一种盐酸达泊西汀乙腈和异丙醇母液的回收方法与流程

1.本发明属于盐酸达泊西汀母液回收技术领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀乙腈和异丙醇母液的回收方法。


背景技术：

2.盐酸达泊西汀(dapoxetine hydrochloride)化学名为(s)-n，n-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙氨基盐酸盐，分子式：c
21h23
n0.hcl，是一种选择性5-羟色胺摄取抑制剂(ssri)，由美国礼来制药公司(eli lilly)研制，2009年在欧洲上市，商品名为priligy，用于治疗男性早泄(pe)。该药半衰期短、不良反应小、效果显著，是世界上第一种被批准治疗pe的经口给药的处方药。其结构式如下式所示：
[0003][0004]
现今关于盐酸达泊西汀的精制方法仍有较大提升空间，如中国专利cn109369424a公开了盐酸达泊西汀粗品的精制方法，其中盐酸达泊西汀是通过将盐酸达泊西汀粗品与溶于乙酸乙酯，过滤除去机械杂质，然后加入活性炭或者分子筛吸附无机物质，80℃浓缩后加入甲醇和乙酸乙酯体积比为1：15的混合溶液重结晶、过滤、淋洗、干燥获得。此专利对于市场上售卖或者纯度较高的盐酸达泊西汀纯化有较好的效果，但对生产中粗品母液和精致母液等纯度较低、有机杂质及无机杂质较为复杂的情况就显得不那么高效了。
[0005]
目前，关于盐酸达泊西汀母液回收的技术方案很少，而且回收的盐酸达泊西汀要么收率较低要么纯度不理想，无法兼顾高收率和高纯度的目的。
[0006]
因此，研发出一种操作简单，且能得到高质量高收率的盐酸达泊西汀的母液回收方案，是本领域技术人员亟待解决的问题。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的在于提供一种盐酸达泊西汀乙腈和异丙醇母液的回收方法，通过将盐酸盐溶于水加有机溶剂萃取除去有机杂质，然后调碱使盐酸达泊西汀游离出来，用有机溶剂萃取出除去水溶性的杂质，再加酸成盐，用有机溶剂重结晶、淋洗、干燥，即可得到盐酸达泊西汀。
[0008]
该方法有效地降低了水溶性杂质、有机杂质及无机杂质含量，可以以较低的制备温度、安全无毒的原料萃取、提纯，回收所得的盐酸达泊西汀兼顾高纯度和高收率，具有良好的经济效益。
[0009]
为实现上述目的，本发明提供一种盐酸达泊西汀乙腈和异丙醇母液的回收方法，
具体包括以下步骤：
[0010]
(1)将盐酸达泊西汀乙腈母液和精制步骤的异丙醇母液混合，减压蒸馏，得到黄色固体；
[0011]
(2)将步骤(1)所得固体在纯化水中溶解，加入有机溶剂萃取，静置、分液；
[0012]
(3)在步骤(2)所得水相中加碱调节ph＝8～9，加入有机溶剂萃取，在有机相中加酸搅拌，调节ph＝2～3；
[0013]
(4)将步骤(3)所得有机相减压蒸干后，加入结晶溶剂，升温溶解、降温搅拌结晶、过滤得到盐酸达泊西汀。
[0014]
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述盐酸达泊西汀乙腈母液和精制步骤的异丙醇母液由以下方法得到：
[0015]
将盐酸达泊西汀粗品加入乙腈中，加热回流溶清，降温至20～25℃搅拌2～4h抽滤，滤液即为盐酸达泊西汀乙腈母液；将得到的固体加入异丙醇中，加热至70～75℃溶解，降温至0～5℃，搅拌1～2h抽滤，滤液为精制步骤的异丙醇母液，将得到的固体烘干，即为精制的盐酸达泊西汀；
[0016]
合并乙腈母液和异丙醇母液即为盐酸达泊西汀所要回收的母液。
[0017]
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述盐酸达泊西汀粗品、乙腈和异丙醇的质量比为1：(1～5)：(1～10)。
[0018]
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述减压蒸馏温度为40～60℃。
[0019]
在一优选的实施方式中，步骤(2)中，所述固体与纯化水的质量比为1：(2～4)。
[0020]
在一优选的实施方式中，步骤(2)中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中的一种或多种，所述有机溶剂与纯化水的质量比为1：(2～4)。
[0021]
在一优选的实施方式中，步骤(3)中，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氨水中的一种或多种，所述酸为质量分数36％～38％的盐酸，所述加酸后搅拌时间为0.5～1h。
[0022]
在一优选的实施方式中，步骤(3)中，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种，所述有机溶剂与水相的质量比为1：(2～4)。
