一种合成含三氟甲基吡唑烷类化合物的方法

1.本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种含三氟甲基吡唑烷类化合物 的方法。


背景技术：

2.含n-n键特殊杂环化合物，如吡唑啉和吡唑烷以及吡唑衍生物，广泛存在 于自然环境中，具有重要的生物学特性，是一种很有价值的化合物，尤其是在 药物化学中，吡唑烷结构基序存在的化合物通常被用作麻醉剂、抗抑郁、抗炎、 抗癌、抗病毒活性和抗菌剂等。它们还被认为是天然杂环化合物的核心框架， 它们除了被应用于有机合成中，近些年也引起了材料科学领域的关注。因此， 它们的存在对于新药研发及发展具有十分重要的意义。
3.在母体分子中引入全氟烷基官能团会显著影响其化学、物理和生物性质， 已知的许多含有三氟甲基的分子具有重要的要用价值，构建含有三氟甲基为中 心的吡唑烷类化合物仍然是目前的研究热点。因此，开发经济有效三氟甲基的 吡唑烷类化合物的合成方法是非常重要的。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供以简单的起始原料合成三氟甲基的吡唑烷类化合物 的方法。以n-酯酰腙和β-三氟甲基-α,β-不饱和酮为原料，采用l-叔亮氨酸衍生 的尿素-叔胺作为催化剂有机溶剂中反应，得到含三氟甲基的吡唑烷类化合物。 本发明方法不需要使用过渡金属或化学计量氧化剂，反应原料易得，催化剂简 单，催化效率高，反应条件温和，后处理简单，得到系列含有三氟甲基的高活 性吡唑烷类化合物。
5.本发明所述合成含三氟甲基吡唑烷类化合物的方法，包括如下步骤：以n
‑ꢀ
酯酰腙1和β-三氟甲基-α,β-不饱和酮2为原料，在l-叔亮氨酸衍生的尿素-叔胺催 化下，有机溶剂中50-70℃反应，得到含三氟甲基吡唑烷类化合物3；反应方程 式如下：
[0006][0007]
其中：ar选自苯基、取代苯基、噻吩基、呋喃基，其中取代苯基中取代基 为卤素、c1-c4烷氧基；r1选自c1-c4烷基；r2选自苯基、c1-c6烷基、取代苯 基、噻吩基、呋喃基，其中取代苯基中取代基为卤素、c1-c4烷氧基。
[0008]
进一步地，在上述技术方案中，所述取代苯基选自2-氟苯基、2-氯苯基、2
‑ꢀ
溴苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2
‑ꢀ
甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基；r2取代苯基选自2-氟苯基、2-氯苯 基、2-溴苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯 基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基。r1选自甲基、叔丁基。
[0009]
进一步地，在上述技术方案中，所述催化剂结构为c1-c9，在实际催化反 应中，优选催化剂为c5和c7。具体结构如下：
[0010][0011]
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂优选二氯甲烷、四氢呋喃、 乙腈、甲苯、氯苯、五氟苯、三氟甲苯、邻二甲苯、间二甲苯。
[0012]
进一步地，在上述技术方案中，所述n-酯酰腙1和β-三氟甲基-α,β-不饱和酮 2与催化剂摩尔比为1：1-2：0.05-0.10。
[0013]
进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为60℃。
[0014]
进一步地，在上述技术方案中，所述整个反应在空气氛围下进行。
[0015]
发明有益效果：
[0016]
本发明反应原料易得，反应条件温和，后处理简单，不需要金属及氧化剂， 产物收率高。
具体实施方式
[0017]
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的 保护范围并不局限于此。
[0018]
实施例1:催化剂的筛选a[0019]
[0020][0021]a反应条件：1a(0.1mmol)、cat(0.01mmol)、2a(0.2mmol)和甲苯(0.5ml)。b分离产物的产 率。c手性固定相采用高效液相色谱法测定。
[0022]
反应条件的筛选a[0023][0024][0025][0026]a反应条件：1a(0.1mmol)、cat c5(0.01mmol)、2a(0.2mmol)和甲苯(0.5ml)。b分离产物 的产率。c手性固定相采用高效液相色谱法测定。d反应混合物经核磁共振氢谱分析确定dr。
[0027]
反应条件的考察(以entry10为例)：
[0028]
将酰基腙1a(0.1mmol,1.0eq)、催化剂c5(4.0mg,0.1eq)溶于0.5ml甲苯，再加入β-三氟甲基-α,β-不饱和酮2a(0.2mmol,2.0eq)。混合物60℃搅拌反应，薄层色谱(tlc)监测。待酰基腙1a完全消耗后，除去有机溶剂，柱层析纯化得到产物3aa。白色固体，收率83％，92％ee,》20:1dr。
[0029]
