一种多取代吡啶衍生物及其制备方法

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种多取代吡啶衍生物及其制备方法。


背景技术：

2.多取代吡啶化合物是非常重要的一类氮杂环化合物，其不论作为化学工业原料还是有机合成砌块都有着巨大的应用价值。多取代吡啶已广泛应用于医药、农药、功能材料、精细化工催化及配位化学等各生产和研究领域，长期以来该类化合物一直是化学工作者关注的重点和研究的热点。迄今为止，化学工作者们发展了许多合成多取代吡啶的有效的方法，但不少方法也存在着比如反应条件剧烈，反应原料不易制备，反应合成的产物种类单一，产物不易进行进一步转化，反应需要通过稀贵金属催化等局限性。吡啶常见的工业生产方法有两种：一种是从煤焦油中提取；另一种是通过胺和含羰基化合物经缩合、环合、脱水和氧化芳构化等过程得到吡啶类化合物。前者的获取方式复杂，分离成本昂贵，产品杂质较多，结构比较受限。后者原料相对易得，反应试剂价廉，可以获得更多种功能化的吡啶化合物而得到了广泛的应用。
3.现有合成技术一：汉奇(hantzsch)吡啶合成法是制备吡啶类化合物经典的方法之一，即两分子1.3-二羰基化合物和醛、胺的三组分反应，得到二氢吡啶化合物后经氧化芳构化后得到吡啶化合物。其缺点在于反应结束后需要氧化试剂进行芳构化，经济性较差、局限性大且产物结构单一。
[0004][0005]
现有合成技术二：齐齐巴宾(chichibabin)合成法是三分子烯醇化的醛和氨气反应合成多取代吡啶的方法。该技术在形成1,5-二羰基化合物过程中可控性较差，需要加入氧化剂进行芳构化，后续形成的多取代吡啶难得到多官能团化的产物。
[0006][0007]
现有合成技术三：bohlmann-rahtz合成法是烯胺酯与炔酮发生共轭加成后环化、脱水形成吡啶化合物。该技术中反应活性较高的炔酮和烯胺酯需要预先制备，原料不易获得且反应条件要求较高。
[0008][0009]
现有合成技术四：bonnemann合成法是于1981年发现的，以丙烯腈和乙炔为原料，是[2+2+2]反应，以有机钴等金属为催化剂，在甲苯中加热至150℃反应得到乙烯基取代的吡啶化合物。该方法需要较高的温度以及压力，反应条件剧烈，操作有危险，该条件下合成的吡啶产物结构较单一。
[0010][0011]
现有技术五：[4+2]环加成合成法。该方法是氮杂-diels-alder反应。通过二烯对腈的三键或者炔烃与肟衍生物进行加成，生成二氢吡啶类化合物再进行芳构化。还可采用环状的氮杂二烯体与烯烃或炔烃进行环化加成，消除生成吡啶衍生物。腈或者肟衍生物的活性太弱而常用稀贵金属活化，环状的氮杂二烯体不易获得而使得该类合成不易工业化。
[0012][0013]
现有技术六：6π-电环化反应环加成合成法。该方法是利用炔丙基胺与与α，β-不饱和醛或酮反应生成亚胺继而发生6π-电环化反应合成多取代吡啶。是氮杂-diels-alder反应的改进版，但炔丙基胺不易获得，α，β-不饱和醛酮属于高毒性化合物，该类反应需要较高的温度，生成的多取代吡啶环不易进一步进行结构改造转化。
[0014][0015]
现有合成多取代吡啶的文献可参照下述文献(a)～文献(f)：(a)wei,h.；li,
y.quick access to pyridines through 6π-3-azatriene electrocyclization:concise total synthesis of suaveoline alkaloids,synlett2019,30,1615
–
1620.(b)allais,c.；grassot,j.m.；rodriguez,j.；constantieux,t.metal-free multicomponent syntheses of pyridines.chem.rev.2014,114,10829
–
10868.(c)hill,m.d.recent strategies for the synthesis of pyridine derivatives,chem.eur.j.2010,16,12052
–
12062.(d)pomara
ń
ski,p.；czarnocki,z.arylpyridines:a review from selective synthesis to atropisomerism,synthesis 2019,51,587
–
611.(e)nagata,t.；obora,y.transition-metal-mediated/catalyzed synthesis of pyridines,pyrimidines,and triazines by[2+2+2]cycloaddition reactions,asian j.org.chem.2020,9,1532
–
1547.(f)stanovnik,b.enaminone,enaminoesters,and related compounds in the metal-free synthesis of pyridines and fused pyridines,eur.j.org.chem.2019,5120
–
5132。


技术实现要素：

[0016]
本发明要解决的技术问题在于现有技术中的多取代吡啶的制备方法单一。本技术提供了一种多取代吡啶衍生物及其制备方法，该方法条件温和、普适性广且无需使用高毒性试剂。
[0017]
本发明使用的2,2,6-三甲基-4h-1,3-二氧环己烯-4-酮和叔丁基亚磺酰胺以其廉价易得，性质稳定易保存，通过化学手段可以进行多种转化而在近年来广泛应用于有机合成中，尤其是用于制备易衍生化的多官能团化合物。此外，使用的n,n-二甲基甲酰胺、原甲酸甲酯及其衍生物是廉价的有机合成试剂和溶剂，三氯氧磷、三氟甲磺酸酐、三氟醋酐和酰氯均是易得的有机合成试剂，可用于制备高反应活性的vilsmeier试剂或活性中间体。使用这些试剂发展一种条件温和、普适性广的方法来合成新型多取代吡啶衍生物具有良好的应用前景。
[0018]
本发明提供了一种多取代吡啶衍生物的制备方法，其为如下任一方案：
[0019]
方案一：
[0020]
在卤化试剂和/或磺酸酐存在下，化合物1与进行如下所示的环合反应，得化合物2；
[0021]
方案二：
[0022]
在羧酸酐和/或磺酸酐存在下，在bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种存在下，化合物1与r3c(or6)3进行如下所示的环合反应，得化合物2；
[0023]
方案三：
[0024]
在羧酸酐和/或磺酸酐存在下，在溶剂存在下，化合物1和r3cocl进行如下所示的环合反应，得化合物2；
[0025][0026]
r1为c
1-c6烷基、r
1-1
取代的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、r
1-2
取代的c
2-c6烯基、c
3-c
12
环烷基、r
1-3
取代的c
3-c
12
环烷基、6-10元芳基、r
1-4
取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基、r
1-5
取代的5-10元杂芳基、c
2-c8杂环烷基、r
1-6
取代的c
2-c8杂环烷基或
[0027]r1-1
、r
1-2
、r
1-3
、r
1-4
、r
1-5
和r
1-6
分别独立地为硝基、boc、卤素、c
1-c6烷氧基、6-10元芳基取代的c
1-c6烷氧基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或boc取代的5-10元杂芳基；
[0028]r1-7
为c
1-c6烷基；
[0029]
r2为h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、6-10元芳基或r
2-1
为h或c
1-c6烷基；
[0030]
r3为h、c
1-c6烷基或卤素取代的c
1-c6烷基；
[0031]
r4、r5和r6分别独立地为c
1-c6烷基。
[0032]
在r1中，在c
1-c6烷基中，所述的c
1-c6烷基优选c
1-c3烷基，更优选丙基。
[0033]
在r1中，在r
1-1
取代的c
1-c6烷基中，所述的c
1-c6烷基优选c
1-c3烷基，更优选甲基或乙基。
[0034]
在r1中，在c
2-c6烯基或r
1-2
取代的c
2-c6烯基中，所述的c
2-c6烯基优选c
2-c4烯基，更优选丁烯基，例如
[0035]
