一种美他环素对甲苯磺酸盐氢化制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法与流程

1.本发明涉及美他环素技术领域，具体涉及一种美他环素对甲苯磺酸盐氢化制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法。


背景技术：

2.强力霉素又称“多西环素”，密度为1.66g/cm3，沸点为695.1
º
c at 760mmhg，强力霉素为半合成四环素，具广谱抗菌活性。强力霉素的抗菌机制与四环素相同，抗菌作用强于四环素，具有高效和长效性质。对革兰阳性或阴性菌有较强的抗菌活性；对立克次体、衣原体、支原体、非典型的分枝杆菌、阿米巴原虫有较强的拮抗作用。尚可用于治疗霍乱，也可用于预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。主要用于敏感的革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝组织炎、老年慢性支气管炎等，也用于斑疹伤寒、恙虫病、支原体肺炎等。尚可用于治疗霍乱，也可用于预防恶性疟疾和勾端螺旋体感染，强力霉素磺基水杨酸盐是强力霉素的中间体。
3.现有美他环素对甲苯磺酸盐加氢制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法主要将钯附着到载体碳上作为加氢催化剂，以乙醇为溶剂非均相催化加氢。非均相催化加氢意味着催化剂具有较多的活性中心以及宽的mwd（分子量分布）和ccd（化学成分分布）倾向，因此催化剂制备更加不稳定，活性较低且选择性较差，收率一般在60%。另外钯价格较高，虽部分报道中可进行多次套用，但为了获得较高反应活性，催化剂使用量往往很大，且套用后期容易有杂质堵塞催化剂孔道，美他环素对甲苯磺酸盐对碱不稳定，加氢过程料液为强酸性，会腐蚀大量金属到溶液里，与催化剂结构紧密结合很难洗脱，这些因素都会造成催化剂使用寿命很短。
4.胡汉峰等（胡汉峰. 盐酸多西环素的氢化合成研究[j].江苏化工，2003，31（4）：36-37）采用均相催化剂铑固定到硅胶上，该催化剂进行强力霉素氢化，活性高，选择性好，催化剂易分离，但成本过高。


技术实现要素：

[0005]
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种美他环素对甲苯磺酸盐氢化制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法，能够极大的降低加氢成本，提高加氢收率和选择性。
[0006]
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：一种美他环素对甲苯磺酸盐氢化制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法，由以下步骤组成：制备甲基叔丁基氯化铑，制备二苯基丁基氯化铑，制备强力霉素磺基水杨酸盐；所述制备甲基叔丁基氯化铑，由以下步骤组成：制备氯化铑溶液，制备甲基叔丁基醚的丙酮溶液，将氯化铑溶液与甲基叔丁基醚的丙酮溶液混合；所述制备甲基叔丁基氯化铑中的制备氯化铑溶液，将浓度为12mol/l的盐酸溶液加入反应容器内，将反应容器的温度升至65-80℃，然后加入氯化铑，在70℃下以340-400r/
min的搅拌转速搅拌至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮，稀释得到氯化铑溶液；所述制备甲基叔丁基氯化铑中的制备氯化铑溶液中，浓度为12mol/l的盐酸溶液中的盐酸与氯化铑的摩尔比为0.2004:0.019；所述制备甲基叔丁基氯化铑中的制备氯化铑溶液中，浓度为12mol/l的盐酸溶液与氯化铑溶液的体积比为16.7:50；所述制备甲基叔丁基氯化铑中的制备甲基叔丁基醚的丙酮溶液，将甲基叔丁基醚溶于丙酮中，以340-400r/min的搅拌速度搅拌，并加热至50℃溶解，得到甲基叔丁基醚的丙酮溶液；所述制备甲基叔丁基氯化铑中的制备甲基叔丁基醚的丙酮溶液中，甲基叔丁基醚与丙酮的质量体积比为3.35g:100ml；所述制备甲基叔丁基氯化铑中的将氯化铑溶液与甲基叔丁基醚的丙酮溶液混合，以720-760r/min的转速对甲基叔丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，然后将氯化铑溶液滴加至甲基叔丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加结束后温度在55-65℃，在55℃保温反应20-30min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为6.7-7.5h，最终得到甲基叔丁基氯化铑；所述制备二苯基丁基氯化铑，由以下步骤组成：制备氯化铑溶液，制备二苯基丁基醚的丙酮溶液，将氯化铑溶液与二苯基丁基醚的丙酮溶液混合；所述制备二苯基丁基氯化铑中的制备氯化铑溶液，将浓度为12mol/l的盐酸溶液加入反应容器内，将反应容器的温度升至70℃，然后加入氯化铑，在70℃下以340-380r/min的搅拌转速搅拌至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮，稀释得到氯化铑溶液；所述制备二苯基丁基氯化铑中的制备氯化铑溶液中，浓度为12mol/l的盐酸溶液中的盐酸与氯化铑的摩尔比为0.2004:0.019；所述制备二苯基丁基氯化铑中的制备氯化铑溶液中，浓度为12mol/l的盐酸溶液与氯化铑溶液的体积比为16.7:50；所述制备二苯基丁基氯化铑中的制备二苯基丁基醚的丙酮溶液，将二苯基丁基醚溶于丙酮中，加热至50℃溶解，得到二苯基丁基醚的丙酮溶液；所述制备二苯基丁基氯化铑中的制备二苯基丁基醚的丙酮溶液中，二苯基丁基醚与丙酮的质量体积比为3.35g:100ml；所述制备二苯基丁基氯化铑中的将氯化铑溶液与二苯基丁基醚的丙酮溶液混合，以700-750r/min的转速对二苯基丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，将氯化铑溶液滴加至二苯基丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加过程的温度为55℃，在55℃保温反应20-22min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，得到二苯基丁基氯化铑。
