一种咪达唑仑新晶型及其制备方法与流程

1.本发明属于药物晶型领域，具体涉及咪达唑仑晶型a、b及其制备方法。


背景技术：

2.药物的晶型对制剂质量以及生产工艺过程均有影响，药物晶型的研究为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面均可提供参考。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。
3.咪达唑仑(midazolam)口服溶液是由罗氏制药开发，于1998.10.15在美国上市，用于儿科患者(6个月-16岁)在诊断、治疗、内镜操作或麻醉诱导前的镇静、抗焦虑和顺行性遗忘。咪达唑仑的化学名称为8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4h-咪唑并[1,5-][1,4]苯并二氮杂卓，其结构式如式(i)所示：
[0004][0005]
意大利合成制造公司的专利cn102241679b公开了咪达唑仑的制备方法，但是该专利并未记载咪达唑仑的晶型信息，目前也尚未发现其它关于咪达唑仑晶型的报道，因此有必要开发一种制备方法简单、稳定性高、适于工业化生产的咪达唑仑新晶型。


技术实现要素：

[0006]
本发明旨在提供一种咪达唑仑晶型a和晶型b，其中晶型a具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地应用于临床。
[0007]
本发明提供了一种式(i)所示化合物的晶型a，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为11.64、13.26、14.76、18.12、20.72、23.30、25.30、26.78和28.96处有特征峰，2θ角的误差范围为
±
0.2
°
。
[0008]
优选地，晶型a的x射线粉末衍射图基本如图1所示。
[0009]
晶型a的差示扫描量热图谱(dsc)如图2所示，其在162.03℃
±
3℃范围内具有最大吸热峰值。
[0010]
晶型a的热重分析图谱(tga)如图3所示，其在30-120℃范围内无明显失重。
[0011]
晶型a的单晶结构如图4所示，该结构图显示晶型a为无水晶型。
[0012]
本发明还涉及一种制备晶型a的方法，所述方法包括以下两种：
[0013]
(1)将式(i)所示化合物加入到有机溶剂中，在室温下搅拌24h，过滤，得到晶型a。
[0014]
(2)将式(i)所示化合物溶解在二元有机溶剂中，在室温下缓慢挥发，得到晶型a。
[0015]
上述方案所述方法(1)中的有机溶剂为单一溶剂，所述溶剂选自丙酮、乙酸乙酯或乙腈。
[0016]
上述方案所述方法(2)中的有机溶剂为二元溶剂，所述溶剂选自丙酮/乙酸乙酯、丙酮/乙酸异丙酯、丙酮/甲基叔丁基醚、丙酮/甲苯、四氢呋喃/乙酸乙酯、四氢呋喃/乙酸异丙酯、四氢呋喃/甲基叔丁基醚、四氢呋喃/甲苯、1,4-二氧六环/乙酸乙酯、1,4-二氧六环/乙酸异丙酯、1,4-二氧六环/甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环/甲苯。
[0017]
进一步地，所述二元有机溶剂的体积比1:4～1:2。
[0018]
更为具体地，方法(2)中的二元溶剂的比例范围：丙酮、四氢呋喃或1,4-二氧六环与乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚或甲苯中一种组成的二元溶剂体积比1:4～1:2。
[0019]
本发明提供了一种式(i)所示化合物的晶型b，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为9.58、11.78、12.52、15.30、18.62、19.42、20.18、20.96、22.70、23.84、25.14、25.68、27.02、29.62、32.98和37.28处有特征峰，2θ角的误差范围为
±
0.2
°
。
[0020]
优选地，晶型b的x射线粉末衍射图基本如图5所示。
[0021]
晶型b的差示扫描量热图谱(dsc)如图6所示，其在98.11℃
±
3℃和162.90℃
±
3℃范围内分别具有最大吸热峰值。
[0022]
晶型b的热重分析图谱(tga)如图7所示，其在30-120℃范围内的失重量为7.46％。
[0023]
本发明还涉及一种制备晶型b的方法，所述方法如下：将咪达唑仑加入到有机溶剂中，在室温下搅拌溶解后，滴加纯水析晶，得到晶型b。
[0024]
上述方案所述方法中的有机溶剂为单一溶剂或多元溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或几种。
[0025]
本发明带来的有益效果有：
[0026]
1、本技术晶型a的制备方法反应条件温和、操作简单，工艺重现性好，使得实现工业化生产条件可控，有利于产业化。
[0027]
2、通过稳定性研究发现，本技术制备的晶型a具有较好的物理稳定性和化学稳定性，有利于保证药物制剂的安全有效性，因此可更好地应用于临床。
附图说明
[0028]
图1为咪达唑仑晶型a的xrd图谱。
[0029]
图2为咪达唑仑晶型a的dsc图谱。
[0030]
图3为咪达唑仑晶型a的tga图谱。
[0031]
图4为咪达唑仑晶型a的单晶结构。
[0032]