在r1中，在c
3-c
12
环烷基或r
1-3
取代的c
3-c
12
环烷基中，所述的c
3-c
12
环烷基优选单环c
3-c
12
环烷基，优选c
3-c6环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，进一步优选环丁基或环戊基。
[0036]
在r1中，在6-10元芳基或r
1-4
取代的6-10元芳基中，所述的6-10元芳基优选苯基或萘基，例如
[0037]
在r1中，在5-10元杂芳基或r
1-5
取代的5-10元杂芳基中，所述的5-10元杂芳基优选5-9元杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并呋喃基或喹啉基，还例如9元杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并呋喃基或喹啉基，还例如
[0038]
在r1中，在5-10元杂芳基中，所述的5-10元芳基优选噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基或喹啉基，更优选
[0039]
在r1中，在r
1-5
取代的5-10元杂芳基中，所述的5-10元杂芳基优选包含nh结构，在r
1-5
为boc时，boc的取代位点优选nh结构，所述的5-10元杂芳基优选吲哚基，更优选
[0040]
在r1中，在c
2-c8杂环烷基或r
1-6
取代的c
2-c8杂环烷基中，所述的c
2-c8杂环烷基优选c
3-c6杂环烷基，更优选四氢吡咯基，例如
[0041]
在r1中，在r
1-6
取代的c
2-c8杂环烷基中，所述的c
2-c8杂环烷基优选包含nh结构，在r
1-6
为boc时，boc的取代位点优选nh结构。
[0042]
在r
1-1
中，在6-10元芳基取代的c
1-c6烷氧基中，所述的6-10元芳基优选苯基，所述的c
1-c6烷氧基优选c
1-c3烷氧基，更优选甲氧基；所述的6-10元芳基取代的c
1-c6烷氧基优选
[0043]
在r
1-1
中，在6-10元芳基中，所述的6-10元芳基优选苯基。
[0044]
在r
1-1
中，在boc取代的5-10元杂芳基中，所述的5-10元杂芳基优选包含nh结构(例如吲哚)，所述的nh结构为优选的boc取代位点，所述的5-10元杂芳基优选
[0045]
在r
1-4
中，在卤素中，所述的卤素优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
[0046]
在r
1-4
中，在c
1-c6烷氧基中，所述的c
1-c6烷氧基优选c
1-c3烷氧基，更优选甲基。
[0047]
在r
1-7
中，所述的c
1-c6烷基优选c
1-c3烷基，更优选乙基。
[0048]
在r1中，当r1为r
1-1
取代的c
1-c6烷基，r
1-1
为6-10元芳基取代的c
1-c6烷氧基时，所述的r1为
[0049]
在r1中，当r1为r
1-1
取代的c
1-c6烷基，r
1-1
为6-10元芳基时，所述的r1为为
[0050]
在r1中，当r1为r
1-1
取代的c
1-c6烷基，r
1-1
为boc取代的5-10元杂芳基时，所述的r1为
[0051]
在r1中，当r1为r
1-4
取代的6-10元芳基，r
1-4
为硝基时，所述的r1为
[0052]
在r1中，当r1为r
1-4
取代的6-10元芳基，r
1-4
为卤素时，所述的r1为为
[0053]
在r1中，当r1为r
1-4
取代的6-10元芳基，r
1-4
为c
1-c6烷氧基时，所述的r1为
[0054]
在r1中，当r1为r
1-5
取代的5-10元杂芳基，r
1-5
为boc时，所述的r1为
[0055]
在r1中，当r1为r
1-6
取代的c
2-c8杂环烷基，r
1-6
为boc时，所述的r1为
[0056]
在某一实施方案中，r
1-1
、r
1-2
、r
1-3
、r
1-4
、r
1-5
和r
1-6
的个数优选一个、两个或三个，更优选一个(所述的r
1-1
、r
1-2
、r
1-3
、r
1-4
、r
1-5
和r
1-6
的个数是指其在作为取代基时的个数)。
[0057]
在某一实施方案中，所述的r1为苯基、为苯基、为苯基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
[0058]
在r2中，在c
1-c6烷基中，所述的c
1-c6烷基优选c
1-c3烷基，更优选乙基。
[0059]
在r2中，在c
2-c6烯基中，所述的c
2-c6烯基优选c
2-c4烯基，更优选
[0060]
在r2中，在6-10元芳基中，所述的6-10元芳基优选苯基。
[0061]
在r3中，在卤素取代的c
1-c6烷基中，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟；所述的c
1-c6烷基优选c
1-c3烷基，更优选甲基；卤素的个数可为一个、两个或三个；所述的卤素取代的c
1-c6烷基优选三氟甲基。
[0062]
在某一实施方案中，所述的r2为h、甲酰基、乙基、苯基或
[0063]
在某一实施方案中，所述的r3为h或三氟甲基。
[0064]
在某一实施方案中，所述的r1为c
1-c6烷基、r
1-1
取代的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
3-c
12
环烷基、6-10元芳基、r
1-4
取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基、r
1-5
取代的5-10元杂芳基、r
1-6
取代的c
2-c8杂环烷基或优选地，所述的r1为c
1-c6烷基、r
1-1
取代的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
3-c
12
环烷基、6-10元芳基、r
1-4
取代的6-10元芳基、5-9元杂芳基或r
1-5
取代的5-9元杂芳基；更优选地，所述的r1为c
2-c6烯基、环丁基、环戊基、6-10元芳基、r
1-4
取代的6-10元芳基或5-9元杂芳基。
[0065]
在某一实施方案中，在r
1-1
中，所述的r
1-1
为6-10元芳基取代的c
1-c6烷氧基、6-10元芳基或boc取代的5-10元杂芳基，优选6-10元芳基取代的c
1-c6烷氧基或boc取代的5-10元杂芳基。
[0066]
在某一实施方案中，在r
1-4
中，所述的r
1-4
为硝基、卤素或c
1-c6烷氧基，优选卤素或c
1-c6烷氧基，更优选氟或氯。
[0067]
在某一实施方案中，在r
1-5
中，所述的r
1-5
为boc。
[0068]
在某一实施方案中，在r
1-6
中，所述的r
1-6
为boc。
[0069]
在某一实施方案中，在r2中，所述的r2为h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、6-10元芳基或r
2-1
为h；优选地，r2为h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或6-10元芳基，更优选地，r2为h或c
2-c6烯基。
[0070]
在某一实施方案中，r3为h或卤素取代的c
1-c6烷基，优选h。
[0071]
在某一实施方案中，在r4、r5或r6中，所述的c
1-c6烷基优选c
1-c3烷基，更优选甲基。
[0072]
在某一实施方案中，所述的基团的定义可为如下任一方案：
[0073]
方案a：
[0074]
r1为c
1-c6烷基、r
1-1
取代的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
3-c
12
环烷基、6-10元芳基、r
1-4
取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基、r
1-5
取代的5-10元杂芳基、r
1-6
取代的c
2-c8杂环烷基或
[0075]r1-1
为6-10元芳基取代的c
1-c6烷氧基、6-10元芳基或boc取代的5-10元杂芳基；
[0076]r1-4
为硝基、卤素或c
1-c6烷氧基；
[0077]r1-5
为boc；
[0078]r1-6
为boc；
[0079]
r2为h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、6-10元芳基或r
2-1
为h；
[0080]