[0007]
所述制备强力霉素磺基水杨酸盐，向反应容器中加入美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液，混合催化剂，纯化水，控制搅拌转速为980-1140r/min，加热至35℃，然后使用氮气置换3次后，充氢至0.7mpa，反应100min后停止反应，此时反应容器的压力为0.25mpa，过滤，
将滤液的温度控制到10℃，向滤液中加入5-磺基水杨酸，控制5-磺基水杨酸的加入时间为30min，加入过程中的转速为440-450r/min，然后在10℃下保温6-6.5h，然后过滤，将滤饼置于30℃下干燥7h，得到强力霉素磺基水杨酸盐；所述制备强力霉素磺基水杨酸盐中，美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液中美他环素对甲苯磺酸盐与乙醇的质量比为1:5-10；所述制备强力霉素磺基水杨酸盐中，混合催化剂为甲基叔丁基氯化铑与二苯基丁基氯化铑的混合催化剂，其中，甲基叔丁基氯化铑与二苯基丁基氯化铑的体积比为1:1；所述制备强力霉素磺基水杨酸盐中，美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液、混合催化剂、纯化水的质量比为10:0.5:0.3；所述制备强力霉素磺基水杨酸盐中，5-磺基水杨酸与美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液中美他环素对甲苯磺酸盐的摩尔比为3:1。
[0008]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：（1）本发明的美他环素对甲苯磺酸盐氢化制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法，相比以往技术活性较低、选择性较差、成本太高等缺点，本发明采用甲基叔丁基醚、二苯基丁基醚、氯化铑为原料，制备出甲基叔丁基氯化铑与二苯基丁基氯化铑的混合催化剂，通过混合催化剂对美他环素对甲苯磺酸盐进行加氢反应，该工艺制备出的催化剂为均相催化剂，使用量很少，且相较钯铑价格低廉，活性高，对β-强力霉素的选择性远小于α-强力霉素，具有较高的选择性；且无需额外加入毒剂，可以极大地降低物料对环境及工人的损害；相较于采用均相催化剂铑固定到硅胶上进行强力霉素氢化，甲基叔丁基氯化铑与二苯基丁基氯化铑的混合催化剂对美他环素对甲苯磺酸盐进行加氢反应，成本更低，更有利于工业化；（2）本发明的美他环素对甲苯磺酸盐氢化制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法，能够提高制备的强力霉素磺基水杨酸盐的纯度和收率，制备的强力霉素磺基水杨酸盐的纯度为75.89-95.11%，收率为84.06-90.02%。
附图说明
[0009]
图1为实施例1制备的强力霉素磺基水杨酸盐的气相谱图；图2为实施例2制备的强力霉素磺基水杨酸盐的气相谱图；图3为实施例4制备的强力霉素磺基水杨酸盐的气相谱图；图4为实施例4制备的强力霉素磺基水杨酸盐的气相谱图；图5为实施例5制备的强力霉素磺基水杨酸盐的气相谱图；图6为实施例6制备的强力霉素磺基水杨酸盐的气相谱图；图7为实施例7制备的强力霉素磺基水杨酸盐的气相谱图；图8为实施例8制备的强力霉素磺基水杨酸盐的气相谱图；图9为实施例9制备的强力霉素磺基水杨酸盐的气相谱图；图10为实施例10制备的强力霉素磺基水杨酸盐的气相谱图。
具体实施方式
[0010]
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
[0011]
实施例1一种美他环素对甲苯磺酸盐氢化制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法，具体为：1.制备甲基叔丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以350r/min的搅拌转速搅拌至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮，将其稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g甲基叔丁基醚溶于100ml丙酮中，以400r/min的搅拌速度搅拌，并加热至50℃溶解，得到甲基叔丁基醚的丙酮溶液；（3）以750r/min的转速对甲基叔丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，然后将氯化铑溶液滴加至甲基叔丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加结束后温度在55℃，在55℃保温反应30min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7h，最终得到甲基叔丁基氯化铑5.3g。
[0012]
