一种dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成工艺
技术领域
1.本发明涉及dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成领域，特别涉及一种dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成工艺。
背景技术：
2.dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化是合成氟苯尼考的关键中间体，通常以对甲矾基苯丝氨酸和对甲矾基苯丝氨酸铜盐为原料进行合成，目前工业化生产主要以后者为原料，但是现有工艺存在着三废量较大的问题，特别是重金属污染严重，不符合当今绿色化工的主题，也无法避免产品因自消旋而产生赤式异构体，导致产品收率下降的问题。
技术实现要素：
3.本发明的主要目的在于提供一种dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成工艺，可以有效解决背景技术中的问题。
4.为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
5.一种dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成工艺，包括以下操作步骤：
6.s1：合成物一的制备：准备一个配有回流冷凝管和磁力搅拌的250ml三口烧瓶，并在冷凝管顶部安装一个尾气吸收装置，用5％naoh水溶液吸收酸性尾气，然后依次加入对甲矾基苯甲酸，1，2-二氯乙烷作为溶剂，dmf作为催化剂，室温搅拌，并逐滴滴加氯化亚矾，时间控制在30min左右，滴加完毕后，加热至回流，此时反应体系为淡黄色悬浊液，继续反应2.5h后，溶液变得澄清透明，取少量反应液加入甲醇淬灭，进行薄层色谱监测，反应结束后，冷却至室温，然后在40度，0.1mpa条件下旋蒸出溶剂，溶剂直接回收套用，得到10.84g淡黄色晶体3，即为合成物一，薄层色谱检测无其他杂质后，反应收率为99％，无需进一步处理，直接用于下一步反应；
7.s2：合成物二的制备：向250ml三口烧瓶中，加入乙腈作为溶剂，然后依次加入丙二酸二乙酯、三乙胺，在室温下搅拌活化2h后，将三口烧瓶置于冰浴条件下，接着将合成物一溶解于二氯甲烷当中，并逐滴滴加到上述反应液中，时间控制在30min左右，滴加结束后，继续在冰浴条件下反应2h，反应结束后，将反应液倒入100ml冰水中，过滤，保留滤液，将滤液静置分层，保留有机相，水相用二氯甲烷萃取萃取，合并有机相，有机相用5％稀盐酸洗涤至中性，有机相经无水nags04干燥后，减压浓缩回收溶剂，得到淡红色黏稠液体，粗品再经乙醇溶解后，过滤，将滤液减压浓缩，得到淡黄色固体，收率为72％，产物经高效液相色谱检测，纯度为95％，接着在室温下，将溶于无水乙醇的淡黄色固体，去离子水、对甲苯磺酸置于三口烧瓶中，升温回流搅拌4h，实验过程中，进行薄层色谱监测，反应结束后，冷却至室温，反应液用二氯甲烷萃取，有机相用5％nahco；水溶液洗涤至中性，然后无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收溶剂，浓缩后得到的产物经乙醇重结晶后，得到合成物二；
8.s3：合成物三的制备：向一个带有磁力搅拌的250ml三口烧瓶中，加入合成物二、醋酸，通过冷冻机将反应液温度控制在8度左右，然后将亚硝酸钠溶于5.2ml去离子水中，保持
温度不变，向反应液中滴加亚硝酸钠溶液，时间在15min左右，滴加结束后，继续反应4h，反应过程中，烧瓶中会有红棕色烟雾生产，tlc监控反应进程，反应结束后，边搅拌，边将反应液缓慢倒入冰水当中，水中析出大量白色固体，然后将溶液静置一夜，过滤，保留滤饼，水相用乙酸乙酯萃取，并用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，减压旋蒸回收溶剂，得到白色固体，与上述滤饼合并，滤饼用饱和碳酸钠洗涤至中性，干燥，得到合成物三；
9.s4：合成物四、五和六的制备：向一个配有磁力搅拌的50ml高压釜中，加入合成物三，然后加入无水乙醇、冰醋酸，然后加入雷尼镍作为催化剂，在氢气压力为0.5mpa的条件下，于室温下搅拌2h，待反应结束后，将釜内压力恢复至常压状态，然后将反应液加热至60度，趁热过滤分离催化剂，待滤液冷却至室温后，在冰浴条件下，用10％naoh溶液调节反应液至中性，滤液用乙酸乙酯萃取，减压回收溶剂，最终得到合成物四，经hplc手性柱测定，合成物四为一对赤式对映体，即合成物五和六；