r3为h或卤素取代的c
1-c6烷基；
[0081]
方案b：
[0082]
r1为c
1-c6烷基、r
1-1
取代的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
3-c
12
环烷基、6-10元芳基、r
1-4
取代的6-10元芳基、5-9元杂芳基或r
1-5
取代的5-9元杂芳基；
[0083]r1-1
为6-10元芳基取代的c
1-c6烷氧基或boc取代的5-10元杂芳基；
[0084]r1-4
为卤素或c
1-c6烷氧基；
[0085]r1-5
为boc；
[0086]
r2为h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或6-10元芳基；
[0087]
r3为h或卤素取代的c
1-c6烷基；
[0088]
方案c：
[0089]
r1为c
2-c6烯基、环丁基、环戊基、6-10元芳基、r
1-4
取代的6-10元芳基或5-9元杂芳基；
[0090]r1-4
为氟或氯；
[0091]r1-5
为boc；
[0092]
r2为h或c
2-c6烯基。
[0093]
在上述的方案a、方案b或方案c中，所述的方案还进一步包含：
[0094]
r3为h。
[0095]
在上述的方案a、方案b或方案c中，所述的方案还进一步包含：
[0096]
r4、r5或r6为c
1-c3烷基，优选甲基。
[0097]
在所述的方案一中，所述的卤化试剂可为常规的构成vilsmeier试剂的卤化试剂，(参见钱定权,曹如珍,刘纶祖.vilsmeier试剂近年来在有机合成中的应用[j].有机化学,2000,20(001):30-43)，例如pocl3、(cocl)2、pobr3、socl2、cocl2、pcl5或pcl3，优选pocl3、(cocl)2或pobr3，更优选pocl3。
[0098]
在所述的方案一中，所述的磺酸酐可为常规的构成vilsmeier试剂的磺酸酐，例如(c
1-c6烷基so2)2o或(卤素取代的c
1-c6烷基so2)2o；所述的c
1-c6烷基优选c
1-c3烷基，更优选甲基，所述卤素优选氟、氯、溴或碘，优选氟，所述的卤素取代的c
1-c6烷基优选三氟甲基，所述的磺酸酐优选三氟甲磺酸酐。
[0099]
在所述的方案一中，所述的环合反应可进一步包含溶剂或以作为溶剂。
[0100]
在所述的方案一中，当所述的环合反应进一步包含溶剂时：
[0101]
所述的溶剂可为本领域vilsmeier反应常规使用的溶剂，以不影响反应即可，优选卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；
[0102]
所述的化合物1与所述的卤化试剂和/或磺酸酐的摩尔比可为1:2～1:10，优选1:4
～1:6；
[0103]
所述的卤化试剂和/或磺酸酐与所述的的摩尔比可为本领域vilsmeier反应常规的比例，优选1:1～1:100，更优选1:1～1：10，例如1:1.7或1:2.5；
[0104]
所述的卤化试剂和/或磺酸酐在所述的溶剂中的浓度可为本领域vilsmeier反应常规的浓度，优选0.01mol/l～10mol/l，更优选0.1mol/l～1.0mol/l，例如0.2mol/l或0.3mol/l。
[0105]
在所述的方案一中，所述的环合反应以作为溶剂时；
[0106]
所述的化合物1与所述的卤化试剂和/或磺酸酐的摩尔比可为1:2～1:10(例如1:2、1:3、1:4、1:5或1:6)，优选1:5～1:10；
[0107]
所述的卤化试剂和/或磺酸酐在所述的中的浓度可为本领域vilsmeier反应常规的比例，优选0.1mol/l～10mol/l，更优选0.1mol/l～1.0mol/l(例如0.1mol/l、0.15mol/l、0.2mol/l、0.25mol/l或0.3mol/l)，最优选0.25mol/l～1.0mol/l。
[0108]
在所述的方案一中，反应温度可为本领域vilsmeier反应常规的反应温度，优选-10℃～70℃，更优选-10℃～10℃、20℃～30℃或40℃～60℃，例如0℃或50℃。
[0109]
在所述的方案一中，所述的环合反应以化合物1消失或不再反应为反应终点，反应时间可为0.5h～10h，优选1h～5h。
[0110]
在所述的方案一中，环合反应的反应步骤可如下所示：
[0111]
在所述的溶剂中，在所述的卤化试剂和/或磺酸酐与所述的形成vilsmeier试剂后，加入所述的化合物1，得化合物2即可。
[0112]
在所述的方案一中，环合反应的反应步骤优选如下所示：
[0113]
在所述的溶剂中，在-10℃～10℃下在所述的卤化试剂和/或磺酸酐与所述的形成vilsmeier试剂后，在20℃～60℃下加入所述的化合物1，得化合物2即可。
[0114]
在所述的环合反应中，所述的环合反应结束后可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：所述的环合反应结束后，加入碱的水溶液至ph＝8～11，萃取，分层，浓缩有机相得化合物2即可；所述的碱可为本领域常规的能将ph调节至8～11的碱，优选碳酸氢钠。
[0115]
在所述的方案二中，所述的羧酸酐可为本领域pummerer重排反应常规使用的羧酸酐，优选三氟醋酐。
[0116]
在所述的方案二中，所述的磺酸酐可为本领域pummerer重排反应常规使用的磺酸酐，优选三氟甲磺酸酐。
[0117]
在所述的方案二中，所述的bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种优选
bf3·
et2o。
[0118]
在所述的方案二中，所述的r6优选甲基或乙基，更优选甲基。
[0119]
在所述的方案二中，所述的r3c(or6)3优选原甲酸甲酯、原甲酸乙酯或更优选原甲酸甲酯或
[0120]
在所述的方案二中，所述的环合反应可进一步包含溶剂或以r3c(or6)3作为溶剂。
[0121]
在所述的方案二中，所述的环合反应进一步包含溶剂时：
[0122]
所述的溶剂可为本领域pummerer重排反应常规使用的溶剂，优选卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；
[0123]
所述的化合物1与所述的bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种的摩尔比可为1:0.1～1:10，更优选1:0.1～1:1，例如1:0.1～1:0.2；
[0124]
所述的化合物1与所述的羧酸酐和/或磺酸酐的摩尔比可为本领域pummerer重排反应中常规的比例，优选1:1～1:3，更优选1:1.5。
[0125]
所述的bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种与所述的r3c(or6)3的摩尔比可为0.01:1～1:100，优选0.03:1～1:10，例如0.03:1～0.3:1；
[0126]
所述的bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种在所述的溶剂中的浓度可为0.001mol/l～1mol/l，更优选0.005mol/l～0.05mol/l。
[0127]
在所述的方案二中，所述的环合反应以r3c(or6)3作为溶剂时；
[0128]
所述的化合物1与所述的bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种的摩尔比可为1:0.1～1:10，更优选1:0.1～1:1，例如1:0.1～1:0.2；
[0129]
所述的化合物1与所述的羧酸酐和/或磺酸酐的摩尔比可为本领域pummerer重排反应中常规的比例，优选1:1～1:3，更优选1:1.5。
[0130]
所述的酰氯、bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种在所述的r3c(or6)3中的浓度可为0.001mol/l～1mol/l，更优选0.005mol/l～0.05mol/l。
[0131]
在所述的方案二中，反应温度可为本领域pummerer重排反应常规的反应温度，优选-10℃～70℃，更优选-10℃～10℃、10℃～30℃或40℃～60℃，例如0℃或50℃。
[0132]
在所述的方案二中，所述的环合反应以化合物1消失或不再反应为反应终点，反应时间可为0.5h～15h，优选0.6h～9h。
[0133]
在所述的方案二中，环合反应的反应步骤可如下所示：
