一种布瓦西坦的制备方法与流程

1.本发明属于医药合成领域，涉及一种布瓦西坦的制备方法。


背景技术：

2.布瓦西坦又名布立西坦、布瓦西坛，化学名为(s)-2-((r)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，分子式为c
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h2on2o2，其结构式如下：。
3.布瓦西坦为左乙拉西坦结构衍生物，其抗癫痫作用是由多种因素产生的，主要作用机制为通过与突触囊泡糖蛋白2a（sv2a）结合影响突触功能，另外也可影响钠通道及γ-氨基丁酸a受体（gabaa）等。
4.现有技术中布瓦西坦的制备方法主要有三种。路线1（原研ucb路线，pct专利公开号：wo0162726a2、wo2005028435a1）公开了一种布瓦西坦的合成方法，先合成布瓦西坦及其(2s,4s)-非对映异构体混合物，再通过手性色谱multicolumn continuous chromatography (mcc)分离，得到布瓦西坦，同时通过控制起始物料(s)-2-氨基丁酰胺手性纯度≥99.0%，来控制2位的手性纯度和异构体。此制备方法中包括钯碳催化加氢步骤且需要手性柱分离，操作复杂，安全性及经济性不够。以上合成方法的化学方程式如下：。
5.路线2（专利us8957226b2）以2-己烯酸乙酯为起始原料，经过6步反应合成布瓦西坦。反应过程中用到了易燃易爆品硝基甲烷及雷尼镍，并且中间体及成品均需要手性制备分离，生产成本较高，不适合工业化生产。以上合成方法的化学方程式如下：
。
6.路线3（文献org. process res. dev. 2016, 20, 1566-1575）以生物酶为催化剂，先制备(r)-二氢-4-丙基-2(3h)-呋喃酮，再经过开环、酯化反应制备(r)-3-(溴甲基)己酸乙酯，然后与(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐反应得到布瓦西坦。该路线步骤较多，操作复杂，在公斤级生产中收率较低，有关物质、异构体均不符合质量要求。以上合成方法的化学方程式如下：。
7.综合上述现有技术可知，现有的布瓦西坦合成路线基本上都需要通过色谱柱分离纯化才能得到高纯度的布瓦西坦，同时布瓦西坦合成路线需要经过开环、羧基保护等步骤，操作复杂。因此，开发一种节能、环保、工艺简单的制备布瓦西坦的方法具有十分重要的意义。


技术实现要素：

8.针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法。该制备方法通过丙基磷酸酐（t3p）缩合剂的活化作用，化合物ⅱ可以一步合成布瓦西坦，操作简易，节约生产时间，易于工业化生产。
9.为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法。在有机溶剂中，碱性条件下，以丙基磷酸酐为缩合剂，将化合物ⅱ与（s）-2-氨基丁酰胺反应一步合成布瓦西坦，反应方程式如下：。
10.所述（s）-2-氨基丁酰胺也可以是（s）-2-氨基丁酰胺盐酸盐。
11.进一步地，所述化合物ⅱ与（s）-2-氨基丁酰胺的摩尔比为1：1-1.2，所述化合物ⅱ与（s）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的摩尔比为1：1-1.2。
12.进一步地，所述反应在碱性条件下进行，所述碱性条件下所用的试剂为二异丙基乙胺和氢氧化钾的混合物。
13.进一步地，所述化合物ⅱ与二异丙基乙胺的摩尔比为1.0-1.4：1，所述化合物ⅱ与氢氧化钾摩尔比为1：3。
14.进一步地，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈的一种或几种。
15.进一步地，所述反应温度为-10~0℃。
16.本发明提供了一种布瓦西坦的具体制备方法，包括以下步骤：（1）将化合物ⅱ溶解在有机溶剂中，加入丙基磷酸酐、二异丙基乙胺搅拌反应；（2）将（s）-2-氨基丁酰胺或（s）-2-氨基丁酰胺盐酸盐、koh、四丁基溴化铵和二氯甲烷搅拌1-2h，降温至0℃以下，加入步骤（1）制得的溶液，保温反应。
17.进一步地，步骤（2）中所述保温反应时间为5-7h。
18.进一步地，步骤（2）中采用tlc（薄层层析）监控反应终点，所述tlc展开剂为二氯甲烷和甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比为18-20：1。
19.本发明还提供了另一种布瓦西坦的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，以(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮为原料，先用hbr/acoh开环生成(r)-3-(溴甲基)己酸，然后在碱性条件下，用t3p为缩合剂和（s）-2-氨基丁酰胺或（s）-2-氨基丁酰胺盐酸盐，通过连续反应得到布瓦西坦；反应方程式如下：。
