卡洛酸三钠的析晶方法及制备的卡洛酸三钠晶体与流程

1.本发明属于析晶方法的技术领域，进一步地说，是涉及卡洛酸三钠的析晶方法及制备获得的卡洛酸三钠晶体。


背景技术：

2.作为美国批准上市的首个肝脏特异性核磁共振成像对比剂“普美显”，该品种属于钆螯合剂类，其注射剂型中含有重要辅料卡洛酸三钠，目前几乎没有卡洛酸三钠的相关报道。卡洛酸三钠的特性为易吸湿，析晶困难，一般析晶方法不能得到固定形态产品，只有经过冷冻干燥技术处理后才能得到卡洛酸三钠产品晶体。
3.但是，冷冻干燥的方法制备卡洛酸三钠晶体对设备要求高，设备成本及其能耗大，大量生产成本高。
4.而且现有制备的卡洛酸三钠在室温下为油状物，油状物中一般会包裹溶剂，检测时的含量不稳定，且容易变坏；尤其是其作为药用辅料时，容易对产品质量造成很大影响。因此需要得到质量稳定，含量精确的卡洛酸三钠产品。晶体形态的卡洛酸三钠产品可以很好地满足上述要求。
5.因此，需要一种成本更低，更简单的析晶方法。


技术实现要素：

6.为解决现有技术中出现的问题，本发明提出了卡洛酸三钠的析晶方法及制备的卡洛酸三钠晶体。本发明采用醇、水、不良溶剂三相析晶的方式，且卡洛酸三钠醇水溶液与不良溶剂三种滴加方式均能得到性状好、纯度高的卡洛酸三钠且析晶收率高。
7.本发明的目的之一是提供一种卡洛酸三钠的析晶方法，包括以下步骤：步骤1：将油状的卡洛酸三钠原料溶于甲醇中后，再加入水；或者将油状的卡洛酸三钠原料溶于水中后，再加入甲醇，制得卡洛酸三钠醇水溶液；步骤2：将卡洛酸三钠醇水溶液与不良溶剂充分混合后，析出晶体；步骤3：后处理，得到卡洛酸三钠晶体。
8.在本发明的步骤（1）中，先加入甲醇或水，对结晶效果影响不大。
9.在本发明所述的卡洛酸三钠的析晶方法中，优选地：步骤1中，卡洛酸三钠醇水溶液中，甲醇与水的体积比为1：0.01~10，比如可以为1：0.01、1：0.1、1：0.5、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：3.5、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10以及任意两个数值之间组成的任意范围；卡洛酸三钠原料与甲醇的质量比为1：0.8~1：8，比如可以为1：0.8、1：0.9、1：1、1：1.2、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：3.5、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8以及任意两个数值之间组成的任意范围。
10.在本发明所述的卡洛酸三钠的析晶方法中，优选地：步骤2中，所述不良溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、丙酮、甲苯、异丙醇、二氯
甲烷、乙醇中的至少一种。
11.在本发明所述的卡洛酸三钠的析晶方法中，优选地：步骤2中，卡洛酸三钠醇水溶液与不良溶剂的体积比为1：5~1：25，比如可以为1：5、1：7、1：9、1：11、1：13、1：15、1：18、1：20、1：22、1：25以及任意两个数值之间组成的任意范围。
12.在本发明所述的卡洛酸三钠的析晶方法中，优选地：步骤2中，卡洛酸三钠醇水溶液与不良溶剂的充分混合方式为先滴加混合后，再搅拌进一步混合。
13.在本发明所述的卡洛酸三钠的析晶方法中，优选地：步骤2中，滴加混合的方式选自将卡洛酸三钠醇水溶液滴加至不良溶剂中混合、将不良溶剂滴加至卡洛酸三钠醇水溶液中混合、将卡洛酸三钠醇水溶液和不良溶剂双向滴加混合中的至少一种；滴加混合的时间为1~3h，比如可以为1、1.5、2、2.5、3h以及任意两个数值之间组成的任意范围；优选地，当将卡洛酸三钠醇水溶液和不良溶剂双向滴加混合时，卡洛酸三钠醇水溶液与不良溶剂的滴加速度之比为1：1-12，比如可以为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、1：12以及任意两个数值之间组成的任意范围。
