一类咪唑并嘧啶化合物、其制备方法及用途与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一类咪唑并嘧啶化合物、其制备方法及用途。

背景技术：

1、布鲁顿酪氨酸激酶(bruton’s tyrosine kinase,btk)是非受体蛋白酪氨酸激酶tec家族的成员，在除t细胞和终末分化的浆细胞外的所有造血细胞中均有表达，主要在b细胞和髓细胞中表达。btk是b细胞抗原受体(bcr)信号通路中的关键激酶，主要参与b淋巴细胞中各种细胞内外信号的传导和放大，包括toll样受体(tlr)、趋化因子和fc受体信号传导，调节正常b细胞的增殖、分化与凋亡。

2、btk在多种b细胞肿瘤中表达异常，使bcr信号通路异常激活，从而引发各种恶性淋巴瘤，如慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等。目前，临床验证已表明，对于以慢性淋巴细胞白血病为代表的b细胞瘤，btk是安全有效的一个优良靶点。在自身免疫性疾病领域，早在上世纪八九十年代的基础研究中，人们即已发现，btk缺陷型小鼠难以罹患类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病。btk过度表达使bcr信号通路异常激活可导致自身反应性b细胞数量明显增加，分泌大量自身抗体诱发自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮。

3、目前，全球范围内共有5个btk抑制剂获批上市，分别是伊布替尼(ibrutinib)、acalabrutinib、泽布替尼(zanubrutinib)、tirabrutinib和奥布替尼(orelabrutinib)，均为btk c481s位点共价不可逆抑制剂，获批适应症主要属于b细胞恶性肿瘤。近年来，btk抑制剂应用于自身免疫性疾病，如多发性硬化症、系统性红斑狼疮、天胞疮等，在临床研究中已取得积极的结果。例如gdc-0853在多发性硬化症上最高进展至临床iii期，bms-986142在干燥综合征和类风湿性关节炎上最高进展至临床ii期。

4、然而，随着btk抑制剂的临床使用，80％的复发患者都出现了c481s耐药突变问题，导致患者的预后生存很差。因此，开发能够有效克服c481s突变耐药的新一代btk抑制剂具有重大的临床和市场价值。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种结构新颖的对btk，尤其是btk-c481s突变体具有抑制作用的化合物，其药物组合物，制备方法，以及在预防和/或治疗btk野生型或c481s突变介导的疾病，如肿瘤或自身免疫性疾病中的应用。

2、在一个方面，本技术提供化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，所述化合物具有式(i)的结构：

3、

4、其中，

5、每个r1各自独立地选自h、卤素、氰基、c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6卤代烷基和-or5；

6、r2选自c1-6烷基、c3-10环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个r6取代；

7、每个r3各自独立地选自h、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、-or7和-nr7(r8)；

8、r4选自3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，所述杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个r9取代；

9、r5选自h和c1-6烷基；

10、r6选自h、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、-c1-6亚烷基-oh、-c1-6亚烷基-o-c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-or10、-sr10、-s(o)r10、-s(o)2r10、-nr11(r12)、-n(r12)c(o)r13、-c(o)nr11(r12)、-c(o)r13、-s(o)2-nr11(r12)、c3-10环烷基和3-12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、c1-6烷基和c1-6卤代烷基的取代基取代；

11、r7和r8各自独立地选自h和c1-6烷基；或者，

12、r7和r8连同其相连的氮原子共同形成3-7元杂环基；

13、r9选自h、卤素、氰基、硝基、氧代、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、-or14、-o-c1-6亚烷基-r14、-nr14(r15)、3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基；

14、r10选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基和3-12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基和c1-6卤代烷基的取代基取代；

15、r11选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基和3-12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基和c1-6卤代烷基的取代基取代；

16、r12选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基和3-12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基和c1-6卤代烷基的取代基取代；或者，

17、r11、r12连同其相连的氮原子共同形成3-7元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自氧代、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和-o-c1-6烷基的取代基取代；

18、r13选自c1-6烷基、c3-10环烷基和3-12元杂环基，所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基和c1-6卤代烷基的取代基取代；

19、r14选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基和c1-6卤代烷基的取代基取代；

20、r15选自h和c1-6烷基；

21、l选自-o-、-s-、-c(o)-nh-、-nh-c(o)-、-c1-6亚烷基-nh-c(o)-和-c1-6亚烷基-c(o)-nh-；

22、m为0、1、2、3或4；

23、n为0、1或2。

24、在一些实施方案中，r2选自c1-6烷基、c3-10环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个r6取代；