2.制备二苯基丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以350r/min的搅拌速度至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g二苯基丁基醚溶于100ml丙酮中，加热至50℃溶解，得到二苯基丁基醚的丙酮溶液；（3）以750r/min的转速对二苯基丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，将氯化铑溶液滴加至二苯基丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加过程的温度为55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到二苯基丁基氯化铑7.98g。
[0013]
3.制备强力霉素磺基水杨酸盐（1）将美他环素对甲苯磺酸盐和无水乙醇按照质量比1:5的比例混匀，得到美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液；（2）向高压反应釜内胆中加入10g美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液，0.5g甲基叔丁基氯化铑与二苯基丁基氯化铑按照体积比为1:1混合的催化剂，加入0.3g纯化水，控制搅拌转速为1000r/min，加热至35℃，然后使用氮气置换高压反应釜3次后，充氢至0.7mpa，反应100min后停止反应，此时高压反应釜的压力为0.25mpa，开釜，过滤，将滤液的温度控制到10℃，向滤液中加入5-磺基水杨酸，控制5-磺基水杨酸与美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液中美他环素对甲苯磺酸盐的摩尔比为3:1，控制加入时间为30min，加入过程中的转速为450r/min，然后在10℃下保温6h，然后过滤，将滤饼置于30℃恒温干燥7h，得到强力霉素磺基水杨酸盐1.68g，对制备的强力霉素磺基水杨酸盐进行气相色谱分析，分析结果如图1所示，制备的强力霉素磺基水杨酸盐的纯度为94.92%，收率为86.66%。
[0014]
实施例2
一种美他环素对甲苯磺酸盐氢化制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法，具体为：1.制备甲基叔丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以380r/min的搅拌转速搅拌至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮，将其稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g甲基叔丁基醚溶于100ml丙酮中，以360r/min的搅拌速度搅拌，并加热至50℃溶解，得到甲基叔丁基醚的丙酮溶液；（3）以740r/min的转速对甲基叔丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，然后将氯化铑溶液滴加至甲基叔丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加结束后温度在55℃，在55℃保温反应23min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到甲基叔丁基氯化铑5.3g。
[0015]
2.制备二苯基丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以380r/min的搅拌速度至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g二苯基丁基醚溶于100ml丙酮中，加热至50℃溶解，得到二苯基丁基醚的丙酮溶液；（3）以750r/min的转速对二苯基丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，将氯化铑溶液滴加至二苯基丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加过程的温度为55℃，在55℃保温反应22min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到二苯基丁基氯化铑7.98g。
[0016]
3.制备强力霉素磺基水杨酸盐（1）将美他环素对甲苯磺酸盐和无水乙醇按照质量比1:10的比例混匀，得到美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液；（2）向高压反应釜内胆中加入10g美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液，0.5g甲基叔丁基氯化铑与二苯基丁基氯化铑按照体积比为1:1混合的催化剂，加入0.3g纯化水，控制搅拌转速为1100r/min，加热至35℃，然后使用氮气置换高压反应釜3次后，充氢至0.7mpa，反应100min后停止反应，此时高压反应釜的压力为0.25mpa，开釜，过滤，将滤液的温度控制到10℃，向滤液中加入5-磺基水杨酸，控制5-磺基水杨酸与美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液中美他环素对甲苯磺酸盐的摩尔比为3:1，控制加入时间为30min，加入过程中的转速为440r/min，然后在10℃下保温6h，然后过滤，将滤饼置于30℃恒温干燥7h，得到强力霉素磺基水杨酸盐0.95g，对制备的强力霉素磺基水杨酸盐进行气相色谱分析，分析结果如图2所示，制备的强力霉素磺基水杨酸盐的纯度为95.11%，收率为90.02%。
