一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法与流程

1.本发明属于中间体合成技术领域，具体涉及一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法。


背景技术：

2.目前常用的传统抗凝药物包括低分子肝素和华法林，二者在临床长期应用时都各自存在问题。华法林是常用口服抗凝药物，该药物药代动力学和药效动力学指标难以预测，治疗窗窄，易受多种食物、药物影响，故需频繁监测并调整药物剂量，为实际临床应用带来诸多困难。
3.沙班类药物是新一代抑制血栓形成的药物，主要用于防治静脉血栓形成、肺栓塞、预防心房颤动引起的全身性栓塞等急、重性心脑血管疾病。利伐沙班是心血管板块最大的品种，2019年全球销售接近70亿美元国内销售额达到12.2亿元人民币。
4.其中，4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮是利伐沙班的关键中间体，它的成本很大程度上影响了利伐沙班的原料成本。目前，4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法主要有以下几种：
5.1.以乙醇胺为原料(us7157456)
[0006][0007]
这条路线看似简单，以乙醇胺和氯乙酰氯在碱性条件下关环，再与对溴苯胺缩合即可得到产品。但是经申请人反复试验，该步骤并不能得到目标产物。第二步要用到较多的酮催化剂，引起重金属残留，对产品质量造成不利影响。
[0008]
2.以对溴硝基苯为原料(tetrahedron letters,2005,46(17):2 300-2997)
[0009][0010]
该路线同样的问题，第二步关环也是不能得到目标产物。
[0011]
3.邻苯二甲酰亚胺为原料(organic process research and development,2020,vol.24,#11,p.2633-2638)
[0012][0013]
该方法起始原料价廉易得，反应也比较简单，各步收率都比较高。但是第二步氧化使用亚氯酸钠，反应中体系缓慢放热，造成控温比较困难。而申请人在试验中发现，当温度超过30℃时，体系出现大量黄绿色烟雾，反应变杂，而小于20℃反应又相当缓慢。