10.s5：合成物七的制备：在一个配有机械搅拌的250ml三口烧瓶中，加入d-酒石酸、乙醇，于40度下搅拌，待d-酒石酸全部溶解后，加入合成物四，当溶液中有沉淀析出后，升温至回流，继续反应2h，反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，用少量乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼加入去离子水中，搅拌使其溶解，然后在0度下，用氨水调节ph＝7.0，然后将反应液置于冰浴体系下，控制溶液温度在5度以下，然后过滤，用去离子水洗涤滤饼，将所得滤饼烘干后，即得到合成物七；
11.s6：dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的制备：向三口烧瓶中加入合成物七和甲醇，加入5-硝基水杨醛作为催化剂，加热至回流反应30min，然后将溶于甲醇的d-酒石酸缓慢滴加至上述反应体系当中，时间维持在10min左右，滴加结束后，继续回流反应2h，反应结束后，冷却至室温，过滤，母液回收套用，滤饼用甲醇洗涤，烘干，将得到的化合物1的酒石酸盐置于水中，搅拌使其溶解，然后用氨水，调节ph＝7.0，将反应液置于冰浴体系下静置2h，过滤，将固体烘干后得到dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化。
12.优选的，所述合成物一为酰氯化合物，结构不稳定，需要现用现配，在进行核磁表征时，将其与甲醇反应，得到对甲矾基苯甲酸甲酯，再进行核磁表征。
13.优选的，所述合成物二的收率为72％，产物经高效液相色谱检测，纯度为95％。
14.优选的，所述合成物三的收率为87％，产品经高效液相色谱检测，纯度为97％。
15.优选的，所述合成物四的收率为95％，产物经高效液相色谱检测，纯度为98％。
16.优选的，所述合成物五的收率为75％，产物经高效液相色谱检测，纯度为94％。
17.优选的，所述dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化收率为92％，经hplc检测纯度超过98％。
18.与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
19.本发明中，以对甲矾基苯甲酸为原料合成合成物一时，选择氯化亚矾为氯化试剂，可以提高反应的温度，有利于原料溶解和反应的进行，合成合成物一时，对其反应机理进行了探究，并对工艺条件进行了优化，采用合成物一和烯醇式含量较少的丙二酸二甲酯进行反应，以便获得结构简单、易分析的化合物，使得原材料廉价易得、毒性低、可回收。
具体实施方式
20.下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描
述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
21.本发明涉及一种dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成工艺，包括以下操作步骤：
22.s1：合成物一的制备：准备一个配有回流冷凝管和磁力搅拌的250ml三口烧瓶，并在冷凝管顶部安装一个尾气吸收装置，用5％naoh水溶液吸收酸性尾气，然后依次加入对甲矾基苯甲酸，1，2-二氯乙烷作为溶剂，dmf作为催化剂，室温搅拌，并逐滴滴加氯化亚矾，时间控制在30min左右，滴加完毕后，加热至回流，此时反应体系为淡黄色悬浊液，继续反应2.5h后，溶液变得澄清透明，取少量反应液加入甲醇淬灭，进行薄层色谱监测，反应结束后，冷却至室温，然后在40度，0.1mpa条件下旋蒸出溶剂，溶剂直接回收套用，得到10.84g淡黄色晶体3，即为合成物一，薄层色谱检测无其他杂质后，反应收率为99％，无需进一步处理，直接用于下一步反应，合成物一为酰氯化合物，结构不稳定，需要现用现配，在进行核磁表征时，将其与甲醇反应，得到对甲矾基苯甲酸甲酯，再进行核磁表征。