[0017]
实施例3一种美他环素对甲苯磺酸盐氢化制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法，具体为：
1.制备甲基叔丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以400r/min的搅拌转速搅拌至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮，将其稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g甲基叔丁基醚溶于100ml丙酮中，以360r/min的搅拌速度搅拌，并加热至50℃溶解，得到甲基叔丁基醚的丙酮溶液；（3）以740r/min的转速对甲基叔丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，然后将氯化铑溶液滴加至甲基叔丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加结束后温度在55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到甲基叔丁基氯化铑5.3g。
[0018]
2.制备二苯基丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以350r/min的搅拌速度至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g二苯基丁基醚溶于100ml丙酮中，加热至50℃溶解，得到二苯基丁基醚的丙酮溶液；（3）以700r/min的转速对二苯基丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，将氯化铑溶液滴加至二苯基丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加过程的温度为55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到二苯基丁基氯化铑7.98g。
[0019]
3.制备强力霉素磺基水杨酸盐（1）将美他环素对甲苯磺酸盐和无水乙醇按照质量比1:7的比例混匀，得到美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液；（2）向高压反应釜内胆中加入10g美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液，0.5g甲基叔丁基氯化铑与二苯基丁基氯化铑按照体积比为1:1混合的催化剂，加入0.3g纯化水，控制搅拌转速为1100r/min，加热至35℃，然后使用氮气置换高压反应釜3次后，充氢至0.7mpa，反应100min后停止反应，此时高压反应釜的压力为0.25mpa，开釜，过滤，将滤液的温度控制到10℃，向滤液中加入5-磺基水杨酸，控制5-磺基水杨酸与美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液中美他环素对甲苯磺酸盐的摩尔比为3:1，控制加入时间为30min，加入过程中的转速为450r/min，然后在10℃下保温6h，然后过滤，将滤饼置于30℃恒温干燥7h，得到强力霉素磺基水杨酸盐1.26g，对制备的强力霉素磺基水杨酸盐进行气相色谱分析，分析结果如图3所示，制备的强力霉素磺基水杨酸盐的纯度为95.01%，收率为86.75%。
[0020]
实施例4一种美他环素对甲苯磺酸盐氢化制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法，具体为：1.制备甲基叔丁基氯化铑
（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以340r/min的搅拌转速搅拌至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮，将其稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g甲基叔丁基醚溶于100ml丙酮中，以350r/min的搅拌速度搅拌，并加热至50℃溶解，得到甲基叔丁基醚的丙酮溶液；（3）以720r/min的转速对甲基叔丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，然后将氯化铑溶液滴加至甲基叔丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加结束后温度在55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到甲基叔丁基氯化铑5.3g。
[0021]
2.制备二苯基丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以350r/min的搅拌速度至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g二苯基丁基醚溶于100ml丙酮中，加热至50℃溶解，得到二苯基丁基醚的丙酮溶液；（3）以750r/min的转速对二苯基丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，将氯化铑溶液滴加至二苯基丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加过程的温度为55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到二苯基丁基氯化铑7.98g。
[0022]