技术实现要素：

[0014]
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法，该方法步骤简单，各步骤收率较高，对环境比较友好。
[0015]
技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
[0016]
一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法，包括以下步骤：
[0017][0018]
步骤1：以二乙二醇为原料，加入氧化剂进行氧化环合，得到化合物3；
[0019]
步骤2：化合物3在酸催化剂存在下，与对硝基苯胺反应，得到化合物4；
[0020]
步骤3：化合物4加入还原体系中，加热回流反应，得到目标产物1。
[0021]
优选的，步骤1中，所述氧化剂为高锰酸钾，溴酸钾，高碘酸钾，tempo，n-甲基吗啉氮氧化物，次氯酸钠，亚氯酸钠，高氯酸钾中的一种或多种。
[0022]
优选的，步骤1中，氧化剂的量为底物二乙二醇的1.0-3.0eq，优选1.5-2.0eq。
[0023]
优选的，步骤2中，反应所用的溶剂为dmf，dmso，二甲苯，十氢化萘，二苯醚，而乙二醇二甲醚中的一种或多种。
[0024]
优选的，步骤2中，所述酸催化剂为硫酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，甲基磺酸，樟脑磺酸，酒石酸，柠檬酸中的一种或多种。
[0025]
优选的，步骤2中，所述反应的反应温度为100-250℃，优选130-180℃。
[0026]
优选的，步骤2中，所述反应的反应时间为5-20h，优选7-13h。
[0027]
优选的，步骤3中，所述还原体系为钯碳/氢气，铁粉/盐酸，锌粉/醋酸，水合肼/氯化铁，水合肼/钯碳，水合肼/雷尼镍中的一种或多种。
[0028]
优选的，步骤3中，所述反应的反应温度为20-90℃，优选50-70℃。
[0029]
优选的，步骤3中，反应所用的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙腈，水，二氧
六环中的一种或多种。
[0030]
有益效果：与现有技术相比，本发明采用价廉易得的二乙二醇为原料，以常见的氧化剂和催化剂处理，一步完成关环和氧化过程，然后经过缩合、还原步骤，得到目标产物。本发明各步骤的收率较高，原料和试剂等浪费少，原子经济性高。而且反应和后处理简单，特别适合工业化生产。
附图说明
[0031]
图1为本发明实施例3所得化合物4的h
1-nmr谱图；
[0032]
图2为本发明实施例5所得化合物1的hplc谱图；
具体实施方式
[0033]
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，以便全面解本发明。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所使用的材料及试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到
[0034]
实施例1
[0035]
化合物3的制备
[0036]
在500ml四口烧瓶中，加入150ml乙腈，13.80g(0.13mol)二乙二醇，1.01g(6.5mmol)tempo和20.57g(0.26mol)吡啶，降温至0-5℃，分批加入37.19g(0.16mol)三氯异氰尿酸，约2h加完，加完后室温反应5h。降温至0-5℃，加入150ml饱和碳酸氢钠溶液，甲苯提取(50ml x 3)，合并有机层，水洗(50ml x 3)。减压脱溶，得淡棕色液体。减压蒸馏(92-95℃，5mmhg)，得10.9g无色液体，收率83.6％。
[0037]
实施例2
[0038]
化合物3的制备
[0039]
在500ml四口烧瓶中，加入150ml乙腈，13.80g(0.13mol)二乙二醇，1.01g(6.5mmol)tempo和15.82g(0.20mol)吡啶，降温至0-5℃，分批加入37.19g(0.16mol)三氯异氰尿酸，约2h加完，加完后室温反应5h。降温至0-5℃，加入150ml饱和碳酸氢钠溶液，甲苯提取(50ml x 3)，合并有机层，水洗(50ml x 3)。减压脱溶，得淡棕色液体。减压蒸馏(92-95℃，5mmhg)，得10.5g无色液体，收率80.30％。
[0040]
实施例3
[0041]
化合物4的制备
[0042]
在250ml四口烧瓶中，加入40ml dmso，22.46g(0.22mol)化合物3，2.35g(0.012mol)对甲苯磺酸水合物，以及33.15g(0.24mol)对硝基苯胺，升温至140℃反应10h。降温至70℃，慢慢加入100ml水。开始析出是油状物，加入晶种搅拌过夜慢慢固化。抽滤，无水乙醇重结晶，得灰色固体42.5g，收率86.9％，其h
1-nmr谱图如图1所示。
[0043]
实施例4
[0044]
化合物4的制备
[0045]
在250ml四口烧瓶中，加入1200ml十氢化萘，22.46g(0.22mol)化合物3，2.35g(0.012mol)对甲苯磺酸水合物，以及33.15g(0.24mol)对硝基苯胺，升温至140℃反应10h。降温至50℃，开始析出是油状物，加入晶种搅拌过夜慢慢固化。抽滤，无水乙醇重结晶，得灰
色固体19.4g，收率39.7％。
[0046]
实施例5
[0047]
化合物1的制备
[0048]
在250ml四口烧瓶中，加入450ml甲醇，54.11g(0.243mol)化合物4，9.87g(0.037mol)水合三氯化铁，24.5g活性炭，升温至65℃。慢慢滴加76.02g(1.21mol)水合肼(80％)，1h滴完，保温反应2.5h。降温至20℃，抽滤。减压浓缩至1/5体积，降温至0℃搅拌1h。抽滤，甲醇洗涤(20ml x 1)，干燥。得白色固体36.8g，收率78.8％，纯度99.5％。
[0049]
其hplc谱图如图2所示，与市售产品一致。
[0050]
实施例6
[0051]
化合物1的制备
[0052]
在250ml四口烧瓶中，加入450ml甲醇，54.11g(0.243mol)化合物4，9.87g(0.037mol)水合三氯化铁，24.5g活性炭，升温至35℃。慢慢滴加76.02g(1.21mol)水合肼(80％)，1h滴完，保温反应2.5h。降温至20℃，抽滤。减压浓缩至1/5体积，降温至0℃搅拌1h。抽滤，甲醇洗涤(20ml x 1)，干燥。得白色固体21.3g，收率45.6％，纯度91.7％。
[0053]
其hplc谱图如图2所示，与市售产品一致。