20.进一步地，所述开环的反应温度为60-70℃。
21.进一步地，所述有机溶剂与(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的用量比为5-10ml：1g。
22.在本发明一些具体实施例中，合成路线具体如下：。
23.(r)-3-(溴甲基)己酸的制备：三口瓶中加10-12g(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，15-20mlhbr/acoh（33%的氢溴酸乙酸溶液），开搅拌，升温60-70℃，反应1-2h。tlc监控反应终点（展开剂为：二氯甲烷：甲醇=19/1，体积比），原料痕量剩余。
24.降温至室温，缓慢加入20ml水和20-40ml二氯甲烷，充分搅拌后，分液，二氯甲烷相再用水洗两次（20ml
×
2或30ml
×
2），有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干，即得(r)-3-(溴甲基)己酸中间体，计算收率。
25.布瓦西坦的制备：三口瓶中加上步制得中间体（(r)-3-(溴甲基)己酸）15-16.8g，30ml二氯甲烷溶解，加29.6-30.7g t3p（丙基磷酸酐），开搅拌，滴加7.4-9.3g dipea（n,n-二异丙基乙胺），搅拌反应，下步备用；另取三口瓶，加(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐10-13.4g、koh 12-13.5g、tbab（四丁基溴化铵）1g，100ml二氯甲烷，开搅拌室温游离1-2小时后，降温0℃以下，滴加上步溶液，滴完保温反应6小时。tlc监控反应终点（展开剂为：二氯甲烷：甲醇=19/1，体积比）。反应完毕后，过滤，滤液分别用30ml 2m盐酸洗，3
×
60ml水洗。二氯甲烷相减压蒸干，得到布瓦西坦粗品，计算收率。
26.布瓦西坦精制：三口瓶中加布瓦西坦粗品10-12g，加60ml甲叔醚升温55-60℃溶解，溶清后，降温析晶，过滤，滤饼用冷甲叔醚淋洗，50℃鼓风干燥，得到精制后的布瓦西坦，计算收率。
27.本发明反应机理如下：。
28.以上反应机理：(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮先在hbr/acoh溶液中开环生成(r)-3-(溴甲基)己酸，然后用t3p丙基磷酸酐作缩合剂，和(s)-2-氨基丁酰胺经过酸胺缩合反应生成(r)-n-((s)-1-氨基-1-氧代丁烷-2-基)-3-(溴甲基)己酰胺，再在碱的作用下关环得到布瓦西坦。
29.相比于现有技术，本发明具有以下有益效果：（1）本发明合成路线简单，在碱性条件下，通过t3p缩合剂的活化作用，化合物ⅱ可以一步合成布瓦西坦，无需对开环后化合物的羧基进行额外的保护，操作简易，节约生产时间，易于工业化生产。反应过程中不发生消旋，得到的布瓦西坦产品手性纯度高，无需通过
手性色谱再分离，后续纯化流程简单；（2）本发明通过优化试剂原料配比和反应温度等工艺条件，使得最终制得产品纯度高，杂质产生率小，最终制得的布瓦西坦成品达到原料药（api）级别；（3）本发明的制备工艺采用市售易得的起始原料，合成过程绿色环保，反应体系及后处理中产生的废液及有机溶剂较少。反应过程较为简便，操作简单，不需要使用特殊设备，均为常规的步骤，反应条件温和，工艺稳定、适合工业化生产。
附图说明
30.图1为实施例1精制后的布瓦西坦核磁共振氢谱图；图2为实施例1精制后的布瓦西坦核磁共振碳谱图；图3为实施例1精制后的布瓦西坦液相检测图谱。
具体实施方式
31.值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。
32.实施例1(r)-3-(溴甲基)己酸的制备：100ml三口瓶中加10g (r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，15ml hbr/acoh（33%的氢溴酸乙酸溶液），开搅拌，升温60~70℃，反应1-2h。tlc监控反应终点（展开剂为：二氯甲烷：甲醇=19/1，体积比），原料痕量剩余。
33.降温至室温，缓慢加入20ml水和20ml二氯甲烷，充分搅拌后，分液，二氯甲烷相再用水洗两次（20ml
×
2），有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干，称重得16.2g亮黄色油状液体，收率约100%。
34.布瓦西坦的制备：100ml三口瓶，加上步实施例1制得中间体（(r)-3-(溴甲基)己酸）16.2g，30ml二氯甲烷溶解，加29.6g t3p（丙基磷酸酐），开搅拌，滴加8.4g dipea（n,n-二异丙基乙胺），搅拌反应，下步备用；200ml三口瓶，加(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐10g、koh 13.1g、tbab（四丁基溴化铵）1g，100ml二氯甲烷，开搅拌室温游离1-2小时后，降温0℃以下，滴加上步溶液，滴完保温反应6小时。tlc监控反应终点（展开剂为：二氯甲烷：甲醇=19/1，体积比）。反应完毕后，过滤，滤液分别用30ml 2m盐酸洗，3