14.在本发明所述的卡洛酸三钠的析晶方法中，优选地：步骤2中，搅拌的时间为30min~3h；比如可以为30min、1、1.5、2、2.5、3h以及任意两个数值之间组成的任意范围；搅拌的温度为20~40℃，比如可以为20、25、30、35、40℃以及任意两个数值之间组成的任意范围。
15.在本发明所述的卡洛酸三钠的析晶方法中，优选地：步骤3中，后处理的方式包括在保护性气体下抽滤后，用不良溶剂淋洗滤饼，然后真空干燥，制得所述卡洛酸三钠晶体。
16.在本发明所述的卡洛酸三钠的析晶方法中，优选地：所述真空干燥的温度为45~55℃，比如可以为45、46、47、50、52、54、55℃以及任意两个数值之间组成的任意范围。
17.本发明的目的之二是提供本发明的目的之一所述的析晶方法制备的卡洛酸三钠晶体，所述卡洛酸三钠晶体的纯度为90~99%，比如可以为90、91、92、93、94、95、96、97、98、99℃以及任意两个数值之间组成的任意范围。
18.卡洛酸三钠易吸湿，析晶困难，易溶于水，传统析晶方法不能得到卡洛酸三钠晶体。
19.本发明卡洛酸三钠的结构式为：
本发明向卡洛酸三钠产品油状物中加入甲醇，然后将卡洛酸三钠甲醇溶液中补充一定质量的纯化水制备成混合溶液，再将混合溶液以一定的速度与不良溶剂混合，可以采用三种滴加形式进行混合（正滴、反滴、双向滴加），混合一定时间后，抽滤得到类白色晶体，此方法解决了卡洛酸三钠析晶困难的问题，设备要求低，无需高能耗，可用于放大生产，得到的产品性状好，纯度高，析晶收率高。
20.在本发明中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。在下文中，各个技术方案之间原则上可以相互组合而得到新的技术方案，这也应被视为在本文中具体公开。
21.与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：本发明解决了卡洛酸三钠析晶困难的问题，设备要求低，无需高能耗，可用于放大生产，得到的产品性状好，纯度高，析晶收率高。
附图说明
22.图1为现有技术中的卡洛酸三钠析晶方法的流程示意图；图2为本发明实施例1的卡洛酸三钠析晶方法的流程示意图；图3为本发明实施例2的卡洛酸三钠析晶方法的流程示意图；图4为本发明实施例3的卡洛酸三钠析晶方法的流程示意图。
具体实施方式
23.下面结合具体附图及实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明内容对本发明做出的一些非本质的改进和调整仍属本发明的保护范围。
24.另外需要说明的是，在以下具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可
能的组合方式不再另行说明。
25.此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，由此而形成的技术方案属于本说明书原始公开内容的一部分，同时也落入本发明的保护范围。
26.实施例与对比例中采用的原料，如果没有特别限定，那么均是现有技术公开的，例如可直接购买获得或者根据现有技术公开的制备方法制得。
27.卡洛酸三钠原料的cas:207230-20-4，购买自连云港润众制药有限公司。
28.实施例1卡洛酸三钠（含纯品50g)油状物加入甲醇100 ml（约79g），检测含水，再补加纯化水7.5 ml，混匀后，向1000 ml 乙酸乙酯中滴加卡洛酸三钠甲醇水溶液（正滴），如图2所示，滴加时间1h，滴加结束后，25℃搅拌1h，氮气保护下抽滤，滤饼用50 ml乙酸乙酯淋洗，滤饼在55℃减压烘箱里烘干至含水≤3.0 %，得类白色固体46.2g（析晶收率92.4%），纯度99.7%。