图5为咪达唑仑晶型b的xrd图谱。
[0033]
图6为咪达唑仑晶型b的dsc图谱。
[0034]
图7为咪达唑仑晶型b的tga图谱。
[0035]
图8为咪达唑仑晶型a在影响因素条件下的xrd对比图谱。
[0036]
图9为咪达唑仑晶型b在影响因素条件下的xrd对比图谱。
具体实施方式
[0037]
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
[0038]
本技术中所用到的缩写的解释如下：
[0039]
xrd：x射线粉末衍射
[0040]
本技术所述的x射线粉末衍射(xrd)的测试是采用辽宁丹东浩元dx-2700b粉末衍射仪进行采集，具体参数如下表：
[0041][0042]
dsc：差式扫描量热仪
[0043]
本技术所述的差式扫描量热(dsc)的测定是采用mettler toledo型号dsc-1进行采集，升温速率为10℃/min，温度范围为25-250℃，测试过程中的氮气吹扫速率是50ml/min。
[0044]
tga：热重分析仪
[0045]
本技术所述的热重分析(tga)的测定是采用mettler toledo型号tga-2进行采集，升温速率为10℃/min，温度范围为30-300℃，测试过程中的氮气吹扫速率是20ml/min。
[0046]
x射线单晶衍射仪
[0047]
本技术中的单晶晶胞参数是采用日本理学的x射线单晶衍射仪进行采集的，仪器型号为：xtalab pro，具体参数如下表：
[0048][0049]
室温：15～30℃
[0050]
溶剂筛选实验
[0051]
为了发现咪达唑仑的新晶型，发明人将适量的咪达唑仑加入不同溶剂中，通过混悬、溶析或挥发的方式筛选新晶型。
[0052]
在筛选反应溶剂时发明人惊喜地发现，采用不同种类的溶剂可以得到晶型a、晶型b、晶型c、晶型d和晶型e五种晶型，结果如下表1所示。
[0053]
表1不同溶剂体系筛选新晶型的实验结果
[0054]
溶剂体系晶型溶剂体系晶型丙酮晶型a甲醇：水(1:4)晶型b乙酸乙酯晶型a乙醇：水(1:4)晶型b乙腈晶型a异丙醇：水(1:4)晶型b丙酮：乙酸乙酯(1:2)晶型a丙酮：水(1:2)晶型b丙酮：甲基叔丁基醚(1:2)晶型a四氢呋喃：水(1:4)晶型b四氢呋喃：乙酸乙酯(1:4)晶型a1,4-二氧六环：水(1:4)晶型b四氢呋喃：甲苯(1:4)晶型a三氟乙醇晶型c1,4-二氧六环：乙酸乙酯(1:4)晶型a三氟乙醇晶型d1,4-二氧六环：乙酸乙酯(1:4)晶型a异丙醇晶型e
[0055]
由上表1可知，当反应溶剂为丙酮、乙腈、乙酸乙酯单一溶剂或丙酮、四氢呋喃和1,4-二氧六环与其它有机溶剂组成的二元溶剂体积比1:4～1:2，所得产品为晶型a；当反应溶剂中含有水时，所得产品为晶型b；当反应溶剂为三氟乙醇时，所得产品为晶型c或晶型d；当反应溶剂为异丙醇时，所得产品为晶型e。
[0056]
实施例1：咪达唑仑晶型a的制备
[0057]
将100mg咪达唑仑加入到0.5ml乙酸乙酯中，在室温下搅拌24h，过滤，得到白色粉末状固体。
[0058]
对所得样品进行差示扫描量热分析(dsc)如图2所示，其在160.70～164.56℃范围内具有熔化吸热峰；所得样品进行差示扫描量热分析(dsc)如图3所示，其在30-120℃范围内没有明显失重。将该晶型命名为晶型a。
[0059]
使用cu-ka射线进行x射线粉末测定，其图谱具有如表2所示的衍射角、晶面间距和相对强度：
[0060]
表2晶型a的衍射角、晶面间距和相对强度
[0061][0062][0063]
2θ衍射角的误差为
±
0.20。
[0064]
更进一步地，实施例1制备的咪达唑仑晶型a具有基本如附图1所示的x射线粉末衍射图谱。
[0065]
实施例2：咪达唑仑晶型a的制备
[0066]
将100mg咪达唑仑加入到0.5ml丙酮中，在室温下搅拌24h，过滤，得到白色粉末状固体。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例1基本保持一致。
[0067]
实施例3：咪达唑仑晶型a的制备
[0068]
将100mg咪达唑仑加入到1ml乙腈中，在室温下搅拌24h，过滤，得到白色粉末状固体。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例1基本保持一致。
[0069]
实施例4：咪达唑仑晶型a的制备
[0070]
将100mg咪达唑仑加入到1ml丙酮和2ml乙酸乙酯中，在室温下搅拌溶解，然后缓慢挥发，得到白色固体。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例1基本保持一致。
[0071]
实施例5：咪达唑仑晶型a的制备
[0072]
将100mg咪达唑仑加入到1ml丙酮和2ml甲基叔丁基醚中，在室温下搅拌溶解，然后缓慢挥发，得到白色固体。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例1基本保持一致。
[0073]
实施例6：咪达唑仑晶型a的制备
[0074]
将100mg咪达唑仑加入到0.5ml四氢呋喃和2ml甲基叔丁基醚中，在室温下搅拌溶解，然后缓慢挥发，得到白色固体。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例1基本保持一致。
[0075]
实施例7：咪达唑仑晶型a的制备
