一种N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺的制备方法与流程

一种n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺的制备方法
技术领域
1.本发明属于有机合成化工技术领域，具体涉及一种n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺的合成新方法。


背景技术：

2.肝细胞癌是最常见的肝脏原发性肿瘤，主要发生在患有肝硬化的慢性肝病患者中，是全球最常见的第六大恶性肿瘤。研究发现，肝细胞癌是这类人群致死的最常见原因。目前临床常用于治疗肝细胞癌的药物主要有口服多重激酶抑制剂瑞戈非尼和索拉非尼等。n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺是瑞戈非尼和索拉非尼关键中间体。由于该产品具有良好的市场前景，其合成工艺研究一直受到研究者的重视。
3.目前，文献报道的合成吡啶甲酰胺类似物的方法主要有以下几种：（1） amy c. maguire等，报道了nhc催化吡啶的酰胺化反应。在氩气保护氛围中，以nhc为催化剂、吩嗪为添加剂、dbu为缚酸剂，室温下合成吡啶甲酰胺类似物。
4.（2）trimbak b. mete课题组，报道了一种无过渡金属催化吡啶类化合物的酰胺化反应。该催化体系中，甲酰胺既作为反应溶剂又作反应底物，在过硫酸钾的作用下诱导甲酰胺产生酰基自由基，经自由基偶联反应合成吡啶甲酰胺类化合物。
5.（3）a. rosie chhatwal等，报道了以尿素为氮源，镁催化未活化羧酸的酰胺化合反应。在辛烷体系中，130℃下硝酸镁诱导2-吡啶甲酸和n-甲基尿素产生n-酰基脲中间体，进而经c-n键裂解得到吡啶甲酰胺类化合物。
6.（4）苏鹏等，以2-哌啶甲酸为起始原料，以氯化亚砜（socl2）为溶剂，使用n,n-二甲基甲酰胺（dmf）、溴化钠双催化剂进行氯化，随后与甲胺反应生成n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺。该合成方法合成繁琐，以氯化亚砜进行酰氯化会对反应设备有一定的腐蚀性。
7.上述方法的缺点在于使用贵金属催化剂、反应条件苛刻、合成步骤繁琐等。