[0134]
在所述的溶剂中，在所述的羧酸酐和/或磺酸酐与所述的化合物1进行pummerer重排反应后，加入所述的r3c(or6)3以及bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种，得化合物2即可。
[0135]
在所述的方案二中，环合反应的反应步骤优选如下所示：
[0136]
在所述的溶剂中，在-10℃～10℃下在所述的羧酸酐和/或磺酸酐与所述的化合物1进行pummerer重排反应后，pummerer重排反应的时间优选5～15分钟(例如5～10分钟)，在10℃～60℃下加入所述的r3c(or6)3以及bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种，得化
合物2即可。
[0137]
在所述的方案三中，所述的羧酸酐可为本领域pummerer重排反应常规使用的羧酸酐，优选三氟醋酐。
[0138]
在所述的方案三中，所述的磺酸酐可为本领域pummerer重排反应常规使用的磺酸酐，优选三氟甲磺酸酐。
[0139]
在所述的方案三中，所述的环合反应还可进一步包含bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种，优选包含agbf4。
[0140]
当方案三中的环合反应进一步包含bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种时，所述的化合物1与所述的bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种的摩尔比可为1:0.1～1:10，更优选1:0.1～1:1，例如1:0.1～1:0.2。
[0141]
在所述的方案三中，所述的r3优选h、甲基、乙基、三氟甲基、三溴甲基或三氯甲基，更优选h或三氟甲基。
[0142]
在所述的方案三中，所述的溶剂可为本领域pummerer重排反应常规使用的溶剂，优选卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；
[0143]
在所述的方案三中，所述的化合物1与所述的r3cocl的摩尔比可为1:3～1:10，优选1:6～1:10。
[0144]
在所述的方案三中，所述的化合物1与所述的羧酸酐和/或磺酸酐的摩尔比可为本领域pummerer重排反应中常规的比例，优选1:1～1:3，更优选1:1.5。
[0145]
在所述的方案三中，反应温度可为本领域pummerer重排反应常规的反应温度，优选-10℃～70℃，更优选-10℃～10℃、10℃～30℃或40℃～60℃，例如0℃或50℃。
[0146]
在所述的方案三中，所述的环合反应以化合物1消失或不再反应为反应终点，反应时间可为0.5h～15h，优选0.6h～9h。
[0147]
在所述的方案三中，环合反应的反应步骤可如下所示：
[0148]
在所述的溶剂中，在所述的羧酸酐和/或磺酸酐与所述的化合物1进行pummerer重排反应后，加入所述的r3cocl，得化合物2即可。
[0149]
在所述的方案三中，当所述的环合反应进一步包括bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种时，环合反应的反应步骤可如下所示：
[0150]
在所述的溶剂中，在所述的羧酸酐和/或磺酸酐与所述的化合物1进行pummerer重排反应后，加入所述的r3cocl以及bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种，得化合物2即可。
[0151]
在所述的方案三中，环合反应的反应步骤优选如下所示：
[0152]
在所述的溶剂中，在-10℃～10℃下在所述的羧酸酐和/或磺酸酐与所述的化合物1进行pummerer重排反应后，pummerer重排反应的时间优选5～15分钟(例如5～10分钟)，在10℃～60℃下加入所述的r3cocl，得化合物2即可。
[0153]
在所述的方案三中，当所述的环合反应进一步包括bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种时，环合反应的反应步骤优选如下所示：
[0154]
在所述的溶剂中，在-10℃～10℃下在所述的羧酸酐和/或磺酸酐与所述的化合物1进行pummerer重排反应后，pummerer重排反应的时间优选5～15分钟(例如5～10分钟)，在10℃～60℃下加入所述的r3cocl以及bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种，得化合
物2即可。
[0155]
本发明还提供了一种化合物2或其药学上可接受的盐，
[0156][0157]
其中，r1、r2和r3的定义如上所述。
[0158]
在某一实施方案中，r1为c
1-c6烷基、r
1-1
取代的c
1-c6烷基、6-10元芳基、r
1-4
取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基、r
1-5
取代的5-10元杂芳基；
[0159]
r2为h或r
2-1
为h；
[0160]
r3为h、c
1-c6烷基或卤素取代的c
1-c6烷基。
[0161]
在某一实施方案中，所述的化合物2为如下任一结构：
[0162]
[0163][0164]
本发明还提供了一种化合物1或其药学上可接受的盐，
[0165][0166]
其中，r1为c
3-c
12
环烷基、boc取代的c
2-c8杂环烷基或c
2-c6烯基；
[0167]
r2为h或c
2-c6烯基；
[0168]
当r1为c
2-c6烯基时，r2为c
2-c6烯基。
[0169]
在化合物1的r1中，在c
3-c
12
环烷基中，所述的c
3-c
12
环烷基优选c
3-c6环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，进一步优选环丁基或环戊基。
[0170]
在化合物1的r1中，在c
2-c8杂环烷基中，所述的c
2-c8杂环烷基优选c
3-c6杂环烷基，更优选四氢吡咯基，例如
[0171]
在化合物1的r1中，在c
2-c6烯基中，所述的c
2-c6烯基优选c
2-c4烯基，更优选
[0172]
在化合物1的r2中，在c
2-c6烯基中，所述的c
2-c6烯基优选c
2-c4烯基，更优选
[0173]
在某一实施方案中，所述的化合物1为如下任一结构：
[0174][0175]
本发明还提供了另一种多取代吡啶衍生物的制备方法，其为如下任一方案：
[0176]
方案一：
[0177]
在卤化试剂和/或磺酸酐存在下，化合物3与进行如下所示的环化反应，得化合物4；
[0178]
方案二：
[0179]
在羧酸酐和/或磺酸酐存在下，在bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种存在下，化合物3与r3c(or6)3进行如下所示的环化反应，得化合物4；
[0180]
方案三：
[0181]
在羧酸酐和/或磺酸酐存在下，在溶剂存在下，化合物3和r3cocl进行如下所示的环化反应，得化合物4；
[0182][0183]
r7为6-10元亚芳基、r
7-1
取代的6-10元亚芳基、5-10元亚杂芳基或r
7-2
取代的5-10元亚杂芳基；
[0184]r7-1
和r
7-2
分别独立地为硝基、卤素或c
1-c6烷氧基；
[0185]
r2、r3、r4、r5和r6的定义如上所述。
[0186]
在上述环化反应中，其它反应条件和步骤可如上述环合反应所述，差别仅在于方
案一中的所述的卤化试剂和/或磺酸酐以及所述的的用量增加一倍；方案二中的所述卤化试剂和/或磺酸酐、所述bf3·
et2o、cf3so2oag和agbf4中的一种或多种、和所述的r3c(or6)3的用量增加一倍；方案三中的所述的羧酸酐和/或磺酸酐以及所述的r3cocl的用量增加一倍。
[0187]
在r7中，在6-10元亚芳基或中r
7-1
取代的6-10元亚芳基中，所述的6-10元亚芳基优选亚苯基，更优选
[0188]
在r7中，在5-10元亚杂芳基或中r
7-1
取代的5-10元亚杂芳基中，所述的5-10元亚杂芳基优选亚吡啶基，更优选
[0189]
在某一实施方案中，所述的化合物3为相应地，所述的化合物4为
[0190]
本发明还提供了一种药物组合物，其包括如前任一方案所述化合物2或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
