1.本发明涉及有机合成技术领域，尤其是一种全烷基取代的反丁烯二酸双氨基醇酯及其盐酸盐的制备方法。
背景技术：
2.全烷基取代的反丁烯二酸双氨基醇酯及其相应的盐是一类具有多种潜在用途的化合物，可以用于植物生长调节剂（由专利cn 105906518 b公开），可以进一步烷基化制备阳离子型表面活性剂（由专利cn 101648119 b公开），也可以通过常见的简单化学合成手段转化为功能化的酒石酸酯等其他精细化工品。
3.目前，这一类化合物及其相应的盐主要有以下合成方案：1. 专利cn 101648119 b公开了一种由富马酸二甲酯经过酯交换制备目标化合物的合成方法，具体反应式如下所示：该合成方法需要使用危险性较高、不利于生产放大的金属钠，同时产品需要使用减压蒸馏至140~150℃收集，工艺能耗大、生产效率低。
4.2. 专利cn 105906518 b所公开的合成方法，从富马酸在硫酸氧钛等催化剂的存在下直接酯化制备了二(二甲基胺基乙基)富马酸酯。
5.该合成方法需要在高温110~150℃下长时间回流分水，同时氨基醇需要过量投料随后经过减压蒸馏回收，生产能耗高，效率低。同时中间体还需要用活性白土脱色，将产生大量固废。
6.3. 专利cn100402095c公开了一种经过富马酸相应的酰氯在碱存在下直接酯化或者酰胺化的方法：该合成方法使用4-二甲氨基吡啶等作为催化剂，在甲苯等溶剂中反应。但该方法收率十分低下，且反应色泽较深，需要额外的脱色处理。
技术实现要素：
7.本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种步骤短、产品性状好、适合工
业化生产的全烷基取代的反丁烯二酸双氨基醇酯的制备方法为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：一种全烷基取代的反丁烯二酸双氨基醇酯盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将富马酰氯溶于非质子性溶剂中，加入氯化氢在有机溶剂中的溶液，并滴加相应烷基取代的氨基醇得到式（i）化合物；其中，r1选自甲基，乙基，异丙基等简单烷基中的一种；r2选自直链或支链的c2-c6的烷基。
8.进一步的，所述非质子性溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中的一种或数种的混合，所述氯化氢在有机溶剂中的溶液，有机溶剂选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙醚、四氢呋喃中的一种。
9.进一步的，所述非质子性溶剂为乙腈，氯化氢在有机溶剂中的溶液为氯化氢乙酸乙酯溶液。
10.本发明的另一个目的是：克服现有技术中的不足，提供一种步骤短、产品性状好、适合工业化生产的全烷基取代的反丁烯二酸双氨基醇酯盐的制备方法。
11.为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：一种全烷基取代的反丁烯二酸双氨基醇酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：步骤一，将富马酰氯溶于非质子性溶剂中，加入氯化氢在有机溶剂中的溶液，并滴加相应烷基取代的氨基醇得到式（i）化合物；步骤二，将步骤一制得的式（i）化合物分散于有机溶剂中，与无机碱的水溶液中和，并从有机相中浓缩提取得到式（ii）化合物。
12.进一步的，所述步骤一中非质子性溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中的一种或数种的混合，所述氯化氢在有机溶剂中的溶液，有机溶剂选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙醚、四氢呋喃中的一种。
13.进一步的，所述非质子性溶剂为乙腈，氯化氢在有机溶剂中的溶液为氯化氢乙酸乙酯溶液。
14.进一步的，所述步骤二中有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚中的一种或数种的混合，所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或数种的混合。
15.进一步的，所述步骤二中的有机溶剂为二氯甲烷，无机碱为碳酸氢钠。
16.进一步的，烷基取代的氨基醇与富马酰氯的当量比为1.5:1~2.5:1；氯化氢在有机溶剂中的溶液，其中氯化氢与富马酰氯的当量比为0.1:1~2.0:1。