25、r6选自h、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、-c1-6亚烷基-oh、-c1-6亚烷基-o-c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-or10、-sr10、-s(o)r10、-s(o)2r10、-nr11(r12)、-c(o)nr11(r12)、-c(o)r13和3-6元杂环基；

26、r10选自h、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；

27、r11选自h、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；

28、r12选自h、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；或者，

29、r11、r12连同其相连的氮原子共同形成3-7元杂环基，所述杂环基可以任选地被一个或多个选自氧代、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和-o-c1-6烷基的取代基取代；

30、r13选自c1-6烷基、3-6元杂环基和c3-10环烷基，所述烷基、杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基和c1-6卤代烷基的取代基取代，优选地，r13选自c1-6烷基和c3-10环烷基，所述烷基和环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基和c1-6卤代烷基的取代基取代。

31、在一些实施方案中，r2选自c1-4烷基、c3-6环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个r6取代；

32、r6选自卤素、c1-4烷基、-or10、-s(o)2r10、-c(o)nr11(r12)、-c(o)r13和3-6元杂环基；

33、r10选自h和c1-4烷基；

34、r11选自h和c1-4烷基；

35、r12选自h和c1-4烷基；

36、r13选自任选地被一个或多个羟基取代的c1-4烷基。

37、在一些实施方案中，r2选自c1-4烷基、c3-6环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个r6取代；

38、r6选自卤素、c1-4烷基、-or10、-s(o)2r10、-c(o)nr11(r12)、-c(o)r13和3-6元杂环基；

39、r10选自h和c1-4烷基；

40、r11选自h和c1-4烷基；

41、r12选自h和c1-4烷基；

42、r13选自任选地被一个或多个羟基取代的c1-4烷基、3-6元杂环基和c3-10环烷基；优选地，r13选自任选地被一个或多个羟基取代的c1-4烷基和c3-10环烷基。

43、在一些实施方案中，r2选自c1-4烷基、c3-6环烷基、3-6元单杂环基、7-10元双杂环基、苯基和吡啶基，所述烷基、环烷基、杂环基、苯基和吡啶基任选地被一个或多个r6取代；

44、r6选自氟、氯、c1-2烷基、-or10、-s(o)2r10、-c(o)nr11(r12)、-c(o)r13和3-6元杂环基；

45、r10选自h和c1-2烷基；

46、r11选自c1-2烷基；

47、r12选自c1-2烷基；

48、r13选自任选地被一个或多个羟基取代的c1-4烷基、3-6元杂环基和c3-6环烷基；优选地，r13选自任选地被一个或多个羟基取代的c1-4烷基和c3-6环烷基。

49、在一些实施方案中，r2选自c1-4烷基、c3-6环烷基、3-6元单杂环基、7-10元双杂环基、苯基和吡啶基，所述烷基、环烷基、杂环基、苯基和吡啶基任选地被一个或多个r6取代；

50、r6选自氟、氯、c1-2烷基、-or10、-s(o)2r10、-c(o)nr11(r12)、-c(o)r13和3-6元杂环基；

51、r10选自h和c1-2烷基；

52、r11选自c1-2烷基；

53、r12选自c1-2烷基；

54、r13选自任选地被一个或多个羟基取代的c1-4烷基、3-6元杂环基和c3-6环烷基；优选地，r13选自任选地被一个或多个羟基取代的c1-4烷基。

55、在一些实施方案中，r2选自乙基、异丙基、环戊基、环己基、四氢-2h-吡喃基、氧杂双环[3.2.1]辛基、吗啉基、哌啶基、苯基、氟代苯基和吡啶基；优选地，r2选自乙基、异丙基、环戊基、环己基、四氢-2h-吡喃基、氧杂双环[3.2.1]辛基、吗啉基、哌啶基、苯基、氟代苯基和吡啶基；

56、优选地，上述哌啶环、环戊环和氮杂螺环[3.5]壬烷环中与环上取代基(即前述r6)互为邻位；优选地，上述哌啶环中与环上取代基(即前述r6)互为邻位；

57、优选地，上述哌啶环、环戊环和氮杂螺环[3.5]壬烷环中与环上取代基(即前述r6)互为间位；优选地，上述哌啶环中与环上取代基(即前述r6)互为间位；

58、优选地，上述哌啶环、环戊环和氮杂螺环[3.5]壬烷环中与环上取代基(即前述r6)互为对位；优选地，上述哌啶环中与环上取代基(即前述r6)互为对位。

59、在一些实施方案中，r2选自乙基、异丙基、环戊基、环己基、8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、吗啉基、哌啶基、苯基、对氟苯基和吡啶基。

