一种多取代喹啉衍生物及其合成方法和应用

本发明属于合成医药化工，涉及一种多取代喹啉衍生物及其合成方法和应用。

背景技术：

1、

2、喹啉类骨架在天然产物和活性药物中占据重要的位置，现有的合成方法并不完善，底物合成复杂，反应条件苛刻，如温度高，产率低，副产物多，毒性大，耗能高，产率低，且不能合成多取代的喹啉及其衍生物。发展一种新的方法合成喹啉衍生物成为迫切的科学问题。[1-4]

技术实现思路

1、为了解决现有技术存在的多取代喹啉类衍生物制备方法中所存在的产率低，底物复杂，条件苛刻，反应耗能大等缺陷，本发明的目的是提供一种多取代喹啉及其衍生物的合成方法及应用。本发明方法具有高的原子经济性和步骤经济性、区域选择性和非对映选择性好、底物适用性广、反应条件温和、收率高、操作简单安全等有益效果。本发明所制备的多取代喹啉衍生物可作为重要的医药和化工的中间体，同时在抗covid-19上有很好的抑制活性，具有潜在的成药性。

2、本发明提出了一种多取代喹啉类衍生物，其结构式表示为式(i)

3、

4、本发明还提出了一种上述多取代喹啉类衍生物的合成方法，所述合成反应如反应式(ii)所示：

5、

6、所述合成方法以式(1)重氮化合物、式(2)亲核试剂和式(3)喹啉烯烃为反应原料，[pd(η3-c3h5)cl]2为催化剂，消旋磷酸和三氟甲磺酸钪sc(otf)3为共催化剂，在有机溶剂中，分子筛为吸水的添加剂，反应得到式(i)所示的多取代喹啉类衍生物。

7、本发明式(i)及反应式(ii)中，

8、r1选自烷基、苯基、卤素取代的苯基、烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、丙烯酰胺基、炔酰胺基、磺酰胺、酯基、杂原子取代的烷基；所述杂原子选自呋喃、噻吩、吡啶，恶唑；

9、r2选自h、卤素、烷氧基、tms基；

10、r3选自含取代基的烷基醇，芳基醇，环烷醇，含氧链式醇，含氧、硫环烷烃醇，芳胺基，杂环芳胺基；所述烷基醇的取代基选自甲基，乙基，丙基，烷氧基，叔丁基，乙烯基，巯基，氟代烷基，氯代烷基；所述杂环选自环氧丙烷、环内酯、硫代环己烷、fmoc脯氨醇；所述链式醇为饱和c1～c6醇，c7～c12饱和烷基醇，c12～c20饱和烷基醇，c1～c6含氧饱和脂肪醇，c1～c6含氧不饱和脂肪醇，饱和c1～c6醇等；

11、r4选自h、卤素、烷氧基、苯基；

12、ar选自邻间对位取代的供电子取代基的芳基，邻间对位取代的吸电子取代基的芳基；所述供电子取代基包括甲基，甲氧基，乙基，环氧基，异丙基；所述吸电子取代基包括氰基，三氟甲基，卤素，酯基，硝基。

13、优选地，

14、r1选自c1-10烷基、苯基、卤素取代的苯基、c1-10烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、丙烯酰胺基、炔酰胺基、磺酰胺基、酯基、杂原子取代的烷基；所述杂原子选自吲哚，噻吩，吡啶，呋喃；

15、r2选自h、卤素、c1-10烷氧基、tms基；

16、r3选自含取代基的c1-10烷基醇，芳基醇，环烷醇，含氧链式醇，含氧、硫环烷烃醇，芳胺基，杂环芳胺基；所述c1-10烷基醇的取代基选自甲基，乙基，丙基，烷氧基，叔丁基，乙烯基，巯基，氟代烷基，氯代烷基；杂环选自环氧丙烷、环内酯、硫代环己烷、fmoc脯氨醇；链式醇为饱和c1～c6醇，c7～c12饱和烷基醇，c12～c20饱和烷基醇，c1～c6含氧饱和脂肪醇，c1～c6含氧不饱和脂肪醇，饱和c1～c6醇等；

17、r4选自h、卤素、c1-10烷氧基、苯基；

18、ar选自邻间对位取代的供电子取代基的芳基，邻间对位取代的吸电子取代基的芳基；所述供电子取代基包括甲基，甲氧基，乙基，环氧基，异丙基；所述吸电子取代基包括氰基，三氟甲基，卤素，酯基，硝基。