17.进一步的，烷基取代的氨基醇与富马酰氯的当量比为1.5:1~2.5:1；氯化氢在有机溶剂中的溶液，其中氯化氢与富马酰氯的当量比为0.25:1~1.5:1。
18.采用本发明中的技术方案的有益效果是：本发明中的合成方法发明了较为特殊的在酯化过程中额外加入氯化氢有机溶剂溶液以抑制副反应发生的方法，使得通过富马酰氯可以方便的制备高纯度的目标化合物。相较于已公开的方法，本发明步骤简洁，具有反应条件温和，无需高温减压蒸馏或高温共沸除水，生产耗时短，产品收率高性状好等优势。
具体实施方式
19.下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。如没有特别强调温度，通常指在室温下进行反应，本发明中的室温是指10～30℃。
20.下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
21.下述实施例中所使用的材料及试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径买到。
22.一种全烷基取代的反丁烯二酸双氨基醇酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：步骤一，将富马酰氯溶于非质子性溶剂中，加入氯化氢在有机溶剂中的溶液，并滴加相应烷基取代的氨基醇得到式（i）化合物；步骤二，将步骤一制得的式（i）化合物分散于有机溶剂中，与无机碱的水溶液中和，并从有机相中浓缩提取得到式（ii）化合物。
23.本发明中所述化合物，由于其本身性质以及稳定性的问题，使其不适宜用常规的合成条件制备。目前所公开的方法面临着反应条件苛刻、能耗高、生产效率低以及产物由于副反应较多色泽较深的问题。本发明创造性的使用了反常规的手段，在通常需要额外加入碱作为缚酸剂的酰氯与醇的直接酯化反应中加入了氯化氢的溶液，以温和易于生产放大的条件、制备了高纯度、性状较好的产品。其中，氯化氢有机溶剂溶液的加入有效的抑制了副反应；且根据一般的化学常识，加入额外的氯化氢不利于反应的完全转化，但在本方法中，氯化氢使产品充分成盐析出，反而驱动反应、提高了转化率。因此，本发明中反常规、创造性
的关键技术改进在于氯化氢有机溶液的使用。其次，反应中所优选的溶剂乙腈以及氯化氢有机溶液所优选的氯化氢乙酸乙酯溶液是实验人员经过大量对比实验所筛选的最优条件，在产品质量上明显优于其他溶剂/试剂的组合，是本发明中另一关键创造点。
24.实施例1：反丁烯二酸双(2-(二甲基氨基乙基))酯二盐酸盐的合成氮气保护下，将n,n-二甲基乙醇胺（2.21 g，1.9 eq）溶解于干燥乙腈中配制成10 ml溶液备用。氮气保护下，另将富马酰氯（2.00 g，1.0 eq）溶解于干燥的乙腈（30 ml）中，降温至0
±
5℃。随后向反应中滴加配制好的n,n-二甲基乙醇胺的乙腈溶液2.5 ml。滴加完毕后，向反应液中一次性加入氯化氢的乙酸乙酯溶液（4 m，2.45 ml，0.75 eq），随后继续滴加余下的n,n-二甲基乙醇胺的乙腈溶液7.5 ml。滴加完成后，保温搅拌反应1 h。随后加入无水乙醇30 ml，搅拌过滤。滤饼用15 ml冷的无水乙醇打浆以去除未反应的原料，最后过滤干燥得目标化合物反丁烯二酸双(2-(二甲基氨基乙基))酯的二盐酸盐，为白色固体粉末，共3.85g，收率89%。1h nmr (400 mhz, d2o) δ(ppm): 7.04 (s, 2h), 4.73
ꢀ–ꢀ
4.42 (m, 4h), 3.82
ꢀ–ꢀ
3.40 (m, 4h), 3.01 (s, 12h). 13
c nmr (101 mhz, d2o) δ(ppm): 165.5, 133.4, 59.5, 55.7, 43.1。
25.实施例2：反丁烯二酸双(2-(二甲基氨基乙基))酯二盐酸盐的合成氮气保护下，将n,n-二甲基乙醇胺（1.29 g，2.2 eq）溶解于干燥乙腈中配制成5 ml溶液备用。氮气保护下，另将富马酰氯（1.00 g, 1.0 eq）溶解于干燥的乙腈（12.5 ml）中，降温至0
±
5℃并加入氯化氢的乙酸乙酯溶液（4 m，2.5 ml，1.5 eq）。随后维持温度滴加n,n-二甲基乙醇胺的乙腈溶液。滴加完成后，保温搅拌反应0.5 h。随后过滤干燥得粗品，为白色固体粉末。粗品经nmr分析，其中存在10%以上的n,n-二甲基乙醇胺的盐酸盐。将粗品在0
±
5℃下用无水乙醇30 ml分三次打浆洗涤，随后过滤干燥得目标化合物反丁烯二酸双(2-(二甲基氨基乙基))酯的二盐酸盐，为白色固体粉末，共1.82 g，收率84%。