60、在一些实施方案中，r4选自c6-10芳基和5-10元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个r9取代；

61、r9选自h、卤素、氰基、硝基、氧代、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-or14、-o-c1-6亚烷基-r14和-nr14(r15)；

62、r14选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基和c1-6卤代烷基的取代基取代；

63、r15选自h和c1-6烷基。

64、在一些实施方案中，r4选自c6-10芳基和5-10元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个r9取代；

65、r9选自卤素、c1-6卤代烷基、-or14和-o-c1-6亚烷基-r14；

66、r14选自c1-6烷基和5-10元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个c1-6烷基取代。

67、在一些实施方案中，r4选自苯基和吡啶，所述苯基和吡啶任选地被一个或多个r9取代；

68、r9选自卤素、c1-4卤代烷基、-or14和-o-c1-4亚烷基-r14；

69、r14选自c1-4烷基和5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选地被一个或多个c1-4烷基取代。

70、在一些实施方案中，r4选自

71、在一些实施方案中，r4选自

72、在一些实施方案中，r4选自

73、在一些实施方案中，-l-r4为

74、在一些实施方案中，-l-r4为

75、在一些实施方案中，-l-r4为

76、在一些实施方案中，-l-r4为

77、在一些实施方案中，-l-r4为

78、在一些实施方案中，-l-r4为

79、在一些实施方案中，各r1均为h。

80、在一些实施方案中，各r3选自h或氟，优选为h。

81、在一些实施方案中，上述化合物具有式iia所示结构：

82、

83、其中，各基团如前述任一项中所述。

84、在一些实施方案中，式iia中各r1均为h。

85、在一些实施方案中，式iia中r2选自c3-6环烷基、3-6元单杂环基和7-10元双杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个r6取代；

86、r6选自卤素、c1-6烷基、-or10、-s(o)2r10、-c(o)nr11(r12)、-c(o)r13和3-6元杂环基；

87、r10选自h和c1-2烷基；

88、r11选自c1-2烷基；

89、r12选自c1-2烷基；

90、r13选自任选地被一个或多个羟基取代的c1-4烷基、3-6元杂环基和c3-6环烷基；优选地，r13选自任选地被一个或多个羟基取代的c1-4烷基和c3-6环烷基。

91、在一些实施方案中，式iia中r2选自c3-6环烷基、3-6元单杂环基和7-10元双杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个r6取代；

92、r6选自卤素、c1-6烷基、-or10、-s(o)2r10、-c(o)nr11(r12)、-c(o)r13和3-6元杂环基；

93、r10选自h和c1-2烷基；

94、r11选自c1-2烷基；

95、r12选自c1-2烷基；

96、r13选自任选地被一个或多个羟基取代的c1-4烷基。

97、在一些实施方案中，式iia中r3各自独立地选自h和氟，优选地，r3为h；

98、m为0或1。

99、在一些实施方案中，式iia中r4选自任选被一个或多个r9取代的苯基；

100、r9选自卤素和-o-c1-6亚烷基-r14；

101、r14选自任选地被一个或多个c1-6烷基取代的5-10元杂芳基。

102、在一些实施方案中，式iia中r4选自任选被一个或多个卤素取代的苯基。

103、在一些实施方案中，式iia中r4选自任选被一个氟取代的苯基。

104、在一些实施方案中，式iia中r4选自

105、在一些实施方案中，上述化合物具有式iib所示结构：

106、

107、其中，各基团如前述任一项所述。

108、在一些实施方案中，式iib中各r1均为h。

109、在一些实施方案中，式iib中r2选自c1-4烷基、c3-6环烷基和3-10元杂环基(例如7-10元双杂环基)，所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个r6取代；

110、r6选自卤素、-or10和-c(o)r13；

111、r10选自h和c1-4烷基；

112、r13选自任选地被一个或多个羟基取代的c1-4烷基和c3-10环烷基。

113、在一些实施方案中，式iib中r2选自c1-4烷基、c3-6环烷基和3-10元杂环基，所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个r6取代；

