一种盐酸坦索罗辛的合成方法与流程

1.本发明涉及医药化工技术领域，尤其是一种治疗良性前列腺增生症(bph)用药盐酸坦索罗辛的合成方法。


背景技术：

2.盐酸坦索罗辛是第三代超选择性长效α1的抑制剂，由日本山之内制药研发成功，1992年7月获fda批准上市，是一种亚型高选择性α1受体阻滞剂，是专为bph的治疗而研发的，能够阻断前列腺内的α1a受体以及膀胱内的α1a和α1d受体，使上述部位平滑肌松驰，降低前列腺尿道压力，从而改善患者的排尿功能与临床症状。不同于其它的α-1阻断剂如多沙唑嗪和特拉唑嗪，盐酸坦索罗辛对前列腺平滑肌的选择性更高，对血管的作用微弱，因此大大地减少了诸如直立性低血压等副作用的发生。同时，对前列腺平滑肌的选择性更高，对血管的作用微弱，可以大大减少了如直立性低血压等副作用的发生，因此具有更广泛的应用前景。坦索罗辛。
3.原研文献报道合成盐酸坦索罗辛方法如下：
[0004][0005]
该路线以5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺与(r)-1-苯基乙胺为起始原料，在镍或者铂类催化剂作用下,进行手性还原产物,后经脱保护，取代得到盐酸坦索罗辛。该路线中两步反应需要用到贵金属催化加氢，同时需要进行手性控制，从生产和安全角度上看，危险系数高，设备要求高。