3aa：熔点155.4-156.2℃；[α]19d＝-20.5(c1.0,chcl3)；hplcchiralpakif,n-hexane/2-propanol＝70/30,flowrate＝1.0ml/min,λ＝254nm,retentiontime:8.090min(major),12.903min(minor)；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.73-7.59(m,2h),7.57-7.45(m,1h),7.41-7.30(m,2h),7.14-6.99(m,3h),6.87-6.77(m,2h),5.73-5.63(m,1h),5.16(s,1h),4.98(d,j＝8.2hz,1h),4.74(dd,j＝8.2,5.0hz,1h),3.81(s,3h)；
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ193.8,157.1,136.4,135.9,133.8,128.9,128.6,128.3,128.2,127.4,125.5(q,j＝279.9hz),66.4,61.8(q,j＝31.2hz),56.2,54.0；
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-75.10；hrms(esi)calcd.forc
19h17
f3n2o3na([m+na]
+
):401.1083,found:401.1077.
[0030]
实施例2:
[0031][0032]
将酰基腙1a(0.1mmol,1.0eq)、催化剂c5(4.0mg,0.1eq)溶于0.5ml甲苯，再加入β-三氟甲基-α,β-不饱和酮2a(0.2mmol,2.0eq)。混合物60℃搅拌反应，薄层色谱tlc监测。待酰基腙1a完全消耗后，除去有机溶剂，通过柱层析纯化得到产物3ab，白色固体，收率59％，95％ee,》20:1dr。熔点134.9-135.6℃；(c1.0,chcl3)；hplcchiralpakig,n-hexane/2-propanol＝70/30,flowrate＝1.0ml/min,λ＝254nm,retentiontime:9.070min(major),19.607min(minor)；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.71-7.64(m,1h),7.12-7.03(m,1h),6.90-6.83(m,1h),6.84-6.78(m,1h),5.70-5.54(m,1h),4.97(d,j＝8.1hz,1h),4.69(dd,j＝8.1,5.0hz,1h),3.82(s,2h),3.80(s,2h)；
13
cnmr(150mhz,cdcl3)δ192.1,164.0,157.0,135.9,130.6,129.3,128.5,128.2,127.3,125.5(q,j＝279.1hz),114.0,66.41,62.0(q,j＝30.9hz),55.6(twopeaks),53.9；
19
fnmr(565mhz,cdcl3)δ-74.42；hrms(esi)calcd.forc
20h19
f3n2o4na([m+na]+):431.1189,found:431.1183.
[0033]
实施例3:
[0034][0035]
将酰基腙1a(0.1mmol,1.0eq)、催化剂c5(4.0mg,0.1eq)溶于0.5ml甲苯，再加入β-三氟甲基-α,β-不饱和酮2b(0.2mmol,2.0eq)。混合物60℃搅拌反应，薄层色谱tlc监测。待酰基腙1a完全消耗后，除去有机溶剂，柱层析纯化得到产物3ac，白色固体，收率68％，
93％ee,》20:1dr。熔点53.6-54.4℃；54.4℃；hplc chiralpak ig,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate ＝1.0ml/min,λ＝254nm,retention time:5.877min(major),9.975min(minor)；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.76-7.55(m,2h),7.14-7.02(m,3h),7.06-6.96(m,2h), 6.87-6.73(m,2h),5.65(s,1h),5.27-5.16(m,1h),5.03-4.90(m,1h),4.77-4.62(m, 1h),3.81(s,3h)；
13
cnmr(151mhz,cdcl3)δ192.4,166.0(d,j＝273.3hz), 157.1,135.8,132.8(d,j＝3.2hz),130.9(d,j＝9.7hz),128.6,128.4,127.3,125.4(q, j＝281.6hz),116.0(d,j＝22hz),66.3,61.9(q,j＝31.7hz),56.1,54.0；
19
f nmr (565mhz,cdcl3)δ-74.49,-103.47；hrms(esi)calcd.for c
19h16
f4n2o3na ([m+na]+):419.0989,found:419.0978.