114、r6选自卤素、-or10和-c(o)r13；

115、r10选自h和c1-4烷基；

116、r13选自任选地被一个或多个羟基取代的c1-4烷基。

117、在一些实施方案中，式iib中各r3均为h。

118、在一些实施方案中，式iib中r4选自任选被一个或多个r9取代的5-10元杂芳基；

119、r9选自卤素、c1-6卤代烷基。

120、在一些实施方案中，式iib中r4选自任选被c1-6卤代烷基取代的吡啶基。

121、在一些实施方案中，式iib中r4为

122、在一些实施方案中，上述化合物具有式iic所示结构：

123、

124、其中，各基团如前述任一项所述。

125、在一些实施方案中，式iic中各r1均为h。

126、在一些实施方案中，式iic中r2选自c1-4烷基、c3-6环烷基、3-10元杂环基(例如7-10元双杂环基)、c6-10芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个r6取代；

127、r6选自卤素、-or10、-s(o)2r10、-c(o)nr11(r12)和-c(o)r13；

128、r10选自h和c1-4烷基；

129、r11选自h和c1-4烷基；

130、r12选自h和c1-4烷基；

131、r13选自任选地被一个或多个羟基取代的c1-4烷基和c3-10环烷基。

132、在一些实施方案中，式iic中r2选自c1-4烷基、c3-6环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个r6取代；

133、r6选自卤素、-or10、-s(o)2r10、-c(o)nr11(r12)和-c(o)r13；

134、r10选自h和c1-4烷基；

135、r11选自h和c1-4烷基；

136、r12选自h和c1-4烷基；

137、r13选自任选地被一个或多个羟基取代的c1-4烷基。

138、在一些实施方案中，式iic中各r3均为h。

139、在一些实施方案中，式iic中r4选自任选地被一个或多个r9取代的苯基；

140、r9独立地选自卤素和-or14；

141、r14选自c1-6烷基。

142、在一些实施方案中，式iic中r4选自任选地被一个或多个r9取代的苯基；

143、r9独立地选自氟和甲氧基。

144、在一些实施方案中，式iic中r4选自

145、本发明的上述式i、式iia、式iib和式iic中，所有实施方案的基团可以适宜地选择任意组合，从而得到不同的通式范围或具体方案。这些范围和方案均属于本发明。

146、本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。

147、在一些实施方案中，所述化合物选自

148、

149、

150、

151、

152、在另一个方面，本技术提供第一方面任一项所述化合物的制备方法，其包括将化合物i-1与化合物i-2进行偶联反应，并任选地将偶联产物进一步氢化，得到式i化合物：

153、

154、其中，x1为卤素，例如cl、br或i，优选为br；z1为硼酸或硼酸酯基团，优选为-b(oh)2或者r2’选自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烯基、3-12元杂环烯基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个r6取代；r1、r2、r3、r4、r6、l、m和n定义如第一方面任一项所述。

155、在一些实施方案中，当化合物i-2中r2’为任选地被一个或多个r6取代的c2-6烯基、c3-10环烯基或3-12元杂环烯基时进行所述氢化反应。

156、在一些实施方案中，所述偶联反应在金属催化剂和碱的存在下进行。

157、所述金属催化剂可以是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)，优选氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)。

158、所述碱可以是无机碱，例如磷酸钾、醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳磷酸钾和碳酸钾。

159、所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯或上述有机溶剂和水的混合溶剂，例如是1,4-二氧六环和水的混合溶剂或甲苯、乙醇和水的混合溶剂。所述偶联反应优选在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。所述偶联反应优选在70-100℃下进行。所述偶联反应优选进行1-24小时。

160、在一些实施方案中，所述氢化反应优选在金属催化剂和有机溶剂的存在下进行。所述金属催化剂可选自钯碳、氢氧化钯、二氧化铂，优选钯碳。所述有机溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸或上述有机溶剂的混合溶剂，优选甲醇。所述氢化反应在适合的保护气氛(例如氢气环境)下进行。所述氢化反应优选在0-40℃，优选25℃下进行。所述氢化反应优选进行2-16小时。