[0191]
本发明还提供了一种如前任一方案所述的化合物2或其药学上可接受的盐、或者如前任一方案所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物用于预防和/或治疗肿瘤。
[0192]
较佳地，所述的肿瘤为实体瘤或血液瘤；更佳地，所述肿瘤为白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌或结肠癌。
[0193]
本发明中，除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
[0194]
术语“卤素”优选氟、氯、溴、碘，更优选氟或氯。
[0195]
术语“烷基”表示包括指定数目碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。由此，“c
1-c6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基，(例如c
1-c3烷基，再例如甲基)；其具体实例包括但不限于：甲基(me，-ch3)、乙基(et，-ch2ch3)、正丙基(n-pr，-ch2ch2ch3)、异丙基(i-pr，-ch(ch3)2)、正丁基(n-bu，-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基丙基或异丁基(i-bu，-ch2ch(ch3)2)、1-甲基丙基或仲丁基(s-bu，-ch(ch3)ch2ch3)、叔丁基(t-bu，-c(ch3)3)、正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)
ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、4-甲基戊基(-ch2ch2ch2ch(ch3)ch3)、3-甲基戊基(-ch2ch2ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基戊基(-ch2ch(ch3)ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3)、3,3-二甲基丁基(-ch2ch2ch2(ch3)2ch3)、2,2-二甲基丁基(-ch2c(ch3)2ch2ch3)、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)或3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)。
[0196]
本发明中，所用的术语“烯基”指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此，“c
2-c6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基(例如c
2-c4烯基或c
2-c3烯基)，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。
[0197]
术语“c1～c6烷氧基”表示通过氧桥连接的c1～c6烷基；所述的c1～c6烷基的定义如上所述。
[0198]
术语“c
3-c
12
环烷基”表示包含3-12个可形成环的碳原子的环状碳氢基团，其可饱和或部分不饱和(包含1或2个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系)，且不包含杂原子；包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环(包含螺环体系、桥环体系和稠环体系)；其中，环上一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，且碳原子可以被氧化。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环烷基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、金刚烷基等等。
[0199]
术语“c
2-c8杂环烷基”表示包含1、2、3或4个杂原子(选自n、s和o中的一种或多种)的3-12元单环或多环基团(包含螺环、桥环和稠环，优选5-6元单环)，其中每个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系；杂原子上可以取代也可以不取代，n原子可以季铵化。合适的杂环烷基基团包括，但并不限于哌啶基、四氢吡咯基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1,4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
[0200]
术语“杂芳基”表示包含1、2、3或4个杂原子(选自n、s和o中的一种或多种)的5-10元单环或多环芳香体系(优选5-6元单环芳香体系)。杂芳基可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳基包括但不限于是3-7个原子组成的单环，或7-10个原子组成的双环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系。杂芳基包括但并不限于：2-呋喃基、3-呋喃基、n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、4-甲基异噁唑-5-基、n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、
嘧啶-5-基、哒嗪基(如3-哒嗪基)基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡嗪基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪基、苯并[d]噻唑-2-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、喹喔啉基、1,8-二氮杂萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚(如2-吲哚基)基、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉)、异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)或四氢萘基。
[0201]
术语“芳基”表示单环或双环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，每一个环体系包含3-7个碳原子，环上一个或多个氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。例如但不限于苯基，萘基和蒽。
[0202]
术语“亚芳基”是指芳基中的一个氢被取代形成的基团，芳基的定义如上所述。
[0203]
术语“亚杂芳基”是指杂芳基中的一个氢被取代形成的基团，杂芳基的定义如上所述。
[0204]
本发明中，boc指叔丁氧羰基。
[0205]
不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0206]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0207]
本发明的积极进步效果在于：
[0208]
(1)能获得了其他方法不易制备的新取代类型吡啶化合物，且该类吡啶更加容易衍生化；
[0209]
(2)对于本技术中的这类反应而言，传统的多取代的吡啶的制备方法需要通过两步实现，而本技术仅通过一步反应即实现了多取代的吡啶的制备，节约了反应步骤，极大的降低了成本；此外，本技术中生成的多取代吡啶由于引入了多个官能团，有利于进一步的结构改造；
[0210]
(3)反应在室温或50度下进行，反应时间短，反应效率高，操作简便，避免了其他方法的剧烈反应条件或复杂操作。且在部分条件下，反应不需要过渡金属盐参与反应，能避免重金属污染。
附图说明
[0211]
图1为实施例17中的化合物7,7'-(吡啶-2，6-基)-双-(2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮)的结构图。