3.制备强力霉素磺基水杨酸盐（1）将美他环素对甲苯磺酸盐和无水乙醇按照质量比1:8的比例混匀，得到美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液；（2）向高压反应釜内胆中加入10g美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液，0.5g甲基叔丁基氯化铑与二苯基丁基氯化铑按照体积比为1:1混合的催化剂，加入0.3g纯化水，控制搅拌转速为1140r/min，加热至35℃，然后使用氮气置换高压反应釜3次后，充氢至0.7mpa，反应100min后停止反应，此时高压反应釜的压力为0.25mpa，开釜，过滤，将滤液的温度控制到10℃，向滤液中加入5-磺基水杨酸，控制5-磺基水杨酸与美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液中美他环素对甲苯磺酸盐的摩尔比为3:1，控制加入时间为30min，加入过程中的转速为450r/min，然后在10℃下保温6h，然后过滤，将滤饼置于30℃恒温干燥7h，得到强力霉素磺基水杨酸盐1.17g，对制备的强力霉素磺基水杨酸盐进行气相色谱分析，分析结果如图4所示，制备的强力霉素磺基水杨酸盐的纯度为93.03%，收率为88.73%。
[0023]
实施例5一种美他环素对甲苯磺酸盐氢化制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法，具体为：1.制备甲基叔丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，
温度升至65℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以350r/min的搅拌转速搅拌至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮，将其稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g甲基叔丁基醚溶于100ml丙酮中，以340r/min的搅拌速度搅拌，并加热至50℃溶解，得到甲基叔丁基醚的丙酮溶液；（3）以750r/min的转速对甲基叔丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，然后将氯化铑溶液滴加至甲基叔丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加结束后温度在55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到甲基叔丁基氯化铑5.3g。
[0024]
2.制备二苯基丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以340r/min的搅拌速度至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g二苯基丁基醚溶于100ml丙酮中，加热至50℃溶解，得到二苯基丁基醚的丙酮溶液；（3）以750r/min的转速对二苯基丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，将氯化铑溶液滴加至二苯基丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加过程的温度为55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到二苯基丁基氯化铑7.98g。
[0025]
3.制备强力霉素磺基水杨酸盐（1）将美他环素对甲苯磺酸盐和无水乙醇按照质量比1:10的比例混匀，得到美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液；（2）向高压反应釜内胆中加入10g美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液，0.5g甲基叔丁基氯化铑与二苯基丁基氯化铑按照体积比为1:1混合的催化剂，加入0.3g纯化水，控制搅拌转速为980r/min，加热至35℃，然后使用氮气置换高压反应釜3次后，充氢至0.7mpa，反应100min后停止反应，此时高压反应釜的压力为0.25mpa，开釜，过滤，将滤液的温度控制到10℃，向滤液中加入5-磺基水杨酸，控制5-磺基水杨酸与美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液中美他环素对甲苯磺酸盐的摩尔比为3:1，控制加入时间为30min，加入过程中的转速为440r/min，然后在10℃下保温6h，然后过滤，将滤饼置于30℃恒温干燥7h，得到强力霉素磺基水杨酸盐1.15g，对制备的强力霉素磺基水杨酸盐进行气相色谱分析，分析结果如图5所示，制备的强力霉素磺基水杨酸盐的纯度为77.99%，收率为89.36%。
[0026]
实施例6一种美他环素对甲苯磺酸盐氢化制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法，具体为：1.制备甲基叔丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至75℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以350r/min的搅拌转速搅拌至其全