161、在一些实施方案中，所述制备方法进一步包括制备式i-1的步骤，其选自路线1和路线2：

162、路线1：

163、

164、其中，pg1、pg2表示保护基团，包括但不限于苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、乙酰基、对甲氧基苄胺(pmb)、2,4-二甲氧基苄胺(dmb)、甲基和苄基等；lg1表示离去基团，所述的离去基团包括但不限于卤素原子、三氟甲烷磺酸酯、羟基、硫甲基、甲基亚砜和甲基砜等；x1为卤素，例如cl、br或i，优选为br；r1、r3、r4、l、m和n定义如第一方面任一项所述；

165、步骤c：化合物i-1-4和化合物i-1-5反应得到化合物i-1-6；

166、步骤d：化合物i-1-6发生关环反应得到i-1-7；

167、步骤e：化合物i-1-7进行去保护反应以得到化合物i-1-8；

168、步骤f：化合物i-1-8发生卤化反应得到化合物i-1；

169、路线2：

170、

171、其中，pg1、pg2表示保护基团，包括但不限于苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、乙酰基、对甲氧基苄胺(pmb)、2，4-二甲氧基苄胺(dmb)、甲基和苄基等；lg1表示离去基团，所述的离去基团包括但不限于卤素原子、三氟甲烷磺酸酯、羟基、硫甲基、甲基亚砜和甲基砜等；x1和x2为卤素，例如cl、br或i，优选为br；z2为硼酸、硼酸酯基团或三氟硼酸钾基团，优选为三氟硼酸钾基团；r1、r3、r4、l、m和n定义如第一方面任一项所述；

172、步骤c’：化合物i-1-4和化合物i-a反应得到化合物i-b；

173、步骤d’：化合物i-b发生关环反应得到i-c；

174、步骤e’：化合物i-c进行去保护反应以得到化合物i-d；

175、步骤g：化合物i-d与化合物i-e进行偶联反应得到化合物i-1-8；

176、步骤f’：化合物i-1-8发生卤化反应得到化合物i-1。

177、在一些实施方案中，化合物i-1-4和化合物i-1-5发生取代反应得到化合物i-1-6。所述取代反应优选在适合的有机溶剂和碱的存在下进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺及其任意组合，优选二氯甲烷。所述碱可选自n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶，优选三乙胺。所述取代反应优选在0-40℃，优选25℃下进行。所述取代反应优选进行1-12小时，例如2小时。

178、化合物i-1-4和化合物i-1-5也可通过缩合反应得到化合物i-1-6。所述缩合反应优选在适合的有机溶剂、缩合剂和碱的存在下进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺及其任意组合，优选n,n-二甲基甲酰胺。所述缩合剂可选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐，优选2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯。所述碱可选自n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶，优选n,n-二异丙基乙胺。所述缩合反应优选在0-40℃，优选25℃下进行。所述缩合反应优选进行1-12小时，例如3小时。

179、在一些实施方案中，所述关环反应优选在有机溶剂和脱水剂的存在下进行。所述有机溶剂可选自甲苯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺及其任意组合，优选乙腈。所述脱水剂可选自三氯氧磷。所述关环反应优选在60-100℃，优选80℃下进行。所述关环反应优选进行20-30小时，例如24小时。

180、在一些实施方案中，所述去保护反应优选在适合的酸的存在下进行。所述酸可选自盐酸、三氟乙酸、三氟甲烷磺酸，优选三氟乙酸和三氟甲烷磺酸的混合物。所述去保护反应优选自60-100℃，优选90℃下进行。所述去保护反应优选进行20-30小时，例如24小时。

181、在一些实施方案中，所述卤化反应优选在有机溶剂和卤化剂的存在下进行。所述卤化剂可以是n-溴代丁二酰亚胺、溴素、n-氯代丁二酰亚胺、n-碘代丁二酰亚胺和单质碘，优选n-溴代丁二酰亚胺。所述溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙腈等，优选二氯甲烷。所述卤化反应优选在-20℃到室温，优选-10℃下进行。所述卤化反应优选进行1-6小时，例如1小时。

182、在一些实施方案中，化合物i-1-4和化合物i-a发生取代反应得到化合物i-b。可参照本领域已有技术知识进行所述取代反应，具体可参考前文所述。

183、在一些实施方案中，化合物i-d与化合物i-e进行偶联反应得到化合物i-1-8。可参照本领域已有技术知识进行所述偶联反应，具体可参考前文所述。

184、在一些实施方案中，所述制备方法进一步包括制备i-1-4的步骤：

185、

186、其中，pg1、pg2表示保护基团，包括但不限于苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、乙酰基、对甲氧基苄胺(pmb)、2，4-二甲氧基苄胺(dmb)、甲基和苄基等；r1和n定义如第一方面任一项所述；