×
60ml水洗。二氯甲烷相减压蒸干，得到白色固体13.4g，收率87.49%。
35.布瓦西坦精制：100ml三口瓶中加布瓦西坦粗品12g，加60ml甲叔醚升温55-60℃溶解，溶清后，降温析晶，过滤，滤饼用冷甲叔醚淋洗，50℃鼓风干燥，得到布瓦西坦10.2g，收率85%。得到的布瓦西坦精品经hplc检测谱图如图3所示，然后经核磁共振氢谱和碳谱检测如图1和2。
36.实施例2(r)-3-(溴甲基)己酸的制备：100ml三口瓶中加10g (r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，15ml hbr/acoh（33%的氢溴酸乙酸溶液），开搅拌，升温60~70℃，反应1-2h。tlc监控反应终点（展开剂为：二氯甲烷：甲醇=
19/1，体积比），原料痕量剩余。
37.降温至室温，缓慢加入20ml水和40ml二氯甲烷，充分搅拌后，分液，二氯甲烷相再用水洗两次（30ml
×
2），有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干，称重得16.8g亮黄色油状液体，收率约100%。
38.布瓦西坦的制备：100ml三口瓶，加上步实施例1制得中间体16.8g，30ml二氯甲烷溶解，加30.7g t3p（丙基磷酸酐），开搅拌，滴加dipea（n,n-二异丙基乙胺）7.4g，搅拌反应，下步备用；200ml三口瓶，加(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐13.4g、koh13.5g、tbab（四丁基溴化铵）1g，100ml二氯甲烷，开搅拌室温游离1-2小时后，降温0℃以下，滴加上步溶液，滴完保温反应6小时。tlc监控反应终点（展开剂为：二氯甲烷/甲醇=19/1，体积比）。反应完毕后，过滤，滤液分别用30ml 2m盐酸洗，3
×
60ml水洗。二氯甲烷相减压蒸干，得到白色固体12.5g，收率75.47%。
39.布瓦西坦精制：100ml三口瓶中加布瓦西坦粗品12g，加60ml甲叔醚升温55-60℃溶解，溶清后，降温析晶，过滤，滤饼用冷甲叔醚淋洗，50℃鼓风干燥，得到布瓦西坦10.4g，收率86.8%。
40.实施例3(r)-3-(溴甲基)己酸的制备：100ml三口瓶中加12g (r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，20ml hbr/acoh（33%的氢溴酸乙酸溶液），开搅拌，升温60-70℃，反应1-2h。tlc监控反应终点（展开剂为：二氯甲烷：甲醇=19/1，体积比），原料痕量剩余。
41.降温至室温，缓慢加入20ml水和40ml二氯甲烷，充分搅拌后，分液，二氯甲烷相再用水洗两次（30ml
×
2），有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干，称重得19.6g亮黄色油状液体，收率约100%。
42.布瓦西坦的制备：100ml三口瓶，加上步实施例1制得中间体15g，30ml二氯甲烷溶解，加27.4g t3p（丙基磷酸酐），开搅拌，滴加dipea（n,n-二异丙基乙胺）9.3g，搅拌反应，下步备用；200ml三口瓶，加(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐11.9g、koh 12g、tbab（四丁基溴化铵）1g，100ml二氯甲烷，开搅拌室温游离1-2小时后，降温0℃以下，滴加上步溶液，滴完保温反应6小时。tlc监控反应终点（展开剂为：二氯甲烷/甲醇=19/1，体积比）。反应完毕后，过滤，滤液分别用2m盐酸洗，3
×
60ml水洗。二氯甲烷相减压蒸干，得到白色固体12.8g，收率84.04%。
43.布瓦西坦精制：100ml三口瓶中加布瓦西坦粗品10g，加60ml甲叔醚升温55-60℃溶解，溶清后，降温析晶，过滤，滤饼用冷甲叔醚淋洗，50℃鼓风干燥，得到布瓦西坦8.61g，收率86.1%。
44.实施例4(r)-3-(溴甲基)己酸的制备：100ml三口瓶中加10g (r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，15ml hbr/acoh（33%的氢溴酸乙酸溶液），开搅拌，升温60-70℃，反应1-2h。tlc监控反应终点（展开剂为：二氯甲烷：甲醇=19/1，体积比），原料痕量剩余。
45.降温至室温，缓慢加入20ml水和20ml二氯甲烷，充分搅拌后，分液，二氯甲烷相再用水洗两次（2
×