部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮，将其稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g甲基叔丁基醚溶于100ml丙酮中，以350r/min的搅拌速度搅拌，并加热至50℃溶解，得到甲基叔丁基醚的丙酮溶液；（3）以750r/min的转速对甲基叔丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，然后将氯化铑溶液滴加至甲基叔丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加结束后温度在55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到甲基叔丁基氯化铑5.3g。
[0027]
2.制备二苯基丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以350r/min的搅拌速度至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g二苯基丁基醚溶于100ml丙酮中，加热至50℃溶解，得到二苯基丁基醚的丙酮溶液；（3）以730r/min的转速对二苯基丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，将氯化铑溶液滴加至二苯基丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加过程的温度为55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到二苯基丁基氯化铑7.98g。
[0028]
3.制备强力霉素磺基水杨酸盐（1）将美他环素对甲苯磺酸盐和无水乙醇按照质量比1:10的比例混匀，得到美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液；（2）向高压反应釜内胆中加入10g美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液，0.5g甲基叔丁基氯化铑与二苯基丁基氯化铑按照体积比为1:1混合的催化剂，加入0.3g纯化水，控制搅拌转速为1100r/min，加热至35℃，然后使用氮气置换高压反应釜3次后，充氢至0.7mpa，反应100min后停止反应，此时高压反应釜的压力为0.25mpa，开釜，过滤，将滤液的温度控制到10℃，向滤液中加入5-磺基水杨酸，控制5-磺基水杨酸与美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液中美他环素对甲苯磺酸盐的摩尔比为3:1，控制加入时间为30min，加入过程中的转速为450r/min，然后在10℃下保温6.5h，然后过滤，将滤饼置于30℃恒温干燥7h，得到强力霉素磺基水杨酸盐1.18g，对制备的强力霉素磺基水杨酸盐进行气相色谱分析，分析结果如图6所示，制备的强力霉素磺基水杨酸盐的纯度为76.05%，收率为89.41%。
[0029]
实施例7一种美他环素对甲苯磺酸盐氢化制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法，具体为：1.制备甲基叔丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至80℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以350r/min的搅拌转速搅拌至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮，将其稀释至总
体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g甲基叔丁基醚溶于100ml丙酮中，以340r/min的搅拌速度搅拌，并加热至50℃溶解，得到甲基叔丁基醚的丙酮溶液；（3）以760r/min的转速对甲基叔丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，然后将氯化铑溶液滴加至甲基叔丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加结束后温度在55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到甲基叔丁基氯化铑5.3g。
[0030]
2.制备二苯基丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以350r/min的搅拌速度至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g二苯基丁基醚溶于100ml丙酮中，加热至50℃溶解，得到二苯基丁基醚的丙酮溶液；（3）以750r/min的转速对二苯基丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，将氯化铑溶液滴加至二苯基丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加过程的温度为55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到二苯基丁基氯化铑7.98g。
[0031]