具体实施方式
[0212]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0213]
具体合成方法(1)：于圆底烧瓶中加入二氯甲烷(dcm)(20ml)，加入n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(10mmol,0.77ml)，pocl3(6mmol,0.55ml)，0℃下反应30分钟后，将反应的原料叔
丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(1mmol)加入到上述圆底烧瓶中，室温或者50℃下再反应30分钟。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应液中和至弱碱性，再用二氯甲烷萃取，合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，用柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1，得到多取代吡啶产物2，产物纯度均大于98％。
[0214]
具体合成方法(2)：将反应的原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(dcm)(20ml)，溶解后在0℃下加入三氟醋酐(cf3cooh,1.5mmol,208.6μl)，0℃下反应5-10分钟后，加入酰氯或原甲酸酯(酰氯为2mmol，原甲酸酯为5mmol)之后再加入三氟化硼乙醚或氟硼酸银(0.2mmol)，室温下或者50℃下反应0.5-9小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应液中和至弱碱性，再用二氯甲烷萃取，合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，用柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1，得到多取代吡啶产物2，产物纯度均大于98％。
[0215][0216]
条件筛选：参照具体合成方法(1)仅改变下述表1中的条件，得如下反应1～9(反应1-6与反应7-9的差别在于，反应1-6中只加入dmf 20ml作为溶剂和反应试剂，不额外加溶剂)；参照具体合成方法(2)仅改变下述表1中的条件，得如下反应10～22。
[0217]
表1
[0218]
[0219]
[0220]
对比例1：合成方法同上具体合成方法(1)所述，仅将原料中的结构替换为结构，不能得到产物。
[0221]
合成方法同上具体合成方法(1)所述，仅将原料相应改变，得如下实施例1～32中的化合物，具体如下：
[0222]
实施例1：7-苯基-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率75％。
[0223][0224]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.13(s,1h),8.02
–
8.00(m,2h),7.49
–
7.46(m,3h),7.30(s,1h),1.78(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ164.36,162.83,159.67,151.74,137.76,130.63,129.02,127.45,108.42,108.13,107.68,26.06.
[0225]
实施例2：7-苯基-2,2-二甲基-4-氧代-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-8-甲醛，产率10％。
[0226][0227]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.93(s,1h),9.27(s,1h),7.61
–
7.57(m,2h),7.57
–
7.52(m,3h),1.85(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ188.34,168.50,161.96,158.94,153.90,136.72,130.96,130.55,128.92,119.03,108.73,108.69,26.19.
[0228]
实施例3：7-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率70％。
[0229][0230]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.13(s,1h),7.97(d,j＝8.1hz,2h),7.46(d,j＝8.1hz,2h),7.28(s,1h),1.79(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ163.03,163.00,159.55,151.85,137.02,136.17,129.33,128.79,108.64,108.07,107.86,26.13.
[0231]
实施例4：7-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率72％。
[0232][0233]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.11(s,1h),7.89(d,j＝8.4hz,2h),7.60(d,j＝8.3hz,2h),7.27(s,1h),1.78(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ163.06,162.94,159.53,151.84,136.62,132.23,128.97,125.38,108.63,107.99,107.81,26.08.
[0234]
实施例5：7-(4-硝基苯基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率50％。
[0235][0236]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.07(s,1h),8.49
–
8.23(m,2h),8.08
–
7.86(m,2h),1.87(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ160.38,159.15,158.38,148.79,148.45,143.04,130.65,123.39,118.63,109.83,108.98,26.06.
[0237]
实施例6：7-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率76％。
[0238][0239]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.10(s,1h),8.04
–
7.99(m,2h),7.25(s,1h),7.19
–
7.13(m,2h),1.78(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ164.49(d,j＝250hz),163.20,162.90,159.63,151.81,133.98(d,j＝3hz),129.51(d,j＝8hz),116.08(d,j＝22hz),108.37,107.78,107.76,26.08.
[0240]
实施例7：7-(2-硝基苯基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率45％。
[0241][0242]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.06(s,1h),7.94(d,j＝8.1hz,1h),7.72
–
7.66(m,1h),7.64
–
7.56(m,2h),7.07(s,1h),1.80(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ162.77,162.72,159.21,151.66,149.10,134.23,132.82,131.07,130.38,124.80,111.09,109.02,108.08,26.10.
