一种4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法与流程

1.本发明涉及一种4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法，属于医药中间体技术领域。


背景技术：

2.4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯，cas：99548-55-7，英文名称：methyl 2-methyl-4-bromobenzoate，主要应用于医药或农药等生理活性化合物的中间体，如可用于苯并呋喃类药物或苯并氮杂卓类衍生物药物的重要原料。此外，4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯还是广泛的有机砌块化合物，其结构含溴、酯基均可增加或替换其它官能团。
3.4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯是合成异唑啉类杀虫剂(fluralaner)的重要中间体，fluralaner是一种体外寄生是药，可有效杀除虱子和跳蚤。其中fluralaner化学式如下：
[0004][0005]
4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯合成的方法并不多，主要路线[journalof organic chemistry,1962,vol.27,p.1426-1430]报道采用2-甲基-4-硝基苯腈先对硝基还原，随后桑德迈尔反应得到溴代物，随后酸性条件下氰基水解，最后氯化亚砜酯化得到。反应方程式如下：
[0006][0007]
该路线步骤长，其步骤有还原(试剂相对昂贵)及重氮化(安全生产存在隐患)，成本相对较高，不利于规模性生产。
[0008]
针对上述方法的不足，本发明采用流程简便，步骤短，反应连续，三废少，总收率高的制备方法，适应其工厂生产，以满足日益增长的市场需求。