3.制备强力霉素磺基水杨酸盐（1）将美他环素对甲苯磺酸盐和无水乙醇按照质量比1:10的比例混匀，得到美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液；（2）向高压反应釜内胆中加入10g美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液，0.5g甲基叔丁基氯化铑与二苯基丁基氯化铑按照体积比为1:1混合的催化剂，加入0.3g纯化水，控制搅拌转速为1000r/min，加热至35℃，然后使用氮气置换高压反应釜3次后，充氢至0.7mpa，反应100min后停止反应，此时高压反应釜的压力为0.25mpa，开釜，过滤，将滤液的温度控制到10℃，向滤液中加入5-磺基水杨酸，控制5-磺基水杨酸与美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液中美他环素对甲苯磺酸盐的摩尔比为3:1，控制加入时间为30min，加入过程中的转速为450r/min，然后在10℃下保温6h，然后过滤，将滤饼置于30℃恒温干燥7h，得到强力霉素磺基水杨酸盐1.16g，对制备的强力霉素磺基水杨酸盐进行气相色谱分析，分析结果如图7所示，制备的强力霉素磺基水杨酸盐的纯度为75.90%，收率为87.72%。
[0032]
实施例8一种美他环素对甲苯磺酸盐氢化制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法，具体为：1.制备甲基叔丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以350r/min的搅拌转速搅拌至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为90%的丙酮，将其稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；
（2）将3.35g甲基叔丁基醚溶于100ml丙酮中，以350r/min的搅拌速度搅拌，并加热至50℃溶解，得到甲基叔丁基醚的丙酮溶液；（3）以760r/min的转速对甲基叔丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，然后将氯化铑溶液滴加至甲基叔丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加结束后温度在55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为6.7h，最终得到甲基叔丁基氯化铑5.3g。
[0033]
2.制备二苯基丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以350r/min的搅拌速度至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g二苯基丁基醚溶于100ml丙酮中，加热至50℃溶解，得到二苯基丁基醚的丙酮溶液；（3）以750r/min的转速对二苯基丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，将氯化铑溶液滴加至二苯基丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加过程的温度为55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到二苯基丁基氯化铑7.98g。
[0034]
3.制备强力霉素磺基水杨酸盐（1）将美他环素对甲苯磺酸盐和无水乙醇按照质量比1:8的比例混匀，得到美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液；（2）向高压反应釜内胆中加入10g美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液，0.5g甲基叔丁基氯化铑与二苯基丁基氯化铑按照体积比为1:1混合的催化剂，加入0.3g纯化水，控制搅拌转速为1050r/min，加热至35℃，然后使用氮气置换高压反应釜3次后，充氢至0.7mpa，反应100min后停止反应，此时高压反应釜的压力为0.25mpa，开釜，过滤，将滤液的温度控制到10℃，向滤液中加入5-磺基水杨酸，控制5-磺基水杨酸与美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液中美他环素对甲苯磺酸盐的摩尔比为3:1，控制加入时间为30min，加入过程中的转速为450r/min，然后在10℃下保温6h，然后过滤，将滤饼置于30℃恒温干燥7h，得到强力霉素磺基水杨酸盐1.39g，对制备的强力霉素磺基水杨酸盐进行气相色谱分析，分析结果如图8所示，制备的强力霉素磺基水杨酸盐的纯度为78.13%，收率为88.53%。
[0035]
实施例9一种美他环素对甲苯磺酸盐氢化制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法，具体为：1.制备甲基叔丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以350r/min的搅拌转速搅拌至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为98%的丙酮，将其稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g甲基叔丁基醚溶于100ml丙酮中，以350r/min的搅拌速度搅拌，并加热
至50℃溶解，得到甲基叔丁基醚的丙酮溶液；（3）以740r/min的转速对甲基叔丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，然后将氯化铑溶液滴加至甲基叔丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加结束后温度在55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到甲基叔丁基氯化铑5.3g。
[0036]