[0076]
将100mg咪达唑仑加入到0.5ml四氢呋喃和2ml甲苯中，在室温下搅拌溶解，然后缓慢挥发，得到白色固体。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例1基本保持一致。
[0077]
实施例8：咪达唑仑晶型a的制备
[0078]
将100mg咪达唑仑加入到0.5ml1,4-二氧六环和2ml乙酸异丙酯中，在室温下搅拌溶解，然后缓慢挥发，得到白色固体。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例1基本保持一致。
[0079]
实施例9：咪达唑仑晶型a的制备
[0080]
将100mg咪达唑仑加入到0.5ml1,4-二氧六环和2ml甲基叔丁基醚中，在室温下搅拌溶解，然后缓慢挥发，得到白色固体。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例1基本保持一致。
[0081]
实施例10：咪达唑仑晶型a的制备
[0082]
将200mg咪达唑仑加入到2ml甲基叔丁基醚中，搅拌溶解后，在室温下静置挥发，得到颗粒状的单晶产品。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例1基本保持一致。对其进行单晶结构解析，其晶胞参数如表3所示，单晶结构如图4所示。
[0083]
表3晶型a的晶胞参数
[0084][0085][0086]
实施例11：咪达唑仑晶型b的制备
[0087]
将100mg咪达唑仑加入到0.5ml甲醇中，在室温下搅拌溶解后，缓慢滴加2ml纯化水搅拌析晶，过滤，得到白色粉末状固体。
[0088]
对所得样品进行差示扫描量热分析(dsc)如图6所示，其在81.37～109.34℃和161.96～165.35℃范围内分别具有吸热峰；所得样品进行差示扫描量热分析(dsc)如图7所示，其在30-120℃范围内的失重量为7.46％。该晶型与晶型a具有明显区别，将其命名为晶型b。
[0089]
使用cu-ka射线进行x射线粉末测定，其图谱具有如表4所示的衍射角、晶面间距和相对强度：
[0090]
表4晶型b的衍射角、晶面间距和相对强度
[0091][0092]
2θ衍射角的误差为
±
0.20。
[0093]
更进一步地，实施例11制备的咪达唑仑晶型b具有基本如附图5所示的x射线粉末衍射图谱。
[0094]
实施例12：咪达唑仑晶型b的制备
[0095]
将100mg咪达唑仑加入到0.5ml乙醇中，在室温下搅拌溶解后，缓慢滴加2ml纯化水搅拌析晶，过滤，得到白色粉末状固体。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例11基本保持一致。
[0096]
实施例13：咪达唑仑晶型b的制备
[0097]
将100mg咪达唑仑加入到0.5ml异丙醇中，在室温下搅拌溶解后，缓慢滴加2ml纯化水搅拌析晶，过滤，得到白色粉末状固体。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例11基本保持一致。
[0098]
实施例14：咪达唑仑晶型b的制备
[0099]
将100mg咪达唑仑加入到1ml丙酮中，在室温下搅拌溶解后，缓慢滴加2ml纯化水搅拌析晶，过滤，得到白色粉末状固体。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例11基本保持一致。
[0100]
实施例15：咪达唑仑晶型b的制备
[0101]
将100mg咪达唑仑加入到0.5ml四氢呋喃中，在室温下搅拌溶解后，缓慢滴加2ml纯
化水搅拌析晶，过滤，得到白色粉末状固体。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例11基本保持一致。
[0102]
实施例16：咪达唑仑晶型b的制备
[0103]
将100mg咪达唑仑加入到0.5ml1,4-二氧六环中，在室温下搅拌溶解后，缓慢滴加2ml纯化水搅拌析晶，过滤，得到白色粉末状固体。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例11基本保持一致。
[0104]
试验例1：稳定性考察实验
[0105]
为了考察本发明制备的咪达唑仑晶型a与晶型b的稳定性，将晶型a与晶型b分别在高温(60℃)、高湿(92.5％rh)和光照(4500lx
±
500lx)三种条件下放置30天，分别于5天、10天、30天取样，测试xrd，并与0天的结果进行对照，结果如下：
[0106]
表5晶型a和晶型b的影响因素稳定性试验数据
[0107][0108][0109]
从表5和图8可知，晶型a在高温(60℃)、高湿(92.5％rh)和光照三种条件下放置30天晶体形态能保持稳定，未发生转晶。
[0110]
从表5和图9可知，晶型b在高温(60℃)下放置5天后已完全转化为晶型a，在高湿(92.5％rh)和光照条件下晶体形态能保持稳定。
[0111]
综上可见，晶型a的稳定性优于晶型b。
[0112]
对于本领域的普通技术人员而言明显的是，在不偏离本技术精神或者范围的情况下，可对本技术化合物及其制备方法进行的多种修饰和变化，因此，本技术的保护范围涵盖了对本技术进行的各种修饰和变化，只要所述修饰或变化处于权利要求和其等同实施方式所涵盖的范围内。