技术实现要素：

[0009]
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法。
以4-溴-2-氟苯甲腈为原料与丙二酸二酯取代脱羧反应，随后与甲醇进行醇解，蒸馏得到4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯。本发明反应步骤短，三废少，反应条件相对温和且连续，产品纯度高达99.5％，并通过筛选不同的酸和甲醇比例，确保亚胺酸甲酯副产物最少，从而提高收率。
[0010]
本发明所述一种4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法，反应方程式如下：
[0011][0012]
包括如下步骤：
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第一步：将4-溴-2-氟苯甲腈、相转移催化剂18-冠-6-醚、氯化钙和丙二酸二酯在环丁砜中混合，升温反应得到4-溴-2-甲基苯腈；
[0014]
第二步：将4-溴-2-甲基苯腈，在酸存在下，甲醇和水混合溶剂中升温反应，得到4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯粗品，随后减压蒸馏得到4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯；
[0015]
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，丙二酸二酯选自丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。
[0016]
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述4-溴-2-氟苯甲腈、18-冠-6-醚、氯化钙和丙二酸二酯摩尔比为1：0.05-0.10：2.50-3.50：0.95-1.00。
[0017]
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，酸选自98％浓硫酸或10mol/l氯化氢/甲醇溶液。
[0018]
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，水的量为原料4-溴-2-甲基苯腈1.5-2.0当量。
[0019]
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述4-溴-2-甲基苯腈、酸与甲醇摩尔比为1：2.5-14：5-20。
[0020]
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述产品纯化减压蒸馏接收主馏份温度为85-93℃，压力为13-16torr。
[0021]
发明有益效果
[0022]
1、第一步中通过加入氯化钙使氟离子络合，更利于正向反应，然而其络合物易析出，加入少量相转移催化剂使反应及脱酸反应更快。
[0023]
2、第二步中避免了分步(水解/酯化)反应时操作繁琐和废水量大的缺陷，选择腈基一步完成醇解，步骤简单，废水少，通过控制各物料当量比例有效控制了亚胺酸甲酯副产物，收率高达90％以上。
具体实施例
[0024]
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
[0025]
实施例1
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4-溴-2-甲基苯腈的制备
[0027][0028]
将4-溴-2-氟苯甲腈200g(1mol)、18-冠-6-醚13.2g(0.05mol)、氯化钙332.9g(3.0mol)和丙二酸二甲酯132g(1mol)在环丁砜1000ml中混合，升温至120-130℃反应32小时，反应液降温，过滤，滤液加入乙酸乙酯，加入碳酸氢钠水溶液水洗有机相，有机相浓缩，正庚烷替换，-10～-5℃搅拌，固体析出，过滤干燥得到4-溴-2-甲基苯腈150.2g；gc98.8％，收率76.6％。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.70-7.51(m,3h),2.45(s,3h).
[0029]
实施例2
[0030][0031]
将4-溴-2-氟苯甲腈200g(1mol)、18-冠-6-醚26.4(0.1mol)、氯化钙332.9g(3.0mol)和丙二酸二乙酯160.2(0.1mol)在环丁砜1000ml中混合，升温至120-130℃反应40小时，反应液降温，过滤，滤液加入乙酸乙酯，加入碳酸氢钠水溶液水洗有机相，有机相浓缩，正庚烷替换，-10～-5℃搅拌，固体析出，过滤干燥得到4-溴-2-甲基苯腈139.8g；gc99.1％，收率71.3％。
[0032]
实施例3
[0033]
4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯的制备
[0034][0035]
将4-溴-2-甲基苯腈137.2g(0.7mol)、98％浓硫酸171.5g(1.75mol)、水40g和甲醇960ml搅拌均匀，程序升温至回流反应6小时，反应液降温至室温，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相5％碳酸氢钠水洗至中性，有机相减压浓缩得到粗品，接着升温至85-93℃/压力为13-16torr减压蒸馏得到139.7g4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯纯品，hplc99.7％，收率87.1％。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.71-7.31(m,3h),3.82(s,3h),2.51(s,3h).
[0036]
实施例4
[0037][0038]
将4-溴-2-甲基苯腈137.2g(0.7mol)、10mol/l氯化氢/甲醇溶液960ml和水40ml混合，将体系密闭至高压釜内，升温至70-75℃反应20小时，反应液减压浓缩，加入二氯甲烷，倒入冰水中分层，二氯甲烷萃取，有机相5％碳酸氢钠水洗至中性，有机相减压浓缩得到粗品，随后升温至85-93℃/压力为13-16torr减压蒸馏得到134.4g4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯纯品，hplc99.7％，收率83.8％。
[0039]
实施例5
[0040]
分步法合成4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
[0041][0042]
将4-溴-2-甲基苯腈137.2g(0.7mol)和甲苯400ml混合，升温至60-65℃，滴加60％硫酸343g(2.1mol)，滴加完毕后在该温度下反应6小时，降温至45℃，加入10％naoh调节ph＝11-12，静置分除上层有机相，水相保持40-45℃，滴加5％硫酸调节ph＝1.0-2.0，降温至室温，过滤滤饼用水淋洗，烘干得到139.5g4-溴-2-甲基苯甲酸，hplc99.3％，收率92.7％。
[0043]
实施例6
[0044][0045]
将4-溴-2-甲基苯甲酸137.6g(0.64mol)和甲醇500ml混合，升温至40-45℃，滴加98％硫酸100g(1.0mol)，滴加完毕后升温至回流反应3小时，减压浓缩蒸掉甲醇，降温后加入mtbe，分层，保留有机层，有机层5％碳酸氢钠洗涤至中性，有机相浓缩，接着升温至85-93℃/压力13-16torr减压蒸馏得到4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯130.9g，hplc99.9％，收率89.3％。
[0046]
实施例7
[0047][0048]
将4-溴-2-甲基苯甲酸137.6g(0.64mol)、dmf0.5ml和甲醇500ml混合，室温下滴加氯化亚砜90.4g(0.76mol)，滴加完毕后升温至回流反应4小时，减压浓缩蒸掉甲醇，加入正庚烷替换，继续浓缩，发现有少量黑色粘稠油状物在下层弃去，有机相减压浓缩，接着升温至85-93℃/压力13-16torr减压蒸馏得到4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯133.6g，hplc99.2％，收率91.1％。
[0049]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。