23.s2：合成物二的制备：向250ml三口烧瓶中，加入乙腈作为溶剂，然后依次加入丙二酸二乙酯、三乙胺，在室温下搅拌活化2h后，将三口烧瓶置于冰浴条件下，接着将合成物一溶解于二氯甲烷当中，并逐滴滴加到上述反应液中，时间控制在30min左右，滴加结束后，继续在冰浴条件下反应2h，反应结束后，将反应液倒入100ml冰水中，过滤，保留滤液，将滤液静置分层，保留有机相，水相用二氯甲烷萃取萃取，合并有机相，有机相用5％稀盐酸洗涤至中性，有机相经无水nags04干燥后，减压浓缩回收溶剂，得到淡红色黏稠液体，粗品再经乙醇溶解后，过滤，将滤液减压浓缩，得到淡黄色固体，收率为72％，产物经高效液相色谱检测，纯度为95％，接着在室温下，将溶于无水乙醇的淡黄色固体，去离子水、对甲苯磺酸置于三口烧瓶中，升温回流搅拌4h，实验过程中，进行薄层色谱监测，反应结束后，冷却至室温，反应液用二氯甲烷萃取，有机相用5％nahco；水溶液洗涤至中性，然后无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收溶剂，浓缩后得到的产物经乙醇重结晶后，得到合成物二，合成物二的收率为72％，产物经高效液相色谱检测，纯度为95％。
24.s3：合成物三的制备：向一个带有磁力搅拌的250ml三口烧瓶中，加入合成物二、醋酸，通过冷冻机将反应液温度控制在8度左右，然后将亚硝酸钠溶于5.2ml去离子水中，保持温度不变，向反应液中滴加亚硝酸钠溶液，时间在15min左右，滴加结束后，继续反应4h，反应过程中，烧瓶中会有红棕色烟雾生产，tlc监控反应进程，反应结束后，边搅拌，边将反应液缓慢倒入冰水当中，水中析出大量白色固体，然后将溶液静置一夜，过滤，保留滤饼，水相用乙酸乙酯萃取，并用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，减压旋蒸回收溶剂，得到白色固体，与上述滤饼合并，滤饼用饱和碳酸钠洗涤至中性，干燥，得到合成物三。
25.s4：合成物四、五和六的制备：向一个配有磁力搅拌的50ml高压釜中，加入合成物三，然后加入无水乙醇、冰醋酸，然后加入雷尼镍作为催化剂，在氢气压力为0.5mpa的条件下，于室温下搅拌2h，待反应结束后，将釜内压力恢复至常压状态，然后将反应液加热至60度，趁热过滤分离催化剂，待滤液冷却至室温后，在冰浴条件下，用10％naoh溶液调节反应液至中性，滤液用乙酸乙酯萃取，减压回收溶剂，最终得到合成物四，经hplc手性柱测定，合成物四为一对赤式对映体，即合成物五和六，合成物四的收率为95％，产物经高效液相色谱
检测，纯度为98％。
26.s5：合成物七的制备：在一个配有机械搅拌的250ml三口烧瓶中，加入d-酒石酸、乙醇，于40度下搅拌，待d-酒石酸全部溶解后，加入合成物四，当溶液中有沉淀析出后，升温至回流，继续反应2h，反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，用少量乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼加入去离子水中，搅拌使其溶解，然后在0度下，用氨水调节ph＝7.0，然后将反应液置于冰浴体系下，控制溶液温度在5度以下，然后过滤，用去离子水洗涤滤饼，将所得滤饼烘干后，即得到合成物七，合成物七的收率为75％，产物经高效液相色谱检测，纯度为94％；
27.s6：dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的制备：向三口烧瓶中加入合成物七和甲醇，加入5-硝基水杨醛作为催化剂，加热至回流反应30min，然后将溶于甲醇的d-酒石酸缓慢滴加至上述反应体系当中，时间维持在10min左右，滴加结束后，继续回流反应2h，反应结束后，冷却至室温，过滤，母液回收套用，滤饼用甲醇洗涤，烘干，将得到的化合物1的酒石酸盐置于水中，搅拌使其溶解，然后用氨水，调节ph＝7.0，将反应液置于冰浴体系下静置2h，过滤，将固体烘干后得到dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化，dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化收率为92％，经hplc检测纯度超过98％。
28.具体实施例一：
29.s1：合成物一的制备：准备一个配有回流冷凝管和磁力搅拌的250ml三口烧瓶，并在冷凝管顶部安装一个尾气吸收装置，用5％naoh水溶液吸收酸性尾气，然后依次加入10.01g对甲矾基苯甲酸，80ml的1，2-二氯乙烷作为溶剂，1-2滴dmf作为催化剂，室温搅拌，并逐滴滴加8.33g氯化亚矾，时间控制在30min左右，滴加完毕后，加热至回流，此时反应体系为淡黄色悬浊液，继续反应2.5h后，溶液变得澄清透明，取少量反应液加入甲醇淬灭，进行薄层色谱监测，反应结束后，冷却至室温，然后在40度，0.1mpa条件下旋蒸出溶剂，溶剂直接回收套用，得到合成物一。