[0023]
在一优选的实施方式中，步骤(4)中，所述减压蒸干温度为50～60℃，所述结晶溶剂为异丙醇。
[0024]
在一优选的实施方式中，步骤(4)中，所述结晶温度为-5～5℃，搅拌结晶时间为2～4小时。
[0025]
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下优点：
[0026]
本发明以盐酸达泊西汀乙腈和异丙醇母液为原料，提供一种母液回收的方法，整体制备方法简单、温和，原料安全性高、无有毒有害物质，除杂效果好，兼顾高收率和高质量的盐酸达泊西汀的母液回收效果。
附图说明
[0027]
从下面结合附图对本发明实施例的详细描述中，本发明的这些和/或其它方面和优点将变得更加清楚并更容易理解，其中：
[0028]
图1为本发明实施例1回收盐酸达泊西汀色谱图；
[0029]
图2为本发明实施例2回收盐酸达泊西汀色谱图；
[0030]
图3为本发明实施例3回收盐酸达泊西汀色谱图。
具体实施方式
[0031]
为了使本领域技术人员更好地理解本发明，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
[0032]
本发明实施例通过提供一种盐酸达泊西汀乙腈和异丙醇母液的回收方法，解决现有技术中针对乙腈和异丙醇母液没有有效回收方案的问题。
[0033]
本发明中的技术方案为解决上述问题，总体思路如下：
[0034]
一种盐酸达泊西汀乙腈和异丙醇母液的回收方法，包括以下步骤：
[0035]
(1)将盐酸达泊西汀乙腈母液和精制步骤的异丙醇母液混合，减压蒸馏，得到黄色固体；
[0036]
(2)将步骤(1)所得固体在纯化水中溶解，加入有机溶剂萃取，静置、分液；
[0037]
(3)在步骤(2)所得水相中加碱调节ph＝8～9，加入有机溶剂萃取，在有机相中加酸搅拌，调节ph＝2～3；
[0038]
(4)将步骤(3)所得有机相减压蒸干后，加入结晶溶剂，升温溶解、降温搅拌结晶、过滤得到盐酸达泊西汀。
[0039]
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述盐酸达泊西汀乙腈母液和精制步骤的异丙醇母液由以下方法得到：
[0040]
将盐酸达泊西汀粗品加入乙腈中，加热回流溶清，降温至20～25℃搅拌2～4h抽滤，滤液即为盐酸达泊西汀乙腈母液；将得到的固体加入异丙醇中，加热至70～75℃溶解，降温至0～5℃，搅拌1～2h抽滤，滤液为精制步骤的异丙醇母液，将得到的固体烘干，即为精制的盐酸达泊西汀；
[0041]
合并乙腈母液和异丙醇母液即为盐酸达泊西汀所要回收的母液。
[0042]
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述盐酸达泊西汀粗品、乙腈和异丙醇的质量比为1：(1～5)：(1～10)。
[0043]
本发明以盐酸达泊西汀乙腈和异丙醇母液为原料，因合成工艺原因，在盐酸达泊西汀乙腈和异丙醇的母液中杂质种类多，既有有机杂质又有无机杂质，有水溶性杂质也有非水溶性杂质，如何能从乙腈和异丙醇母液中有效去除相关杂质又能兼顾较高的收率，相比于其他溶剂的母液而言是更加困难的。因此，本发明设计上述处理步骤，回收得到的盐酸达泊西汀兼顾高收率和高纯度。
[0044]
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述减压蒸馏温度为40～60℃。
[0045]
本发明所用蒸馏温度较低，避免盐酸达泊西汀因脱除甲基而产生的杂质。
[0046]
在一优选的实施方式中，步骤(2)中，所述固体与纯化水的质量比为1：(2～4)。
[0047]
在一优选的实施方式中，步骤(2)中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中的一种或多种，所述有机溶剂与纯化水的质量比为1：(2～4)。
[0048]
本发明中将母液减压蒸馏后，得到盐酸盐固体，溶于水后再用有机溶剂萃取，可有效去除原料中的有机杂质。
[0049]
在一优选的实施方式中，步骤(3)中，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氨水中的一种或多种，所述酸为质量分数36％～38％的盐酸，所述加酸后搅拌时间为0.5～1h，优
选的，所述搅拌转速为100～300rpm。
[0050]
在一优选的实施方式中，步骤(3)中，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种，所述有机溶剂与水相的质量比为1：(2～4)。
[0051]
