一种6-氯-2-二BOC胺基嘌呤合成工艺的制作方法

一种6-氯-2-二boc胺基嘌呤合成工艺
技术领域
1.本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种6-氯-2-二boc胺基嘌呤的合成工艺。


背景技术：

2.嘌呤是一种有机化合物，广泛存在于动植物界中，也是重要的有机合成中间体，在医药、香料和化妆品行业中均有广泛的应用。许多嘌呤类化合物在临床上可用作抗肿瘤药物，在人类的生命健康中具有重要的作用。
3.本发明中，提出了一种6-氯-2-二boc胺基嘌呤的合成工艺，该嘌呤类化合物中，化学结构式中，在伯胺的n原子上连接有两个boc（叔丁氧羰基）基团，而在仲胺的n原子上并未连接boc基团，如何确保boc基团能够选择性地连接在合适的胺基基团上，是工艺合成过程中的难点。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种6-氯-2-二boc胺基嘌呤的合成工艺，以解决上述背景技术中提到的技术问题。
5.为了实现上述目的，本发明公开了一种6-氯-2-二boc胺基嘌呤的合成工艺，包括如下步骤：首先，以6-氯-2-胺基嘌呤为原料，合成6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤；然后，以6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤为原料，合成6-氯-2-二boc胺基嘌呤。
6.进一步地，所述合成6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤的过程中，首先将6-氯-2-胺基嘌呤加入第一溶剂中，混合均匀，然后再加入(boc)2o，进行反应。
7.进一步地，所述第一溶剂选自碳酸二甲酯、甲缩醛、乙酸乙酯、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或几种的混合物。
8.进一步地，所述6-氯-2-胺基嘌呤与(boc)2o的加入量的摩尔量之比为1:3.5-4.5。
9.本发明中，加入的(boc)2o的摩尔量是6-氯-2-胺基嘌呤的摩尔量的3倍以上，可为体系提供更多的boc基团，确保6-氯-2-胺基嘌呤中所有胺基上的h原子都能被boc基团取代，从而合成6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤。
10.由6-氯-2-胺基嘌呤合成6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤的化学反应方程式如下：进一步地，所述合成6-氯-2-二boc胺基嘌呤的过程中，向6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤中加入第二溶剂和碳酸氢盐进行反应。
11.进一步地，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或几种的混合物。
12.进一步地，所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵和碳酸氢钙中的一种或几种的混合物。
13.由6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤合成6-氯-2-二boc胺基嘌呤的化学反应方程式如下：在6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤中，接枝于仲胺的n原子上的boc基团的活性较大，大于接枝于伯胺的n原子上的两个boc基团的活性；利用不同接枝位置上的boc基团的活性差异，在反应体系中加入碳酸氢盐，碳酸氢盐与接枝于仲胺的n原子上的boc基团反应，生成气态的二氧化碳和异丙烯，挥发除去；碳酸氢盐中的h原子接枝于仲胺的n原子上，形成6-氯-2-二boc胺基嘌呤。
14.与现有技术相比，本发明的6-氯-2-二boc胺基嘌呤的合成工艺的合成工艺具有以下优点：（1）本发明开发了一种全新的嘌呤类化合物合成工艺，通过选择恰当的原材料，并设置原材料的配比，得到了6-氯-2-二boc胺基嘌呤，使boc基团选择性地接枝于设定好的位置上，克服了合成工艺的难点。
15.（2）本发明的6-氯-2-二boc胺基嘌呤的合成工艺未利用复杂的合成步骤，操作简单易于实现。
具体实施方式
16.一种6-氯-2-二boc胺基嘌呤的合成工艺，包括如下步骤：首先，合成6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤，包括如下步骤：（1）以6-氯-2-胺基嘌呤为原料，将6-氯-2-胺基嘌呤加入第一溶剂中，得到悬浮液，然后再加入dmap（4-二甲氨基吡啶），搅拌混合均匀；dmap是一种新型高效催化剂，能够显著地催化胺的反应；（2）将(boc)2o（二碳酸二叔丁酯）加入第一溶剂中，搅拌混合均匀；（3）将(boc)2o的溶液逐滴加入步骤（1）的反应体系中进行反应，然后取反应液点板，进行hplc测试，检测到6-氯-2-胺基嘌呤消耗完毕后，进行下一步；（4）停止反应，将反应体系进行浓缩，除去第一溶剂，得到浓缩物，即为粗品6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤；第一溶剂经浓缩后可重复回收利用。
17.其中，第一溶剂选自碳酸二甲酯、甲缩醛、乙酸乙酯、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或几种的混合物。
18.然后，合成6-氯-2-二boc胺基嘌呤，包括如下步骤：（1）向浓缩物粗品6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤中加入第二溶剂和碳酸氢盐，加热反应，然后取反应液点板，进行hplc测试，检测到6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤消耗完毕后，进行下一步；其中，第二溶剂的加入体积量为浓缩物质量的2.5-3倍，即每1g浓缩物质量，加入2.5-3ml的第二溶剂；碳酸氢盐的加入质量为浓缩物质量的4-5%，即每1g浓缩物质量，加入0.04-0.05g的碳酸氢盐；（2）停止反应，降温，有固体析出；（3）将固体加入水中进行打浆，除去固体中的盐；其中，水的加入量为每投料7.8g的碳酸氢盐，加水200ml，打浆温度在0-10℃之间，优选为0-5℃；（4）打浆完毕后，进行过滤，取过滤得到的固体进行hplc检测，检测得到的6-氯-2-二boc胺基嘌呤的含量在98%以上时，即可干燥交货；（5）如果低于98%，则将固体加入2倍体积的第二溶剂中，在-5℃下打浆，然后过滤，再次对固体进行hplc检测，直至6-氯-2-二boc胺基嘌呤的含量在98%以上时，即可干燥交货。