30.s2：合成物二的制备：向250ml三口烧瓶中，加入50ml乙腈作为溶剂，然后依次加入4.81g丙二酸二乙酯、6.07g三乙胺，在室温下搅拌活化2h后，将三口烧瓶置于冰浴条件下，接着将5.46g合成物一溶解于80ml二氯甲烷当中，并逐滴滴加到上述反应液中，时间控制在30min左右，滴加结束后，继续在冰浴条件下反应2h，反应结束后，将反应液倒入100ml冰水中，过滤，保留滤液，将滤液静置分层，保留有机相，水相用二氯甲烷萃取萃取，合并有机相，有机相用5％稀盐酸洗涤至中性，有机相经无水nags04干燥后，减压浓缩回收溶剂，得到淡红色黏稠液体，粗品再经20ml的乙醇溶解后，过滤，将滤液减压浓缩，得到淡黄色固体，接着在室温下，将溶于20ml无水乙醇的5.48g的淡黄色固体，21ml的去离子水、0.05g对甲苯磺酸置于三口烧瓶中，升温回流搅拌4h，实验过程中，进行薄层色谱监测，反应结束后，冷却至室温，反应液用二氯甲烷萃取，有机相用5％nahco；水溶液洗涤至中性，然后无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收溶剂，浓缩后得到的产物经乙醇重结晶后，得到合成物二。
31.s3：合成物三的制备：向一个带有磁力搅拌的250ml三口烧瓶中，加入13.52g的合成物二、80ml醋酸，通过冷冻机将反应液温度控制在8度左右，然后将4.14g亚硝酸钠溶于5.2ml去离子水中，保持温度不变，向反应液中滴加亚硝酸钠溶液，时间在15min左右，滴加结束后，继续反应4h，反应过程中，烧瓶中会有红棕色烟雾生产，tlc监控反应进程，反应结束后，边搅拌，边将反应液缓慢倒入150ml冰水当中，水中析出大量白色固体，然后将溶液静置一夜，过滤，保留滤饼，水相用乙酸乙酯萃取，并用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥有
机相，减压旋蒸回收溶剂，得到白色固体，与上述滤饼合并，滤饼用饱和碳酸钠洗涤至中性，干燥，得到合成物三。
32.s4：合成物四、五和六的制备：向一个配有磁力搅拌的50ml高压釜中，加入2.99g合成物三，然后加入16g无水乙醇、1ml冰醋酸，然后加入0.3g的雷尼镍作为催化剂，在氢气压力为0.5mpa的条件下，于室温下搅拌2h，待反应结束后，将釜内压力恢复至常压状态，然后将反应液加热至60度，趁热过滤分离催化剂，待滤液冷却至室温后，在冰浴条件下，用10％naoh溶液调节反应液至中性，滤液用乙酸乙酯萃取，减压回收溶剂，最终得到合成物四。
33.s5：合成物七的制备：在一个配有机械搅拌的250ml三口烧瓶中，加入3.60gd-酒石酸、25g乙醇，于40度下搅拌，待d-酒石酸全部溶解后，加入5.75g合成物四，当溶液中有沉淀析出后，升温至回流，继续反应2h，反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，用少量乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼加入30g去离子水中，搅拌使其溶解，然后在0度下，用氨水调节ph＝7.0，然后将反应液置于冰浴体系下，控制溶液温度在5度以下，然后过滤，用去离子水洗涤滤饼，将所得滤饼烘干后，得到合成物七。
34.s6：dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的制备：向三口烧瓶中加入2.87g合成物七和20ml的甲醇，加入5-硝基水杨醛0.17g作为催化剂，加热至回流反应30min，然后将溶于3g甲醇的d-酒石酸缓慢滴加至上述反应体系当中，时间维持在10min左右，滴加结束后，继续回流反应2h，反应结束后，冷却至室温，过滤，母液回收套用，滤饼用甲醇洗涤，烘干，将得到的化合物1的酒石酸盐置于15g水中，搅拌使其溶解，然后用氨水，调节ph＝7.0，将反应液置于冰浴体系下静置2h，过滤，将固体烘干后得到dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化。
35.本发明以对甲矾基苯甲酸为原料合成合成物一时，选择氯化亚矾为氯化试剂，可以提高反应的温度，有利于原料溶解和反应的进行，合成合成物一时，对其反应机理进行了探究，并对工艺条件进行了优化，采用合成物一和烯醇式含量较少的丙二酸二甲酯进行反应，以便获得结构简单、易分析的化合物，使得原材料廉价易得、毒性低、可回收。
36.尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。