[0243]
实施例8：7-(2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率60％。
酮，产率75％。
[0256][0257]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.15(s,1h),8.32(s,1h),8.26
–
8.18(m,1h),7.62
–
7.54(m,1h),7.44
–
7.34(m,2h),7.29(s,1h),1.82(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ162.56,159.57,159.22,156.28,152.01,146.44,125.29,124.84,123.94,121.84,121.28,112.01,108.07,108.00,107.71,26.09.
[0258]
实施例13：7-(噻吩-2-基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率70％。
[0259][0260]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.00(s,1h),7.66(d,j＝3.1hz,1h),7.51(d,j＝4.8hz,1h),7.19(s,1h),7.14(t,j＝4.3hz,1h),1.77(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ162.66,159.49,159.04,152.01,143.30,130.39,128.61,127.12,108.14,107.66,105.94,26.08.
[0261]
实施例14：7-(呋喃-3-基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮。
[0262][0263]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.01(s,1h),8.11(s,1h),7.50(t,j＝1.7hz,1h),6.99(s,1h),6.84(d,j＝1.6hz,1h),1.76(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ162.69,159.56,158.86,152.01,144.50,143.48,126.40,108.49,108.03,107.63,107.29,26.05.
[0264]
实施例15：3-(2,2-二甲基-4-氧代-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-7-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯，产率70％。
[0265][0266]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.15(s,1h),8.31(d,j＝7.5hz,1h),8.25(br,2h),7.45
–
7.33(m,2h),7.31(s,1h),1.80(s,6h),1.70(s,9h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ162.51,160.64,159.74,151.91,149.38,136.40,127.68,127.51,125.29,123.88,121.57,119.92,115.58,108.13,107.79,107.65,84.90,28.30,26.16.
[0267]
实施例16：7-(喹啉-2-基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率50％。
[0268]
[0269]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.19(s,1h),8.59(d,j＝8.6hz,1h),8.32
–
7.33(m,2h),8.16(d,j＝8.5hz,1h),7.87(d,j＝8.1hz,1h),7.76(t,j＝7.6hz,1h),7.59(t,j＝7.5hz,1h),1.81(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ163.20,163.03,159.80,154.45,151.45,148.02,137.22,130.09,130.05,128.87,127.82,127.65,119.38,110.02,109.84,107.81,26.17.
[0270]
实施例17：7,7'-(吡啶-2，6-基)-双-(2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮)，产率40％。(实施例17和实施例18在合成时的pocl3和dmf的用量加倍)
[0271][0272]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.17(s,2h),8.61(s,1h),8.59(s,1h),8.21(s,2h),8.04(t,j＝7.8hz,1h),1.83(s,12h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ163.13,162.62,159.65,154.05,151.60,138.58,123.48,109.97,109.09,107.87,26.18.
[0273]
实施例17的晶体数据:c
23h19
n3o6,m＝433.41,,m＝433.41,α＝88.385(2)
°
,β＝83.754(2)
°
,γ＝83.251(2)
°
,t＝100.(2)k,空间群(space group)p-1，z＝2，μ(cu kα)＝0.884mm-1
，17769次反复测量，3959次独立测量(r
int
＝0.0457)。最终r1值为0.0417(i》2σ(i))。最终wr(f2)值为0.1141(i》2σ(i))。最终r1值为0.0466(所有数据(all data))。最终wr(f2)值为0.1196(所有数据(all data))。f2的拟合优度(goodness of fit)为1.054。(其结构图详见图1)
[0274]
实施例18：7,7'-(苯-1，3-基)-双-(2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮)，产率40％。
[0275][0276]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.16(s,2h),8.72(t,j＝1.6hz,1h),8.14(dd,j＝7.8,1.8hz,2h),7.62(t,j＝7.8hz,1h),7.43(s,2h),1.80(s,12h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ163.58,162.98,159.63,151.83,138.52,129.72,129.40,126.56,108.74,108.45,107.84,26.11.
[0277]
实施例19：7-(苯乙基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率55％。
[0278][0279]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.01(s,1h),7.28
–
7.22(m,2h),7.20
–
7.12(m,3h),6.64(s,1h),3.12
–
3.00(m,4h),1.71(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ169.60,162.27,159.63,151.41,140.74,128.47,128.41,126.21,110.86,107.96,107.46,40.61,35.26,25.90.
[0280]
实施例20：2,2-二甲基-4-氧代-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯，产率45％。
[0281][0282]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.15(s,1h),7.70(s,1h),4.46(q,j＝7.0hz,2h),1.76(s,6h),1.42(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ163.93,163.15,158.68,154.36,151.80,114.15,111.89,108.34,62.76,25.99,14.31.
[0283]
实施例21：7-(丙基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率60％。
[0284][0285]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.94(s,1h),6.71(s,1h),2.73(t,j＝7.6hz,2h),1.81
–
1.72(m,2h),1.71(s,6h),0.93(t,j＝7.3hz,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ170.85,162.34,159.71,151.32,110.49,107.82,107.46,40.85,25.97,22.56,13.82.
[0286]
实施例22：7-(环丙基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率65％。
[0287][0288]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.85(s,1h),6.70(s,1h),2.05
–
1.96(m,1h),1.72(s,6h),1.16
–
1.10(m,2h),1.10
–
1.02(m,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ171.92,161.89,159.88,151.57,108.87,107.30,25.99,18.25,11.26.
[0289]
实施例23：7-(环丁基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率85％。
[0290][0291]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.97(s,1h),6.71(s,1h),3.69
–
3.56(m,1h),2.37
–
2.22(m,4h),2.10
–
1.97(m,1h),1.92
–
1.81(m,1h),1.71(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ173.25,162.37,159.75,151.47,108.75,107.72,107.42,42.44,28.18,25.99,18.20.
[0292]
实施例24：7-(环戊基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率85％。
[0293][0294]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.94(s,1h),6.72(s,1h),3.18
–
3.05(m,1h),2.08
–
1.97
(m,2h),1.80
–
1.68(m,10h),1.67
–
1.61(m,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ174.52,162.27,159.72,151.31,109.37,107.72,107.37,48.46,33.32,25.96,25.87.