19、进一步优选地，

20、r1选自甲基、乙基、正丁基、苯基、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、丙烯酰胺基、炔酰胺基、磺酰胺基、酯基，杂原子取代的烷基；所述杂原子选自吲哚，噻吩，吡啶，呋喃；

21、r2选自h、f、cl、br、甲氧基、tms基；

22、r3选自含取代基的甲基醇，芳基醇，环烷醇，含氧链式醇，含氧、硫环烷烃醇，芳胺基，杂环芳胺基；所述烷基醇的取代基选自甲基，乙基，丙基，烷氧基，叔丁基，乙烯基，巯基，氟代烷基，氯代烷基；杂环选自环氧丙烷、环内酯、硫代环己烷、fmoc脯氨醇；链式醇为饱和c1～c6醇，c7～c12饱和烷基醇，c12～c20饱和烷基醇，c1～c6含氧饱和脂肪醇，c1～c6含氧不饱和脂肪醇，饱和c1～c6醇等；

23、r4选自h、卤素、甲氧基、苯基；

24、ar选自邻间对位取代的供电子取代基的芳基，邻间对位取代的吸电子取代基的芳基；所述供电子取代基包括甲基，甲氧基，乙基，环氧基，异丙基；所述吸电子取代基包括氰基，三氟甲基，卤素，酯基，硝基。

25、本发明合成反应中，

26、其中，所述方法中，所述反应的温度为0～10℃。；优选地，为0℃。

27、其中，所述反应的时间为6～14h；优选地，为8h。

28、其中，所述方法中式(1)重氮化合物、式(2)亲核试剂(醇，胺)和式(3)喹啉烯烃的摩尔比为(1～4)：(1～4)：1.0；优选地，为2.1:2.0:1.0。

29、本发明所述的亲核试剂中，醇具体可选自烷基醇、芳基醇、杂环醇，链式醇；胺具体可选自苯胺，杂环芳胺。

30、其中，使用的催化剂[pd(c3h5)cl]2的用量以喹啉烯烃为基准，为喹啉烯烃的1～5mol％；优选地，为1～3mol％；进一步优选地，为1.0mol％。

31、其中，使用的共催化剂消旋磷酸的用量以喹啉烯烃为基准，为喹啉烯烃的1～10mol％；优选地，为5.0～10mol％；进一步优选地，为5.0mol％。

32、其中，使用的催化剂三氟甲磺酸钪的用量以喹啉烯烃为基准，为喹啉烯烃的10～20mol％；优选地，为10.0mol％。

33、其中，所述有机溶剂选自dcm、thf、dce、toluene、ea、pe；优选地，为dcm。

34、在制备完成后，还包括分离纯化步骤，具体地，将反应得到的所述式(i)化合物进行分离纯化；所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:3溶液进行柱层析。

35、在一个具体实施例中，本发明合成方法包括如下步骤：先将所述喹啉烯烃、[pd(c3h5)cl]2、分子筛、三氟甲磺酸钪、消旋磷酸溶于所述有机溶剂中，在0℃下，加入所述重氮化合物和醇或者胺的有机溶剂溶液，反应得到式(i)所示的化合物，反应过程如反应式(ii’)所示：

36、

37、其中，式(ii’)中各基团的定义同式(ii)。

38、本发明还提供了上述多取代喹啉衍生物在制备抗covid-19药物中的应用。

39、本发明合成方法所涉及的化学机理如下式所示：

40、

41、在这一机理中，首先sc(otf)3分离一分子的otf-和磷酸作用形成酸酐中间体ii，一方面，(1)在催化剂pd的作用下释放氮气，形成金属卡宾iii，被亲核试剂进攻得到活泼中间体iv；另一方面sc(otf)3离去一分子的otf-后，钪原子可以和喹啉的n原子结合，还通过π-阳离子相互作用与烯烃的苯环络合，从而活化喹啉烯烃(3)形成中间体is-1；活化后的喹啉烯烃降低反应能垒，捕捉活泼中间体叶立德，最终离去钪金属，得到目标产物(4)。

42、本发明的有益效果包括：本发明方法具有高的原子经济性和步骤经济性、区域选择性和非对映选择性好、底物适用性广、反应条件温和、收率高、操作简单安全等有益效果。本发明所制备的多取代喹啉衍生物所含有的喹啉骨架是很多具有生物活性的复杂天然产物的重要结构片段，因此可作为重要的医药和化工的中间体，同时在抗covid-19上有很好的抑制活性，对covid-193cl有显著的抑制活性，最好的化合物抑制率达到100％，ic50在nm级别，具有潜在的成药性。