20ml），有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干，称重得16.5g亮黄色油状液体，收率约100%。
46.布瓦西坦的制备：100ml三口瓶，加上步实施例1制得中间体（(r)-3-(溴甲基)己酸）16.5g，30ml二氯甲烷溶解，加29.6g t3p（丙基磷酸酐），开搅拌，滴加5.1g dipea（n,n-二异丙基乙胺），搅拌反应，下步备用；200ml三口瓶，加10g (s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐、koh 13.3g、tbab（四丁基溴化铵）1g，100ml二氯甲烷，开搅拌室温游离1-2小时后，降温0℃以下，滴加上步溶液，滴完保温反应6小时。tlc监控反应终点（展开剂为：二氯甲烷/甲醇=19/1，体积比）。反应完毕后，过滤，滤液分别用30ml 2m盐酸洗，3
×
60ml水洗。二氯甲烷相减压蒸干，得到白色固体11.5g，收率75.08%。
47.布瓦西坦精制：100ml三口瓶中加布瓦西坦粗品10g，加60ml甲叔醚升温55-60℃溶解，溶清后，降温析晶，过滤，滤饼用冷甲叔醚淋洗，50℃鼓风干燥，得到布瓦西坦8.3g，收率83%。
48.实施例5(r)-3-(溴甲基)己酸的制备：100ml三口瓶中加10g (r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，15ml hbr/acoh（33%的氢溴酸乙酸溶液），开搅拌，升温60-70℃，反应1-2h。tlc监控反应终点（展开剂为：二氯甲烷：甲醇=19/1，体积比），原料痕量剩余。
49.降温至室温，缓慢加入20ml水和20ml二氯甲烷，充分搅拌后，分液，二氯甲烷相再用水洗两次（2
×
20ml）有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干，称重得16.3g亮黄色油状液体，收率约100%。
50.布瓦西坦的制备：100ml三口瓶，加上步实施例1制得中间体（(r)-3-(溴甲基)己酸）16.3g，30ml二氯甲烷溶解，加t3p 29.6g（丙基磷酸酐），开搅拌，滴加8.4g dipea（n,n-二异丙基乙胺），搅拌反应，下步备用；200ml三口瓶，加8.6g (s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐、koh 13.1g、tbab（四丁基溴化铵）1g，100ml二氯甲烷，开搅拌室温游离1-2小时后，降温0℃以下，滴加上步溶液，滴完保温反应6小时。tlc监控反应终点（展开剂为：二氯甲烷/甲醇=19/1，体积比）。反应完毕后，过滤，滤液分别用30ml 2m盐酸洗，3
×
60ml水洗。二氯甲烷相减压蒸干，得到白色固体12.1g，收率91.86%。
51.布瓦西坦精制：100ml三口瓶中加布瓦西坦粗品10g，加60ml甲叔醚升温55-60℃溶解，溶清后，降温析晶，过滤，滤饼用冷甲叔醚淋洗，50℃鼓风干燥，得到布瓦西坦8.65g，收率86.5%。
52.实施例6(r)-3-(溴甲基)己酸的制备：100ml三口瓶中加10g (r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，15ml hbr/acoh（33%的氢溴酸乙酸溶液），开搅拌，升温60-70℃，反应1-2h。tlc监控反应终点（展开剂为：二氯甲烷：甲醇=
19/1，体积比），原料痕量剩余。
53.降温至室温，缓慢加入20ml水和20ml二氯甲烷，充分搅拌后，分液，二氯甲烷相再用水洗两次（2
×
20ml）有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干，称重得16.3g亮黄色油状液体，收率约100%。
54.布瓦西坦的制备：100ml三口瓶，加上步实施例1制得中间体（(r)-3-(溴甲基)己酸）16.3g，30ml二氯甲烷溶解，加29.6g t3p（丙基磷酸酐），开搅拌，滴加8.4g dipea（n,n-二异丙基乙胺），搅拌反应，下步备用；200ml三口瓶，加(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐10g、koh 8.7g、tbab（四丁基溴化铵）1g，100ml二氯甲烷，开搅拌室温游离1-2小时后，降温0℃以下，滴加上步溶液，滴完保温反应6小时。tlc监控反应终点（展开剂为：二氯甲烷/甲醇=19/1，体积比）。反应完毕后，过滤，滤液分别用30ml 2m盐酸洗，3
×
60ml水洗。二氯甲烷相减压蒸干，得到白色固体10.3g，收率67.25%。
55.布瓦西坦精制：100ml三口瓶中加布瓦西坦粗品10g，加60ml甲叔醚升温55-60℃溶解，溶清后，降温析晶，过滤，滤饼用冷甲叔醚淋洗，50℃鼓风干燥，得到布瓦西坦8.5g，收率85%。
56.最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。