一种尼达尼布关键中间体的合成方法与流程

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1.本发明涉及药物有机合成技术领域，具体涉及一种尼达尼布关键中间体的合成方法。


背景技术：

2.特发性肺间质纤维化(ipf)是一类病因不明，以进行性呼吸困难和肺功能恶化为特征的疾病。目前，ipf除了肺移植以外，尚没有确切有效的治疗方法。在未进行肺移植情况下，其3年和5年死亡率分别是50％和80％。尼达尼布是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂，为治疗ipf新的研究结果。
3.尼达尼布，分子式c
31h33
n5o4，化学名称为(3z)-2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰]氨基]苯基]氨基]苯亚甲基]-2-氧代-1h-吲哚-6-甲酸甲酯。尼达尼布目前主要用于肿瘤治疗，结构式如下：
[0004][0005]
目前，合成尼达尼布的主要路线有以下几条：
[0006]
路线一：以3-硝基-4-氯苯甲酸为原料，先通过酯化反应生成酯化物，然后在dmf/碳酸钾体系中与3-氧代-3-苯基丙酸甲酯反应得到中间体2，之后通过催化加氢和环合反应得到中间体3，最后与中间体1缩合得到尼达尼布。
[0007]
[0008]
路线二：与路线一相似，在合成中间体2之后与中间体1进行缩合，最后在进行催化加氢和环合得到尼达尼布。
[0009][0010]
路线三：以苯甲醛和2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯为原料，生成3-苄叉烯内酰胺-2-酮，然后进过溴化氢加成生成中间体4，最后和中间体1缩合生成尼达尼布。
[0011][0012]
上述尼达尼布的合成路线中都用到了关键中间体n-(4-氨基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(中间体1)，目前中间体1的常用合成方法如下：
[0013]
第一步：以4-硝基-n-甲基苯胺为原料，在乙酸乙酯中先与氯乙酸酐回流反应反应，然后降温加入甲基环己烷，降温至0℃，过滤得到2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺。
[0014]
第二步：2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺与1-甲基哌嗪在甲苯中反应，之后加水分层，取有机层，最后在pd/c催化下加氢还原得到中间体1。
[0015][0016]
上述中间体1的合成路线中，第一步反应直接在乙酸乙酯的中性条件下进行，反应时间长，并且加入稀释剂进行冷冻过滤，会造成大量溶剂的浪费；第二步反应在甲苯中升温至50-60℃反应，同样反应时间很长，且直接加水分层进行一锅法直接还原，会有部分产品生成盐酸盐溶入水中，造成收率降低。


技术实现要素：

[0017]
本发明所要解决的技术问题在于提供一种尼达尼布关键中间体的合成方法，对现
有合成路线进行优化，通过调整反应条件和后处理方法，使中间体以及产品的纯度与收率得到提高，成本降低。
[0018]
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
[0019]
一种尼达尼布关键中间体的合成方法，先由4-硝基-n-甲基苯胺和氯乙酰氯在有机溶剂a/碱体系中反应得到2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺，然后2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺在有机溶剂b/碱体系中与甲基哌嗪反应得到n-(4-硝基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺，最后n-(4-硝基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺在pd/c催化下经还原反应得到n-(4-氨基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺。
[0020]
合成路线如下：
[0021][0022]
本发明的有益效果是：
[0023]
(1)本发明第一步反应在碱性条件下进行，在缩短反应时间的同时可以降低反应温度，节省时间成本和能源消耗；并通过使用氯乙酰氯代替氯乙酸酐，在降低成本的同时减少废液中的有机物浓度。
[0024]
(2)本发明第二步反应优选乙酸乙酯/碳酸钾体系，反应结束后经过滤、萃取、减压浓缩、冷冻过滤，得到纯度大于98％的n-(4-硝基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺，该步操作具有后处理操作简便、能耗低(由于乙酸乙酯沸点低，因此减压浓缩的能耗低，乙酸乙酯回收容易)的特点；并通过以高纯度的n-(4-硝基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺作为原料来提高后续还原反应所得产品n-(4-氨基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的收率。
具体实施方式：
[0025]
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
[0026]
本发明提供了一种尼达尼布关键中间体的合成方法，先由4-硝基-n-甲基苯胺和氯乙酰氯在有机溶剂a/碱体系中反应得到2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺，然后2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺在有机溶剂b/碱体系中与甲基哌嗪反应得到n-(4-硝基
苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺，最后n-(4-硝基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺在pd/c催化下经还原反应得到n-(4-氨基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺。
[0027]
合成路线如下：
[0028][0029]
优选地，所述4-硝基-n-甲基苯胺与氯乙酰氯的摩尔比为1:(1～1.5)，进一步优选为1:1.25。
[0030]
优选地，所述有机溶剂a为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种，进一步优选为二氯甲烷。
[0031]
优选地，所述2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺与甲基哌嗪的摩尔比为1:(1～2)，进一步优选为1:1.2。
[0032]
优选地，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种，进一步优选为碳酸钾。
[0033]
优选地，所述有机溶剂b为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种，进一步优选为乙酸乙酯。
[0034]
优选地，所述pd/c为5％pd/c，用量为n-(4-硝基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺质量的5～6％。
[0035]
优选地，所述还原反应的压力为0.6～1.0mpa，温度为45-60℃。
[0036]
实施例1
[0037]
向洁净的500ml反应瓶中，加入二氯甲烷200g，4-硝基-n-甲基苯胺(30.4g，0.2mol)和碳酸钾(41.4g，0.3mol)，室温搅拌，然后滴加氯乙酰氯(28.2g，0.25mol)，室温反应1h，反应结束，加水200g，搅拌分层，有机层减压浓缩至干，然后加入甲醇50g，升温溶清，冷冻析晶，过滤，得到白色晶体2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺，收率93.4％，纯度大于98％。
[0038]
向洁净的500ml反应瓶中，加入乙酸乙酯150g，上述制备的2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺(22.9g，0.1mol)和碳酸钾(28g，0.2mol)，升温至45℃滴加甲基哌嗪(12g，0.12mol)，反应3h，反应结束过滤，加水100g，搅拌分层，减压浓缩有机层至1/3体积，然后冷冻析晶，过滤，得到n-(4-硝基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺，收率90.1％，纯
基)乙酰胺质量的5～6％。
[0052]
优选地，所述乙基苯基二硫代氨基甲酸锌的用量为n-(4-硝基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺质量1-2％。
[0053]
优选地，所述还原反应的压力为0.6～1.0mpa，温度为45-60℃。
[0054]
实施例3
[0055]
向高压釜中加入实施例1制备的n-(4-硝基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(29.2g，0.1mol)，然后加入甲醇200g、5％pd/c 1.5g和乙基苯基二硫代氨基甲酸锌0.45g，氮气置换三次，充氢气至1mpa，升温至50℃反应，不停补充氢气至不吸收，降温过滤，减压浓缩至1/3体积，冷冻过滤，得到n-(4-氨基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺，收率98.7％，纯度大于99％。
[0056]
实施例4
[0057]
向高压釜中加入实施例1制备的n-(4-硝基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(29.2g，0.1mol)，然后加入甲醇200g、5％pd/c 1.5g和乙基苯基二硫代氨基甲酸锌0.5g，氮气置换三次，充氢气至1mpa，升温至50℃反应，不停补充氢气至不吸收，降温过滤，减压浓缩至1/3体积，冷冻过滤，得到n-(4-氨基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺，收率99.2％，纯度大于99％。
[0058]
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。