29.实施例2卡洛酸三钠（含纯品50g）油状物加入甲醇100 ml，再补加纯化水7.5 ml，混匀后，将1000 ml 乙酸乙酯滴加到卡洛酸三钠甲醇水溶液中（反滴），如图3所示，滴加时间1h，滴加结束后，25℃搅拌1h，氮气保护下抽滤，滤饼用50 ml 乙酸乙酯淋洗，滤饼在55℃减压烘箱里烘干至含水≤3.0 %，得类白色固体44.6g（析晶收率89.2%），纯度99.6%。
30.实施例3卡洛酸三钠（含纯品50g）油状物加入甲醇100 ml，再补加纯化水7.5 ml，混匀后，将1000 ml 乙酸乙酯与卡洛酸三钠甲醇水溶液同时滴加2l四口瓶中，乙酸乙酯滴加速度为15.03g/min，卡洛酸三钠甲醇水溶液滴加速度为2.28g/min，滴加开始四口瓶中搅拌同时开启（双向滴加），如图4所示，滴加结束后，25℃搅拌1h，氮气保护下抽滤，滤饼用50 ml 乙酸乙酯淋洗，滤饼在55℃减压烘箱里烘干至含水≤3.0 %，得类白色固体45.8g（析晶收率91.6%），纯度99.8%。
31.从实施例1-3可以看出，本发明的卡洛酸三钠醇水溶液与不良溶剂三种滴加方式均能得到性状好、纯度高的卡洛酸三钠且析晶收率高。
32.实施例4卡洛酸三钠（含纯品50g）油状物加入无水甲醇100 ml，检测含水，再补加纯化水8 ml，混匀后，将1200 ml 丙酮与卡洛酸三钠甲醇水溶液同时滴加2l四口瓶中，乙酸乙酯滴加速度为16g/min，卡洛酸三钠甲醇水溶液滴加速度为4g/min，滴加开始四口瓶中搅拌同时开启，滴加结束后，20℃搅拌3h，氮气保护下抽滤，滤饼用60 ml 乙酸乙酯淋洗，滤饼在45℃减压烘箱里烘干至含水≤3.0 %，得类白色固体45.6g（析晶收率91.2%），纯度99.4%。
33.实施例5卡洛酸三钠（含纯品50g）油状物加入甲醇100 ml，检测含水，再补加纯化水6ml，混匀后，向900 ml丙酮中滴加卡洛酸三钠甲醇水溶液（正滴），滴加时间1h，滴加结束后，40℃搅拌1h，氮气保护下抽滤，滤饼用50 ml乙酸乙酯淋洗，滤饼在55℃减压烘箱里烘干至含水≤3.0 %，得类白色固体46.2g（析晶收率92.4%），纯度99.4%。
34.实施例6卡洛酸三钠（含纯品50g）油状物加入甲醇100 ml，检测含水，再补加纯化水7ml，混
匀后，向950 ml甲苯中滴加卡洛酸三钠甲醇水溶液（正滴），滴加时间1h，滴加结束后，35℃搅拌2h，氮气保护下抽滤，滤饼用50 ml乙酸乙酯淋洗，滤饼在50℃减压烘箱里烘干至含水≤3.0 %，得类白色固体46.8g（析晶收率93.5%），纯度99.5%。
35.实施例7其与实施例1的基本相同，区别仅在于水的加入量为2ml，得类白色固体得类白色固体46.0g（析晶收率92.0%），纯度92.7%。
36.实施例8其与实施例1的基本相同，区别仅在于水的加入量为20ml，得类白色固体得类白色固体35.8g（析晶收率71.6%），纯度99.3%。
37.对比例1卡洛酸三钠（含纯品50g）油状物加入甲醇100 ml，升温至回流30min，缓慢降至室温，没有固体析出，继续降温至-10~0℃，依然没有固体析出。
38.通过本发明实施例与对比例1的结果对比可以看出，水的加入对卡洛酸三钠的结晶过程具有重要影响。
39.对比例2卡洛酸三钠（含纯品50g）油状物加入水100 ml，混合后，缓慢降至室温，没有固体析出，继续降温至0~5℃，依然没有固体析出，水溶液直接冻干，得到白色固体49.5g（析晶收率99.0%），纯度99.5%。具体的工艺流程如图1所示。
40.以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。