[0295]
实施例25：7-(环己基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率65％。
[0296][0297]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.95(s,1h),6.71(s,1h),2.72
–
2.62(m,1h),1.92(d,j＝12.5hz,2h),1.82(d,j＝12.6hz,2h),1.71(s,7h),1.50
–
1.30(m,4h),1.29
–
1.19(m,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ175.08,162.53,159.77,151.22,108.81,107.83,107.44,47.07,32.49,26.37,26.01,25.95.
[0298]
实施例26：7-(苄基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率60％。
[0299][0300]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.94(s,1h),7.28
–
7.22(m,2h),7.22
–
7.15(m,3h),6.59(s,1h),4.08(s,2h),1.64(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ169.47,162.59,159.58,151.49,137.84,129.35,128.92,127.01,110.93,108.05,107.58,45.11,26.00.
[0301]
实施例27：7-(苄氧基-甲基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率60％。
[0302][0303]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.00(s,1h),7.41
–
7.31(m,5h),7.16(s,1h),4.69(s,4h),1.76(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ167.30,163.06,159.58,151.17,137.55,128.68,128.14,127.96,109.18,108.81,107.77,73.47,72.45,26.08.
[0304]
实施例28：7-(2-甲基丙烯-2-基)-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率70％。
[0305][0306]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.99(s,1h),6.70(s,1h),6.29
–
6.25(m,1h),2.13(s,3h),1.95(s,3h),1.72(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ164.47,162.11,159.79,151.15,146.06,124.43,110.80,107.38,107.00,28.06,26.00,20.45.
[0307]
实施例29：3-(2,2-二甲基-4-氧代-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-7-基)-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯，产率50％。
[0308][0309]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.98(s,1h),6.76(s,1h),3.84
–
3.72(m,1h),3.65
–
3.33(m,5h),2.30
–
2.10(m,2h),1.73(s,6h),1.43(s,9h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ169.32,162.58,159.45,154.53,151.62,109.95,108.45,107.69,79.49,50.93,50.64,46.71,45.88,45.59,31.99,31.20,28.60,26.03.
[0310]
实施例30：7-(3-丁烯-1-基)-8-烯丙基-2,2-二甲基-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮，产率70％。
[0311][0312]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.93
–
8.87(m,1h),5.91
–
5.75(m,2h),5.08
–
4.99(m,2h),4.99
–
4.92(m,1h),4.92
–
4.84(m,1h),3.42
–
3.30(m,2h),2.91
–
2.82(m,2h),2.45(dt,j＝14.6,7.2hz,2h),1.71(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ167.85,160.33,160.04,148.98,137.49,134.34,120.92,116.16,115.42,107.80,107.29,34.92,33.01,28.72,25.99.
[0313]
实施例31：3-(2,2-二甲基-4-氧代-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-7-甲基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯，产率60％。
[0314][0315]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.03(s,1h),8.13(d,j＝7.4hz,1h),7.53(s,1h),7.41(d,j＝7.7hz,1h),7.34
–
7.27(m,1h),7.23
–
7.16(m,1h),6.73(s,1h),4.24(s,2h),1.69(s,6h),1.66(s,9h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ168.49,162.68,159.57,151.50,149.73,135.75,130.13,124.74,124.42,122.77,119.30,116.77,115.47,110.68,108.22,107.62,83.89,34.72,28.31,26.01.
[0316]
实施例32：7-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-5-(三氟甲基)-4h-[1,3]-二噁英并[5,4-c]吡啶-4-酮
[0317][0318]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.07(d,j＝8.2hz,2h),7.41(s,1h),7.01(d,j＝8.1hz,2h),3.88(s,3h),1.79(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ164.54,162.38,161.07,155.72,148.83(q,2j＝3.6hz),129.14,128.60,120.55(q,1j＝274.0hz),114.49,109.21,106.84,106.35,55.48,25.69.
[0319]
本技术中的化合物1(即制备多取代吡啶衍生物的原料)的制备方法可参照下述文献(g)～文献(j)：
[0320]
(g)huang,z.y.；zhang,m.；wang,y.；qin,y.synlett 2005,8,1334-1336.
[0321]
(h)liu,g.；cogan,d.a.；owens,t.d.；tang,t.p.；ellman,j.a.j.org.chem.1999,64,1278.
[0322]
(i)li,g.j.；xu,x.l.；tian,h.c.；liu,x.t.；chen,w.；yang,x.d.；zhang,h.b.rsc adv.,2017,7,50822
–
50828.
[0323]
(j)chen,w.；yang,x.d.；tan,w.y.；zhang,x.y.；liao,x.l.；zhang,h.b.angew.chem.int.ed.2017,56,12327
–
12331。
[0324]
效果实施例1多取代吡啶衍生物体外抗肿瘤活性
[0325]
材料与试剂：
[0326]
1，细胞：hl-60,a549,smmc-7721,mcf-7和sw480
[0327]
2，培养基：
[0328]
试剂及培养基成分来源：
[0329]
3，仪器与设备
[0330]
1.体外活性的测定方法
[0331]
本发明的活性测试采用了mts的检测方法，mts为mtt类似物，全称为3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-5(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfopheny)-2h-tetrazolium。此方法通过活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原mts，生成可溶性的甲臜(formazan)化合物，该化合物的光密度od(490nm)值与活细胞数目成正比，通过光密度od的测定值来衡量化合物的抗肿瘤活性。本发明挑选多种肿瘤细胞进行实验，检测以顺铂和紫杉醇作为阳性对照。化合物的ic
50
值通过浓度效应生长曲线计算确定。
[0332]
mts具体的检测方法参照下述文献(k)～文献(l)：
[0333]
[1]d.k.kim,d.h.ryu,j.y.lee,n.lee,y.w.kim,j.s.kim,k.chang,g.j.im,t.k.kim and w.s.choi,journal of medicinal chemistry,2001,44,1594-1602；
[0334]
[2]r.cao,q.chen,x.hou,h.chen,h.guan,y.ma,w.peng and a.xu,bioorganic&medicinal chemistry,2004,12,4613-4623。
[0335]
此检测中化合物设置了5个浓度梯度，分别为20μm,4μm,0.8μm,0.016μm,0.0032μm，化合物的ic
50
值通过浓度效应生长曲线计算确定，检测结果列于下表2中。
[0336]
2.多取代吡啶衍生物体外抗肿瘤活性
[0337]
表2化合物对不同肿瘤细胞株的半数生长抑制浓度ic
50
(μm)
[0338][0339]
‑‑
表示未测试。
[0340]
以上活性数据显示化合物实施例2，实施例12，实施例9，实施例15，实施例31和实施例32具有体外抗癌细胞毒活性。