26.实施例3：反丁烯二酸双(2-(二甲基氨基乙基))酯二盐酸盐的合成氮气保护下，将n,n-二甲基乙醇胺（1.06 g，1.8 eq）溶解于干燥乙腈中配制成5 ml溶液备用。氮气保护下，另将富马酰氯（1.00 g, 1.0 eq）溶解于干燥的乙腈（12 ml）中，降温至0
±
5℃并加入氯化氢的乙酸乙酯溶液（4 m，0.4 ml，0.25 eq）。随后维持温度滴加n,n-二甲基乙醇胺的乙腈溶液。滴加完成后，保温搅拌反应0.5 h。随后加入无水乙醇15 ml，搅拌过滤。滤饼用8 ml冷的无水乙醇打浆以去除未反应的原料，最后过滤干燥得目标化合物反丁烯二酸双(2-(二甲基氨基乙基))酯的二盐酸盐，为类白色固体粉末，共1.60 g，收率74%。
27.实施例4：反丁烯二酸双(2-(二甲基氨基乙基))酯二盐酸盐的合成氮气保护下，将n,n-二甲基乙醇胺（2.21 g，1.9 eq）溶解于干燥四氢呋喃中配制成10 ml溶液备用。氮气保护下，另将富马酰氯（2.00 g, 1.0 eq）溶解于干燥的四氢呋喃（40 ml）中，降温至0
±
5℃并加入氯化氢的乙酸乙酯溶液（4 m，2.45 ml，0.75 eq）。随后维
持温度缓慢滴加n,n-二甲基乙醇胺的四氢呋喃溶液，反应较为剧烈并且随着n,n-二甲基乙醇胺的加入颜色逐渐变红。滴加完成后，保温搅拌反应0.5 h。随后加入无水乙醇30ml，搅拌过滤。滤饼分别用15 ml冷的无水乙醇，15 ml干燥的乙腈以及15 ml干燥的乙腈打浆，最后过滤干燥得目标化合物反丁烯二酸双(2-(二甲基氨基乙基))酯的二盐酸盐，为粉红色固体粉末，共3.01 g，收率69%。
28.实施例5：反丁烯二酸双(3-(二甲基氨基丙基))酯二盐酸盐的合成氮气保护下，将3-二甲氨基-1-丙醇（2.56 g，1.9 eq）溶解于干燥乙腈中配制成10 ml溶液备用。氮气保护下，另将富马酰氯（2.00 g，1.0 eq）溶解于干燥的乙腈（30 ml）中，降温至0
±
5℃后向其中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液（4 m，2.45 ml）。随后向反应中滴加配制好的3-二甲氨基-1-丙醇的乙腈溶液。滴加完毕后，保温搅拌反应1 h。随后加入无水乙醇30 ml，搅拌过滤。滤饼用30 ml冷的无水乙醇打浆以去除未反应的原料，最后过滤干燥得目标化合物反丁烯二酸双(3-(二甲基氨基丙基))酯的二盐酸盐，为白色固体粉末，共3.61 g，收率77%。1h nmr (400 mhz, d2o) δ(ppm): 6.98 (s, 2h), 4.39 (t, j = 6.0 hz, 4h), 3.51
ꢀ–ꢀ
3.21 (m, 4h), 2.97 (s, 12h), 2.28-2.19 (m, 4h)。
29.实施例6：反丁烯二酸双(4-(二甲基氨基丁基))酯二盐酸盐的合成氮气保护下，将4-二甲氨基-1-丁醇（2.91 g，1.9 eq）溶解于干燥乙腈中配制成10 ml溶液备用。氮气保护下，另将富马酰氯（2.00 g，1.0 eq）溶解于干燥的乙腈（30 ml）中，降温至0
±
5℃后向其中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液（4 m，2.45 ml）。随后向反应中滴加配制好的4-二甲氨基-1-丁醇的乙腈溶液。滴加完毕后，保温搅拌反应0.5 h。随后加入乙酸乙酯100 ml，搅拌过滤。滤饼用30 ml冷的无水乙醇打浆，最后过滤干燥得目标化合物反丁烯二酸双(4-(二甲基氨基丁基基))酯的二盐酸盐，为类白色固体粉末，共3.96 g，收率78%。
30.实施例7：反丁烯二酸双(2-(二甲基氨基乙基))酯的合成氮气保护下，将反丁烯二酸双(2-(二甲基氨基乙基))酯的二盐酸盐（2.0 g）分散于二氯甲烷（40 ml）与含有碳酸氢钠（1.52 g）的水溶液（20 ml）中，充分搅拌后，加氯化钠直至饱和。过滤去除未溶解的固体，随后分液并保留有机相，用8 ml饱和食盐水洗涤。有机相分离并浓缩去除溶剂后得反丁烯二酸双(2-(二甲基氨基乙基))酯，为微黄色油状物，共1.18 g，收率76%。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ(ppm): 6.75 (s, 2h), 4.24 (t, j = 5.7 hz, 4h), 2.53 (t, j = 5.7 hz, 4h, overlap with dmso), 2.17 (s, 12h)。
31.以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来
说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。