动托盘上。实际上，柔性袋中的内容物通过一个或多个叶轮73混合。柔性袋71通常设置在刚性罐74中。根据本发明的一个实施例，过滤器保持装置75附连到柔性袋71的侧壁77的内表面上。过滤器保持装置75包括附连器件79，其在这里为支座的形式。附连器件79附连到柔性袋71的侧壁77的内表面，如在上面针对之前的实施例描述的那样。如对于之前描述的实施例那样，由过滤器保持装置75保持的至少一个过滤器因此将设置成距柔性袋71的侧壁77的内表面有一定距离。因此，设置在柔性袋71中的液体可在滤器保持装置75和滤器保持装置75附连到其上的柔性袋71的侧壁77的内表面之间流动。因此，如上面论述的那样，在过滤器上实现交叉流作用或切向流作用。
36.图5b示意性地显示在图5a中显示的柔性袋71的俯视图。在这里可看到，根据本发明的过滤器保持装置75可弯曲，以便遵从柔性袋71的侧壁77的内表面。
37.图6示意性地显示将过滤器保持装置81附连到柔性袋的内表面的备选方式。过滤器保持装置81的附连器件83设置为过滤器保持装置81的两个相反的侧的部分。过滤器保持装置的两个相反的侧因此附连到柔性袋的内表面，且过滤器保持装置形成在这两个相反的侧之间，使得过滤器保持装置且因而附连的过滤器85设置成距柔性袋的内表面有一定距离。因此，流体被允许在过滤器和柔性袋的内表面之间在一个方向上流动，适当地，在其中柔性袋设置在摇动托盘中的实施例中，在摇动方向上流动。
38.在过滤器设置在柔性袋中时，根据本发明，执行以下步骤：s1：对上面描述的过滤器保持装置设置至少一个过滤器。过滤器可密封到过滤器保持装置上。
39.s3：将过滤器保持装置附连到柔性袋的内表面，使得由过滤器保持装置保持的至
少一个过滤器设置成距柔性袋的内表面有一定距离。过滤器保持装置可通过密封附连器件(诸如对过滤器保持装置设置的支座)附连到柔性袋。支座可附连到柔性袋的底部壁或另一个壁，如上面也描述的那样。
40.s5：将管附连到设置在过滤器保持装置中的端口。通过此管，滤出液可从柔性袋收回和取出。