技术实现要素：

[0006]
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术中之不足，提供一种盐酸坦索罗辛的合成方法，该方法使用简单易得的原料，从原料引入单一手性构建合适的中间体，再经过取代反应将中间体转化为目标产物。
[0007]
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种盐酸坦索罗辛的合成方法，该合成反应路线如下：
[0008][0009]
其中：x为溴或氯；r为甲磺酰基或三氟甲磺酰基。
[0010]
进一步地，这种盐酸坦索罗辛的合成方法具体包括如下步骤：
[0011]
步骤s1、(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯式(ⅳ)的制备：
[0012]
2-乙氧基苯酚式(ⅱ)加到第一溶剂中，加入碱与n-boc-卤代乙胺式(ⅲ)，反应完全后，经过后处理，得到(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯式(ⅳ)；上述反应路线如下：
[0013][0014]
步骤s2、2-甲氧基苯氧基乙胺式(
ⅴ
)的制备：
[0015]
(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯式(ⅳ)溶到第二溶剂中，加入酸，搅拌反应完全后，经过后处理得到2-甲氧基苯氧基乙胺式(
ⅴ
)；上述反应路线如下：
[0016][0017]
其中：x为溴或氯；
[0018]
步骤s3、化合物式(ⅶ)的制备：
[0019]
(s)-5-(2-羟基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺式(ⅲ)溶到第三溶剂中，加入碱，加入甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐，搅拌反应完全后，经过后处理得到化合物式(ⅶ)；上述反应路线如下：
[0020][0021]
其中，r为甲磺酰基或三氟甲磺酰基；
[0022]
步骤s4、盐酸坦索罗辛式(ⅰ)的合成：
[0023]
将2-甲氧基苯氧基乙胺式(
ⅴ
)加入到第四溶剂中，加入化合物式(ⅶ)，搅拌反应完全后，经过后处理得到盐酸坦索罗辛式(ⅰ)；上述反应路线如下：
[0024][0025]
其中，r为甲磺酰基或三氟甲磺酰基。
[0026]
进一步地，所述步骤s1中2-乙氧基苯酚式(ⅱ)和n-boc-卤代乙胺式(ⅲ)的摩尔比为1：1～1.3：1，优选为1：1～1.2：1；第一溶剂为乙腈、丙酮、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、thf(四氢呋喃)、nmp(n-甲基吡咯烷酮)或2-甲基四氢呋喃；碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；n-boc-卤代乙胺式(ⅲ)与碱的摩尔比为1：0.5～1：1，优选为1：0.5～1：0.8；反应温度为10～100℃，优选为40～90℃。
[0027]
进一步地，所述步骤s2中第二溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙酸乙酯；酸为盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸；反应温度为-5～40℃，优选为-5～30℃；(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯式(ⅳ)与酸的摩尔比为1：100～1：5，优选为1：50～1：5。
[0028]
进一步地，所述步骤s3中第三溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷；反应温度为-40～20℃，优选为-20～20℃；碱为三乙胺或二异丙基乙胺；甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐与(s)-5-(2-羟基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺式(ⅲ)的摩尔比为1：1～1.2：1，优选为1：1～1.1：1。
[0029]
进一步地，所述步骤s4中第四溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷；反应温度为-40～40℃，优选为-40～30℃；2-甲氧基苯氧基乙胺式(
ⅴ
)与化合物式(ⅶ)的摩尔比为1：1～1.3：1，优选为1：1～1.2：1。
[0030]
本发明的有益效果是：本发明结构简单，设计合理，操作简便，以2-乙氧基苯酚和(s)-5-(2-羟基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，其中2-乙氧基苯酚在碱性条件下与n-boc-卤代乙胺反应得到(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯在酸性条件下脱boc得到2-甲氧基苯氧基乙胺，(s)-5-(2-羟基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺与甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐反应得到化合物式(ⅶ)，2-甲氧基苯氧基乙胺与化合物式(ⅶ)反应得到盐酸坦索罗辛；本发明与传统合成方法先比，具有原料易得，反应易控，后处理简单，收率高，手性纯度高，适合工业化生产等优点。
具体实施方式
[0031]
现在结合优选实施例对本发明作进一步详细的说明。
[0032]
实施例1
[0033]
一种盐酸坦索罗辛的合成方法，具体包括如下步骤：
[0034]
步骤s1、(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备：
[0035]
14kg 2-乙氧基苯酚加入到50kg丙酮中，分批加入7.1kg碳酸钾，搅拌至不再冒泡后分批加入22.4kg n-boc-溴乙胺，加完升温至50～60℃至反应完全，过滤出固体，滤液减压回收溶剂，加入50kg水和100kg二氯甲烷分液，得到含(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液，直接进行下步反应；
[0036]
步骤s2、2-甲氧基苯氧基乙胺的制备：
[0037]
将上步得到的(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液降温至控温0～15℃，滴加57kg三氟乙酸，加完后搅拌至反应完全，控温0～10℃用氢氧化钠水溶液调节ph值至9，分液，有机层干燥得到浓缩得到含2-甲氧基苯氧基乙胺的二氯甲烷溶液(溶液a)；
[0038]
步骤s3、(s)-1-(4-甲氧基-3-磺酰苯基)丙烷-2-甲磺酸酯的制备：
[0039]
将22kg(s)-5-(2-羟基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺和13.5kg二异丙基乙胺加入到100kg二氯甲烷中，降温至-15～-5℃，滴加11.2kg甲磺酰氯，滴加完毕后控温至反应结束，水洗后，有机层干燥，得到含(s)-1-(4-甲氧基-3-磺酰苯基)丙烷-2-甲磺酸酯的二氯甲烷溶液(溶液b)；
[0040]
步骤s4、盐酸坦索罗辛的合成：
[0041]
将上面得到的2-甲氧基苯氧基乙胺的二氯甲烷溶液(溶液a)降温至-15～-5℃，滴加预冷至-15～-5℃的(s)-1-(4-甲氧基-3-磺酰苯基)丙烷-2-甲磺酸酯的二氯甲烷溶液(溶液b)，滴加完毕后，保温至反应完全，加入水分液，有机层浓缩后加入到乙醇氯化氢溶液中，析晶，产品经脱色重结晶后得到29.51kg盐酸坦索罗辛，化学纯度99.86％，光学纯度99.9％，收率73.7％(以(s)-5-(2-羟基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺计算)。1hnmr(dmso-d6)δ:(ppm)9.3(bs,2h),7.62(s,1h),7.45(d,1h),7.17(d,1h)7.08(m,2h),6.93(m,4h),4.33(t,2h),4.0(q,2h),3.88(s,3h),3.54(b,1h),3.40(b,2h),3.31(d,1h),2.66(t,1h),1.25(t,3h),1.16(d,3h)。
[0042]
实施例2
[0043]
一种盐酸坦索罗辛的合成方法，具体包括如下步骤：
[0044]
步骤s1、(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备：
[0045]
138g 2-乙氧基苯酚加入到2l dmf中，分批加入85g碳酸钠，搅拌至不再冒泡后加入178g n-boc-氯乙胺，80～90℃反应至完全，过滤出固体，滤液减压回收溶剂，加入500g水和1000g 2-甲基四氢呋喃分液，得到含(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的2-甲基四氢呋喃溶液，直接进行下步反应；
[0046]
步骤s2、2-甲氧基苯氧基乙胺的制备：
[0047]
将上步得到的(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的2-甲基四氢呋喃溶液降温至控温0～15℃，通入200g氯化氢，加完后搅拌至反应完全，控温0～10℃用碳酸氢钠水溶液调节ph值至9，分液，有机层干燥得到浓缩得到含2-甲氧基苯氧基乙胺的2-甲基四氢呋喃溶液(溶液c)；
[0048]
步骤s3、(s)-1-(4-甲氧基-3-磺酰苯基)丙烷-2-三氟甲磺酸酯的制备：
[0049]
将245g(s)-5-(2-羟基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺和120g三乙胺加入到1.5l 2-甲基四氢呋喃中，降温至-15～-10℃，滴加含300g三氟甲磺酸酐的2-甲基四氢呋喃溶液1l，滴加完毕后控温至反应结束，水洗后，有机层干燥，得到含(s)-1-(4-甲氧基-3-磺酰苯基)丙烷-2-甲磺酸酯的2-甲基四氢呋喃溶液(溶液d)；
[0050]
步骤s4、盐酸坦索罗辛的合成：
[0051]
将上面得到的2-甲氧基苯氧基乙胺的二氯甲烷溶液(溶液c)降温至-25～-15℃，滴加预冷至-25～-15℃的(s)-1-(4-甲氧基-3-磺酰苯基)丙烷-2-甲磺酸酯的2-甲基四氢
呋喃溶液(溶液d)，滴加完毕后，保温至反应完全，加入水分液，有机层浓缩后加入到乙醇氯化氢溶液中，析晶，产品经脱色重结晶后得到334.6g盐酸坦索罗辛，化学纯度99.88％，光学纯度99.9％，收率75.2％(以(s)-5-(2-羟基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺计算)。1hnmr(dmso-d6)δ:(ppm)9.3(bs,2h),7.62(s,1h),7.45(d,1h),7.17(d,1h)7.08(m,2h),6.93(m,4h),4.33(t,2h),4.0(q,2h),3.88(s,3h),3.54(b,1h),3.40(b,2h),3.31(d,1h),2.66(t,1h),1.25(t,3h),1.16(d,3h)。
[0052]
以上说明书中描述的只是本发明的具体实施方式，各种举例说明不对本发明的实质内容构成限制，所属技术领域的普通技术人员在阅读了说明书后可以对以前所述的具体实施方式做修改或变形，而不背离发明的实质和范围。