2.制备二苯基丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以350r/min的搅拌速度至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g二苯基丁基醚溶于100ml丙酮中，加热至50℃溶解，得到二苯基丁基醚的丙酮溶液；（3）以750r/min的转速对二苯基丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，将氯化铑溶液滴加至二苯基丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加过程的温度为55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到二苯基丁基氯化铑7.98g。
[0037]
3.制备强力霉素磺基水杨酸盐（1）将美他环素对甲苯磺酸盐和无水乙醇按照质量比1:8的比例混匀，得到美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液；（2）向高压反应釜内胆中加入10g美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液，0.5g甲基叔丁基氯化铑与二苯基丁基氯化铑按照体积比为1:1混合的催化剂，加入0.3g纯化水，控制搅拌转速为1000r/min，加热至35℃，然后使用氮气置换高压反应釜3次后，充氢至0.7mpa，反应100min后停止反应，此时高压反应釜的压力为0.25mpa，开釜，过滤，将滤液的温度控制到10℃，向滤液中加入5-磺基水杨酸，控制5-磺基水杨酸与美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液中美他环素对甲苯磺酸盐的摩尔比为3:1，控制加入时间为30min，加入过程中的转速为450r/min，然后在10℃下保温6h，然后过滤，将滤饼置于30℃恒温干燥7h，得到强力霉素磺基水杨酸盐1.43g，对制备的强力霉素磺基水杨酸盐进行气相色谱分析，分析结果如图9所示，制备的强力霉素磺基水杨酸盐的纯度为75.89%，收率为88.47%。
[0038]
实施例10一种美他环素对甲苯磺酸盐氢化制备强力霉素磺基水杨酸盐的方法，具体为：1.制备甲基叔丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以350r/min的搅拌转速搅拌至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮，将其稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g甲基叔丁基醚溶于100ml丙酮中，以400r/min的搅拌速度搅拌，并加热至50℃溶解，得到甲基叔丁基醚的丙酮溶液；
（3）以750r/min的转速对甲基叔丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，然后将氯化铑溶液倒入甲基叔丁基醚的丙酮溶液中，倒入结束后温度在65℃，降温至55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到甲基叔丁基氯化铑5.3g。
[0039]
2.制备二苯基丁基氯化铑（1）在装有电动搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入16.7ml 12mol/l的盐酸溶液，温度升至70℃，然后加入5g（0.019mol）氯化铑，70℃下以350r/min的搅拌速度至其全部溶解，溶解过程中保证温度在75℃以下，然后加入质量分数为95%的丙酮稀释至总体积为50ml，得到氯化铑溶液；（2）将3.35g二苯基丁基醚溶于100ml丙酮中，加热至50℃溶解，得到二苯基丁基醚的丙酮溶液；（3）以750r/min的转速对二苯基丁基醚的丙酮溶液进行搅拌，将氯化铑溶液滴加至二苯基丁基醚的丙酮溶液中，控制滴加时间为1h，滴加过程的温度为55℃，在55℃保温反应20min，然后冷却，过滤，用质量分数为50%的丙酮水溶液洗涤三次，抽干，真空干燥，控制真空干燥的温度为50℃，真空度为0.05mpa，干燥时间为7.5h，最终得到二苯基丁基氯化铑7.98g。
[0040]
3.制备强力霉素磺基水杨酸盐（1）将美他环素对甲苯磺酸盐和无水乙醇按照质量比1:8的比例混匀，得到美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液；（2）向高压反应釜内胆中加入10g美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液，0.5g甲基叔丁基氯化铑与二苯基丁基氯化铑按照体积比为1:1混合的催化剂，加入0.3g纯化水，控制搅拌转速为1080r/min，加热至35℃，然后使用氮气置换高压反应釜3次后，充氢至0.7mpa，反应100min后停止反应，此时高压反应釜的压力为0.25mpa，开釜，过滤，将滤液的温度控制到10℃，向滤液中加入5-磺基水杨酸，控制5-磺基水杨酸与美他环素对甲苯磺酸盐的乙醇溶液中美他环素对甲苯磺酸盐的摩尔比为3:1，控制加入时间为30min，加入过程中的转速为450r/min，然后在10℃下保温6h，然后过滤，将滤饼置于30℃恒温干燥7h得到强力霉素磺基水杨酸盐1.27g，对制备的强力霉素磺基水杨酸盐进行气相色谱分析，分析结果如图10所示，制备的强力霉素磺基水杨酸盐的纯度为81.19%，收率为84.06%。
[0041]
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
[0042]
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。