技术实现要素：

8.本发明目的是提供一种n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺的制备方法，以4-氯-2-吡啶酮酸和n-氯甲胺为原料，经自由基偶联反应制备n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺化合物，该反应步骤简短，反应条件温和，合成成本低廉，收率可达76.5%以上。
9.目标化合物为n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺，其化合物结构如下 i 所示：。
10.本发明采取的技术方案如下：一种n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺的制备方法，以4-氯-2-吡啶酮酸和n-氯甲胺为原料，在极性溶剂中，在自由基引发剂及氧化剂下，经自由基偶联反应制备得到n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺，其反应式如下：。
11.其中自由基引发剂选自偶氮二异丁腈（aibn）、偶氮二异戊腈、偶氮二异庚腈中的一种，优选偶氮二异丁腈（aibn）。
12.其中自由基引发剂的添加量为4-氯-2-吡啶酮酸摩尔量的0.05-0.2倍，优选0.1倍。
13.其中氧化剂选自间氯过氧苯甲酸（m-cpba）、过氧化叔丁醇（tbhp）、双氧水(h2o2)、过硫酸钾（k2s2o8）、过硫酸钠（na2s2o8）中的一种，优选过氧化叔丁醇（tbhp）。
14.其中极性溶剂选自乙醇、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、纯净水中的一种，优选乙腈作为反应溶剂。
15.其中反应温度选自45-80℃，优选50℃。
16.本技术的有益效果如下：（1）本发明提供了一条n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺合成的新路线，以4-氯-2-吡啶酮酸和n-氯甲胺为原料，经自由基偶联反应制备n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺；（2）本发明制备路线简洁、自由基引发剂为偶氮二异丁腈、氧化剂为过氧化叔丁醇，具有催化剂廉价易得的优势；（3）本发明提供的路线，反应条件温和，操作简单，具有良好的推广应用价值；
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
附图说明
17.图1为目标化合物的核磁氢谱；图2为目标化合物的核磁碳谱。
具体实施方式
18.实施例中使用的分析仪器与设备：核磁共振仪（avance dmx
ꢀⅱⅰꢀ
500m，bruker 公司）；三用紫外线分析仪（zf-6）。
19.实施例1n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺的制备在50ml的圆底烧瓶中依次加入4-氯-2-吡啶酮酸（1.690 g, 10 mmol）、25 ml 乙腈、n-氯甲胺（0.780g, 12 mmol）、偶氮二异丁腈（0.164 g, 1.0 mmol）和过氧化叔丁醇（tbhp, 1.800g, 20 mmol），50℃加热反应4 h（tlc跟踪反应进程）；反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应体系，浓缩液用纯净水（100ml）和乙酸乙酯（20ml*3）萃取，分层，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品；经柱层析纯化得纯品1.301g，收率76.5%。
20.4-chloro-n-methylpyridine-2-carboxamide (1.301 g, 76.5%): yellow oil. 1
h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 8.42 (d, j = 5.2 hz, 1h), 8.19 (d, j = 2.1 hz, 1h), 7.95 (s, 1h), 7.41 (dd, j = 5.2, 2.1 hz, 1h), 3.03 (s, 3h); 13
c nmr (125 mhz, cdcl3) δ 163.80, 151.42, 148.96, 145.88, 126.25, 122.77, 26.22。
[0021] 实施例2自由基引发剂的筛选本实施例的实验条件、投料量与实施例1相同，选择不同的自由基引发剂进行实验，具体如表1所示：表1由表1可见，当选用偶氮二异戊腈、偶氮二异庚腈为自由基引发剂时，反应收率分别为70.2%和71.5%，而选用偶氮二异丁腈（aibn）为自由基引发剂时，反应收率最高，为76.5%；综上，本发明优选为偶氮二异丁腈（aibn）为反应自由基引发剂。
[0022]
实施例3：偶氮二异丁腈（aibn）用量的筛选
本实施例的实验条件、投料量与实施例1相同，选择不同剂量的偶氮二异丁腈（aibn）进行实验，具体如表2所示：表2表2可见，偶氮二异丁腈的用量为0.5 mmol时，反应收率为68.5%；当用量为1.0 mmol时，反应收率为76.5%，然而，继续增加偶氮二异丁腈的用量，反应收率没有明显提高；综上，本发明选用1.0 mmol偶氮二异丁腈最优，可选0.5-2.0mmol，也即偶氮二异丁腈（aibn）添加量为4-氯-2-吡啶酮酸摩尔量的0.05-0.2倍。
[0023]
实施例4：氧化剂的筛选本实施例的实验条件、投料量与实施例1相同，选择不同的反应氧化剂进行实验，具体如表3所示：表3由表3可见，当选用间氯过氧苯甲酸（m-cpba）、双氧水(h2o2)、过硫酸钾（k2s2o8）、过硫酸钠（na2s2o8）为氧化剂时，反应收率分别为73.0%、0%、65.6%和67.0%；当选用过氧化叔丁醇（tbhp）为氧化剂时，当反应收率最高，为76.5%；综上，本发明选用过氧化叔丁醇（tbhp）或
间氯过氧苯甲酸（m-cpba）作为氧化剂。
[0024]
实施例5反应溶剂的筛选本实施例的实验条件、投料量与实施例1相同，选择不同反应溶剂进行实验，具体如表4所示：表4由表4可见，当反应溶剂为纯净水时，反应收率最低；当反应溶剂为乙醇、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃时，反应收率分别为53.0%、62.6%、45.0%和61.0%；当选用乙腈为溶剂时，反应收率最高，为76.5%；综上，本发明选用乙腈为溶剂。
[0025]
实施例6：反应温度的筛选本实施例的实验条件、投料量与实施例1相同，选择不同的反应温度进行实验，具体如表5所示表5
由表5可见，当温度为25℃时，反应收率最低；当反应收率为50℃时，反应收率最高，为76.5%；然而，继续提升反应温度，反应收率明显下降。综上，本发明反应温度可选为45-80℃，优选为50℃。
[0026]
需要声明的是，上述具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。对于本发明创造所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明创造的保护范围。