187、步骤h：化合物i-1-1与化合物i-1-2发生取代反应得到化合物i-1-3；

188、步骤i：化合物i-1-3发生还原反应得到化合物i-1-4。

189、在一些实施方案中，所述取代反应优选在适合的有机溶剂和碱的存在下进行。所述有机溶剂可选自直链或环状醚类(例如四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醚等)、乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺及其任意组合，优选乙腈。所述碱可选自n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾及其任意组合，优选碳酸钾。所述取代反应优选在60-80℃，优选80℃下进行。所述取代反应优选进行10-16小时，例如12小时。

190、在一些实施方案中，所述还原反应在适合的有机溶剂和金属催化剂的存在下进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、甲醇、氨甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷及其任意组合，优选甲醇和氨甲醇的混合溶剂。所述金属催化剂可选自钯碳、氢氧化钯、兰尼镍、二氧化铂，优选兰尼镍。所述还原反应优选在适合的保护气氛(例如氢气环境)下进行。所述还原反应优选在0-40℃，优选20℃下进行。所述还原反应优选进行1-12小时，例如8小时。

191、在另一个方面，本技术提供药物组合物，其含有第一方面任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及任选的一种或多种赋形剂。

192、在另一个方面，本技术提供第一方面任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或所述的药物组合物在制备btk(布鲁顿酪氨酸激酶)野生型或btk-c481s突变体抑制剂中的用途。

193、在另一个方面，本技术提供第一方面任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或所述的药物组合物，其用于抑制btk(布鲁顿酪氨酸激酶)野生型或btk-c481s突变体。

194、一种抑制btk(布鲁顿酪氨酸激酶)野生型或btk-c481s突变体的方法，其包括向受试者施用有效量的本技术第一方面任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或所述的药物组合物。

195、在另一个方面，本技术提供第一方面任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或所述的药物组合物在制备预防和/或治疗btk(布鲁顿酪氨酸激酶)野生型或btk-c481s突变体介导的疾病的药物中的用途。

196、在另一个方面，本技术提供第一方面任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗btk(布鲁顿酪氨酸激酶)野生型或btk-c481s突变体介导的疾病。

197、一种抑制预防和/或治疗btk(布鲁顿酪氨酸激酶)野生型或btk-c481s突变体介导的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的本技术第一方面任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或所述的药物组合物。

198、在一些实施方案中，本文所述btk(布鲁顿酪氨酸激酶)野生型或btk-c481s突变体介导的疾病为肿瘤或自身免疫性疾病。

199、在一些实施方案中，所述肿瘤为血液系统恶性肿瘤，例如恶性淋巴瘤，包括慢性淋巴细胞白血病和b细胞恶性肿瘤(例如套细胞淋巴瘤)。

200、在一些实施方案中，所述自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、天胞疮和干燥综合征。

201、本说明书中公开的所有技术特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的技术特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

202、定义

203、除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。

204、如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃，优选具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，例如本文中所使用的“c1-6烷基”、“c1-4烷基”、“c1-2烷基”等，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。当所述烷基被1或多个(诸如1至3个)卤素取代时，即为本文中所述“卤代烷基”，例如“卤代c1-6烷基”、“卤代c1-4烷基”、“卤代c1-2烷基”等”，具体实例包括但不限于ch2f、chf2、cf3、ccl3、c2f5、c2cl5、ch2cf3、ch2cl或-ch2ch2cf3等。

205、如本文中所使用，术语“亚烷基”表示饱和二价烃基，优选具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和二价烃基，例如本文中所使用的“c1-6亚烷基”、“c1-4亚烷基”等，具体实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。

206、如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个双键，优选具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基，例如本文中所使用的“c2-6烯基”、“c2-4烯基”，具体实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。

207、如本文中所使用，术语“亚烯基”意指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价碳链，优选具有2、3、4、5或6个碳原子的亚烯基，例如本文中所使用的“c2-6亚烯基”、“c2-4亚烯基”，具体实例包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基等。当本发明的化合物含有亚烯基时，所述化合物可以纯e(异侧(entgegen))形式、纯z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。

208、如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)。优选具有3至10个碳原子的环烷基。例如，“c3-10环烷基”、“c3-8环烷基”、“c3-6环烷基”，具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