19.其中，第二溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或几种的混合物。碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵和碳酸氢钙中的一种或几种的混合物。
20.对最终得到的6-氯-2-二boc胺基嘌呤进行称重并计算，得到6-氯-2-二boc胺基嘌呤的收率为50%左右，6-氯-2-二boc胺基嘌呤的纯度为98%以上。
21.实施例1一种6-氯-2-二boc胺基嘌呤的合成工艺，包括如下步骤：首先，合成6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤，包括如下步骤：（1）将6-氯-2-胺基嘌呤 (1kg，5.89mol，相当于1.0eq)，溶于15 l二氯甲烷中，得悬浮液，降温至5 ℃左右，加入催化剂dmap（70g，0.589mol，相当于0.1eq），搅拌均匀；（2）将(boc)2o (5.15kg，23.56mol，相当于4.0eq) 溶于10 l 二氯甲烷中；（3）将步骤（2）得到的(boc)2o的二氯甲烷溶液逐滴加入步骤（1）的反应体系中，5℃反应过夜；取反应液点板，进行hplc检测，至6-氯-2-胺基嘌呤消耗完毕后进行下一步。
22.（4）停止反应，对反应体系进行旋蒸浓缩，除去二氯甲烷，得粗品6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤。
23.然后，合成6-氯-2-二boc胺基嘌呤，包括如下步骤：（1）向浓缩物粗品6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤中加入甲醇和碳酸氢钠，加热至60℃，搅拌反应2-3h，反应结束后取反应液点板，进行hplc测试，检测到6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤消耗完毕后，进行下一步；其中，甲醇的加入体积量为上一阶段得到的浓缩物质量的3倍，即每1g浓缩物质量，加入3ml的甲醇；碳酸氢钠的加入质量为浓缩物质量的5%，即每1g浓缩物质量，加入0.05g的碳酸氢钠；（2）停止反应，降温，有固体析出；（3）将固体加入水中进行打浆清洗，除去固体中的盐类；
其中，水的加入量为每投料7.8g的碳酸氢钠，加水200ml，打浆温度为0-5℃；（4）打浆完毕后，进行过滤，取过滤得到的固体进行hplc检测，检测得到的6-氯-2-二boc胺基嘌呤的含量在98%以上时，即可干燥交货；（5）如果低于98%，则将固体加入2倍体积的甲醇中，在5℃下打浆，然后过滤，再次对固体进行hplc检测，直至6-氯-2-二boc胺基嘌呤的含量在98%以上时，即可干燥交货。
24.对最终得到的6-氯-2-二boc胺基嘌呤进行称重并计算，得到6-氯-2-二boc胺基嘌呤的收率为52%，6-氯-2-二boc胺基嘌呤的纯度为99%。
25.实施例2一种6-氯-2-二boc胺基嘌呤的合成工艺，包括如下步骤：首先，合成6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤，包括如下步骤：（1）将6-氯-2-胺基嘌呤 (1kg，5.89mol，相当于1.0eq)，溶于15 l三氯甲烷中，得悬浮液，降温至5 ℃左右，加入催化剂dmap（70g，0.589mol，相当于0.1eq），搅拌均匀；（2）将(boc)2o (4.51kg，20.62mol，相当于3.5eq) 溶于10 l 二氯甲烷中；（3）将步骤（2）得到的(boc)2o的三氯甲烷溶液逐滴加入步骤（1）的反应体系中，5℃反应过夜；取反应液点板，进行hplc检测，至6-氯-2-胺基嘌呤消耗完毕后进行下一步。
26.（4）停止反应，对反应体系进行旋蒸浓缩，除去三氯甲烷，得粗品6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤。
27.然后，合成6-氯-2-二boc胺基嘌呤，包括如下步骤：（1）向浓缩物粗品6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤中加入乙醇和碳酸氢钾，加热至60℃，搅拌反应2-3h，反应结束后取反应液点板，进行hplc测试，检测到6-氯-2-二boc胺基boc嘌呤消耗完毕后，进行下一步；其中，乙醇的加入体积量为上一阶段得到的浓缩物质量的2.5倍，即每1g浓缩物质量，加入2.5ml的乙醇；碳酸氢钾的加入质量为浓缩物质量的4%，即每1g浓缩物质量，加入0.04g的碳酸氢钾；（2）停止反应，降温，有固体析出；（3）将固体加入水中进行打浆清洗，除去固体中的盐类；其中，水的加入量为每投料7.8g的碳酸氢钾，加水200ml，打浆温度为0-5℃；（4）打浆完毕后，进行过滤，取过滤得到的固体进行hplc检测，检测得到的6-氯-2-二boc胺基嘌呤的含量在98%以上时，即可干燥交货；（5）如果低于98%，则将固体加入2倍体积的乙醇中，在5℃下打浆，然后过滤，再次对固体进行hplc检测，直至6-氯-2-二boc胺基嘌呤的含量在98%以上时，即可干燥交货。
28.对最终得到的6-氯-2-二boc胺基嘌呤进行称重并计算，得到6-氯-2-二boc胺基嘌呤的收率为52%，6-氯-2-二boc胺基嘌呤的纯度为98%。
29.以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用于限制发明，凡在本发明的设计构思之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。