[0036]
实施例4:
[0037][0038]
将酰基腙1a(0.1mmol,1.0eq)、催化剂c5(4.0mg,0.1eq)溶于0.5ml甲 苯，再加入β-三氟甲基-α,β-不饱和酮2c(0.2mmol,2.0eq)。混合物60℃搅拌反 应，薄层色谱tlc监测。待酰基腙1a完全消耗后，除去有机溶剂，柱层析纯 化得到产物3ad，白色固体，收率73％，91％ee,》20:1dr。熔点103.2-103.9℃； hplc chiralpak ig,n-hexane/2-propanol＝70/30, flow rate＝1.0ml/min,λ＝254nm,retention time:5.425min(major),10.962min (minor)；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.71-7.46(m,2h),7.38-7.25(m,2h),7.15
‑ꢀ
7.02(m,3h),6.93-6.75(m,2h),5.65(s,1h),5.28-5.09(m,1h),5.06-4.80(m,1h), 4.76-4.60(m,1h),3.81(s,3h)；
13
c{1h}nmr(151mhz,cdcl3)δ192.9,157.1, 140.4,135.7,134.7,129.5,129.2,128.7,128.5,127.4,125.4(q,j＝281.7hz),66.3, 61.9(q,j＝31.4hz)56.1,54.1；
19
f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-74.52；hrms (esi)calcd.for c
19h16
clf3n2o3na([m+na]
+
):435.0694,found:435.0689.
[0039]
实施例5:
[0040][0041]
将酰基腙1a(0.1mmol,1.0eq)、催化剂c5(4.0mg,0.1eq)溶于0.5ml甲 苯，再加入β-三氟甲基-α,β-不饱和酮2d(0.2mmol,2.0eq)。混合物60℃搅拌反 应，薄层色谱tlc监测。待酰基腙1完全消耗后，除去有机溶剂，柱层析纯化 得到产物3ae，白色固体，收率70％，91％ee,》20:1dr。熔点159.4-159.9℃；[α] hplc chiralpak ig,n-hexane/2-propanol＝70/30, flow rate＝1.0ml/min,λ＝254nm,retention time:5.527min(major),11.780min (minor)；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.61-7.39(m,4h),7.18-7.00(m,3h),6.90
‑ꢀ
6.76(m,2h),5.72-5.56(m,1h),5.17(s,1h),4.96(d,j＝8.1hz,1h),
4.67(dd,j＝8.2,4.9hz,1h),3.81(s,3h)；
13
c{1h}nmr(151mhz,cdcl3)δ193.0,157.1,135.7,135.1,132.1,129.6,129.1,128.7,128.5,127.4,125.4(q,j＝281.8hz),66.3,61.8(q,j＝31.6hz),56.1,54.0；
19
f{1h}nmr(565mhz,cdcl3)δ-74.51；hrms(esi)calcd.forc
19h16
brf3n2o3na([m+na]
+
):479.0189,found:479.0192.