209、如本文中所使用，术语“环烯基”指含有一个或多个碳碳双键的单环或多环(诸如双环)烃环。优选具有3至10个碳原子的环烯基。例如，“c3-10环烯基”、“c3-8环烯基”、“c3-6环烯基”。具体的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。

210、如本文中所使用，术语“杂环基”是指含有至少一个选自n、o和s的杂原子的饱和(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键)的单环或多环环状烃基，例如本文中使用的“3-12元杂环基”、“3-10元杂环基”、“3-6元单杂环基”、“7-10元双杂环基”等。具体的实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)、2-氮杂-螺[3.5]壬-7-基和8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基。

211、如本文中所使用，术语“杂环烯基”是指含有至少一个选自n、o和s的杂原子，以及一个或多个双键的单环或多环环状烃基，例如本文中使用的“3-12元杂环烯基”、“3-10元杂环烯基”、“3-6元单杂环烯基”、“7-10元双杂环烯基”等。具体的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、3,6-二氢-2h-吡喃基和1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯基。

212、如本文中所使用，术语“芳基”指单环或稠合多环芳烃失去一个氢原子形成的基团。例如，本文中所使用的“c6-10芳基”，具体实例包括但不限于苯基或萘基。

213、如本文中所使用，术语“杂芳基”指含有至少一个选自n、o和s的杂原子的单环或稠合多环芳烃失去一个氢原子形成的基团。例如，本文中使用的“5-10元杂芳基”、“5-6元杂芳基”等，具体实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。

214、如本文中所使用，术语“卤素”包括f、cl、br或i。

215、如本文中所使用，术语“氧代”是指“＝o”。

216、术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。

217、如果取代基被描述为“任选地被……取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。

218、如果取代基被描述为“独立地选自”一组基团，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。

219、如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。

220、除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。

221、当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。

222、本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2h)、氚(3h))；碳的同位素(例如11c、13c及14c)；氯的同位素(例如36cl)；氟的同位素(例如18f)；碘的同位素(例如123i及125i)；氮的同位素(例如13n及15n)；氧的同位素(例如15o、17o及18o)；磷的同位素(例如32p)；及硫的同位素(例如35s)。

223、如本文中所使用的，术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本技术的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。

224、本文中可使用实线实楔形或虚楔形描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如r及s对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。

225、本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。

226、还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、溶剂合物、n-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。

227、本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。

228、适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、胆碱盐、镁盐及其它类似的盐。

229、适合的盐的综述参见stahl及wermuth的“handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use”(wiley-vch,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。

230、本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。

231、本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成n-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成n-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成n-氧化物。用于制备杂环和叔胺的n-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mcpba)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备n-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：t.l.gilchrist,comprehensive organic synthesis,vol.7,pp748-750；a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academic press；以及g.w.h.cheeseman和e.s.g.werstiuk，advances in heterocyclic chemistry,vol.22,pp 390-392,a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academic press。

232、在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。

233、本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“pro-drugs as novel delivery systems”，第14卷，acs symposium series(t.higuchi及v.stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“design of prodrugs”，h.bundgaard(elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。

234、如本文中所使用的，术语“预防”包括抑制和延迟疾病的发作，并且不仅包括在发展疾病之前的预防，还包括在治疗后预防疾病的复发。

235、如本文中所使用的，术语“治疗”意指逆转、减轻或清除这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展。

236、如本文中所使用的，术语“有效量”是指足以实现所需预防或治疗效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的一或多种症状的量。

237、可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定受试者，具体的给药方案应根据受试者需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。

238、所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的受试者、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。

239、如本文中所使用的，术语“受试者”包括人或非人动物。示例性人受试者包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人受试者(称为患者)或正常受试者。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。

240、发明的有益效果

241、本发明提供一种结构新颖的对btk，尤其是btk-c481s突变体具有抑制作用的化合物，及其药物组合物，制备方法，以及在预防和/或治疗btk野生型或c481s突变介导的疾病，如肿瘤或自身免疫性疾病中的应用。体外测试结果显示本发明化合物对btk-c481s具有较强抑制作用，部分化合物对btk-c481s抑制ic50在0.1-1000nm，优选0.1-100nm，更优选0.1-50nm，更优选1-25nm。在一些实施方案中，本发明化合物对人淋巴瘤细胞rec-1体外抑制ic50在0.1-5000nm，优选0.1-1000nm，优选0.1-100nm，更优选1-50nm。