在萃取后的水相中加入如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氨水的弱碱，可以使盐酸达泊西汀游离出来，再次以有机溶剂萃取，即可去除水溶性杂质。而使用如氢氧化钠的强碱处理后，会产生降解杂质，相同的处理步骤后，得到的产品纯度会降低。在除杂后的原料中加入质量分数36-38％的市售浓盐酸，搅拌反应促进达泊西汀游离碱成盐酸盐，重结晶后即可完成回收工艺。
[0052]
在一优选的实施方式中，步骤(3)中，为提高萃取效果，有机溶剂可重复萃取2～3次。
[0053]
在一优选的实施方式中，步骤(4)中，所述减压蒸干温度为50～60℃至蒸干物恒重，所述结晶溶剂为异丙醇，优选的，所述结晶溶剂与蒸干物的质量比为(4～6)：1。
[0054]
在一优选的实施方式中，步骤(4)中，所述升温溶解温度为70～75℃。
[0055]
在一优选的实施方式中，步骤(4)中，所述结晶温度为-5～5℃，搅拌结晶时间为2～4小时。
[0056]
在一优选的实施方式中，步骤(4)中，所述结晶、过滤后，还包括以预冷至5℃的异丙醇淋洗2～4次，以50～60℃干燥2～3h。
[0057]
异丙醇常温条件下难溶盐酸达泊西汀，高温条件下能够溶解盐酸达泊西汀，作为精制溶剂能够确保降温析晶时，产品收率损失较小，同时异丙醇能够溶解大部分有机杂质，而且其自带羟基又能够除去一些极性杂质，精制效果更好。而盐酸达泊西汀易溶于乙醇、甲醇，因此上述溶剂不适合作为精制溶剂。
[0058]
下面通过具体实施例详细说明本技术的技术方案：
[0059]
若未特别指明，本发明中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，本发明中所用的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
[0060]
本发明实施例1-3所用母液均以下方法制备得到：
[0061]
将盐酸达泊西汀粗品25kg加入75kg乙腈中，加热回流溶清，降温至20-25℃搅拌4h抽滤，得到的固体加入125kg异丙醇中加热至70-75℃溶解，降温至0-5℃搅拌2h抽滤、烘干，得到的盐酸达泊西汀，合并乙腈母液和异丙醇母液即为本发明实施例所述盐酸达泊西汀所要回收的母液。
[0062]
实施例1
[0063]
(1)将盐酸达泊西汀粗品乙腈母液和精制步骤异丙醇母液混合，取500g加热50-60℃减压蒸馏得到黄色固体20g；
[0064]
(2)将步骤(1)得到的黄色固体加入到60g的纯化水中，搅拌使固体溶解，用20g乙酸乙酯萃取一遍，静置、分液；
[0065]
(3)所得水相加氨水调ph＝8～9，再分别加入甲苯萃取两次，每次加入甲苯20g，在得到的有机甲苯相中，加质量分数35％盐酸调ph＝2～3，搅拌1小时后分液；
[0066]
(4)将得到的甲苯相50-60℃减压蒸干，再加入80g异丙醇升温70-75℃溶解、降温至0～5℃结晶2h、过滤、淋洗、烘干得到盐酸达泊西汀。
[0067]
经检测，回收得到的盐酸达泊西汀12.5g，收率62.5％。如图1所示，hplc测定纯度为：99.934％，最大单杂0.035％。
[0068]
实施例2
[0069]
(1)将盐酸达泊西汀粗品乙腈母液和精制步骤异丙醇母液混合，取500g加热50-60℃减压蒸馏得到黄色固体20g；
[0070]
(2)将步骤(1)得到的黄色固体加入到60g的纯化水中，搅拌使固体溶解，用20g甲苯萃取一遍，静置、分液；
[0071]
(3)所得水相加氨水调ph＝8～9，再分别加入甲苯萃取两次，每次加入甲苯20g，在得到的有机甲苯相中，加质量分数35％盐酸调ph＝2～3，搅拌1小时后分液；
[0072]
(4)将甲苯相50-60℃减压蒸干，再加入80g异丙醇升温70-75℃溶解、降温至0-5℃结晶2h、过滤、淋洗、烘干得到盐酸达泊西汀。
[0073]
经检测，回收得到的盐酸达泊西汀12.7g，收率63.5％。如图2所示，hplc测定纯度为：99.470％，最大单杂0.22％。
[0074]
实施例3
[0075]
(1)将盐酸达泊西汀粗品乙腈母液和精制步骤异丙醇母液混合，取500g加热50-60℃减压蒸馏得到黄色固体20g；
[0076]
(2)将步骤(1)得到的黄色固体加入到60g的纯化水中，搅拌使固体溶解，用20g乙酸乙酯萃取一遍，静置、分液；
[0077]
(3)所得水相加氨水调ph＝8～9，再分别加入乙酸乙酯萃取两次，每次加入乙酸乙酯20g，在得到的有机乙酸乙酯相中，加质量分数35％盐酸调ph＝2～3，搅拌1小时后分液；
[0078]
(4)将乙酸乙酯相50-60℃减压蒸干，再加入80g异丙醇升温70-75℃溶解、降温至0-5℃结晶2h、过滤、淋洗、烘干得到盐酸达泊西汀。
[0079]
经检测，回收得到的盐酸达泊西汀10.2g，收率51％。如图3所示，hplc测定纯度为：99.930％，最大单杂0.033％。
[0080]
述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。