[0042]
实施例6:
[0043][0044]
将酰基腙1a(0.1mmol,1.0eq)、催化剂c5(4.0mg,0.1eq)溶于0.5ml甲苯，再加入β-三氟甲基-α,β-不饱和酮2e(0.2mmol,2.0eq)。混合物60℃搅拌反应，薄层色谱tlc监测。待酰基腙1a完全消耗后，除去有机溶剂，柱层析纯化得到产物3af，白色固体，收率73％，94％ee,》20:1dr。熔点149.8-150.3℃；hplcchiralpakig,n-hexane/2-propanol＝70/30,flowrate＝1.0ml/min,λ＝254nm,retentiontime:7.803min(major),12.667min(minor)；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.38-7.23(m,2h),7.12-6.99(m,5h),6.88-6.75(m,2h),5.73-5.56(m,1h),5.19(s,1h),4.97(d,j＝8.2hz,1h),4.76-4.64(m,1h),3.81(s,3h),3.73(s,3h)；
13
cnmr(150mhz,cdcl3)δ193.7,159.9,157.1,137.8,135.9,129.7,128.6,128.3,127.4,125.5(q,j＝279.7hz),120.6,120.2,112.6,66.4,61.8(q,j＝31.3hz),56.4,55.5,54.0；
19
fnmr(565mhz,cdcl3)δ-74.51；hrms(esi)calcd.forc
20h19
f3n2o4na([m+na]
+
):431.1189,found:431.1184.
[0045]
实施例7:
[0046][0047]
将酰基腙1a(0.1mmol,1.0eq)、催化剂c5(4.0mg,0.1eq)溶于0.5ml甲苯，再加入β-三氟甲基-α,β-不饱和酮2f(0.2mmol,2.0eq)。混合物60℃搅拌反应，薄层色谱tlc监测。待酰基腙1a完全消耗后，除去有机溶剂，柱层析纯化得到产物3ag，白色固体，收率76％，90％ee,》20:1dr。熔点75.8-76.5℃；76.5℃；hplcchiralpakig,n-hexane/2-propanol＝70/30,flowrate＝1.0ml/min,λ＝254nm,retentiontime:6.472min(major),9.578min(minor)；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.45(d,j＝7.7hz,1h),7.38-7.30(m,1h),7.30-7.22(m,1h),7.23-7.12(m,1h),7.14-7.03(m,3h),6.85-6.76(m,2h),5.72-5.59(m,1h),5.17(s,1h),4.98(d,j＝8.2hz,1h),4.68(dd,j＝8.2,5.0hz,1h),3.81(s,3h)；
13
cnmr(151mhz,cdcl3)δ192.9,162.8(d,j＝248.9hz),157.0,138.4(d,j＝6.6hz),135.7,130.5(d,j＝7.7hz),128.7,128.5,127.4,125.4(q,j＝281.6hz),123.9(d,j＝2.5hz),120.8(d,j＝21.8hz),115.0(d,j＝22.3hz),66.4,61.8(q,j＝31.7hz),
56.4,54.1；
19
fnmr(565mhz,cdcl3)δ-74.54,-111.15；hrms(esi)calcd.forc
19h16
f4n2o3na([m+na]+):419.0989,found:419.0985.
[0048]
实施例8:
[0049][0050]
将酰基腙1a(0.1mmol,1.0eq)、催化剂c5(4.0mg,0.1eq)溶于0.5ml甲苯，再加入β-三氟甲基-α,β-不饱和酮2g(0.2mmol,2.0eq)。混合物60℃搅拌反应，薄层色谱tlc监测。待酰基腙1a完全消耗后，除去有机溶剂，柱层析纯化得到产物3ah，白色固体，收率70％，87％ee,》20:1dr。熔点178.4-178.9℃；hplcchiralpakig,n-hexane/2-propanol＝70/30,flowrate＝1.0ml/min,λ＝254nm,retentiontime:6.180min(major),10.003min(minor)；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.57-7.53(m,2h),7.50(d,j＝7.7hz,1h),7.47-7.42(m,1h),7.32-7.24(m,1h),7.16-7.02(m,3h),6.85-6.78(m,2h),5.78-5.61(m,2h),5.17(s,1h),4.98(d,j＝8.2hz,1h),4.67(dd,j＝8.2,5.0hz,1h),3.81(s,3h)；
13
cnmr(150mhz,cdcl3)δ192.8,157.4,137.9,135.7,135.1,133.6,130.1,128.7,128.5,128.2,127.4,126.2,125.4(q,j＝279.4hz),66.3,61.8(q,j＝31.3hz),56.4,54.0；
19
fnmr(565mhz,cdcl3)δ-74.51；hrms(esi)calcd.forc
19h16
clf3n2o3na([m+na]+):435.0694,found:435.0688.
[0051]
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。