一种快速制备消旋卡多曲的方法与流程

1.本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种快速制备消旋卡多曲的方法。


背景技术：

2.消旋卡多曲(racecadotril)的化学名称为：n-[(r,s)-3-乙酰巯基-2-苄基丙酰基)]甘氨酸苄酯，由法国bioprojet公司开发并于1993年上市，作为成人和儿童的急性腹泻症治疗药物，商品名为tiorfan。消旋卡多曲是一个脑啡肽酶抑制剂，可选择性、可逆性的抑制脑啡肽酶，从而保护内源性脑啡肽免受降解，延长消化道内源性脑啡肽的生理活性。在外周组织中，消旋卡多曲可快速水解为更有效的脑啡肽抑制剂醋托芬，并抑制脑啡肽酶的活性，但不影响中枢神经系统的脑啡肽酶活性；还可增加其对阿片物质的利用并激活肠道的阿片受体，也不影响胃肠道蠕动和肠道基础的分泌；最终使得camp(环磷酸腺苷)黏膜水平减少，抑制水和电解质的过度分泌。消旋卡多曲用于治疗急性腹泻时显效快，可与食物、水或母乳一起服用，服用安全、方便，不良反应少。
[0003]
美国专利申请us5945548a公开了采用苄基丙烯酸和硫代乙酸在无溶剂存在下，于70℃反应24h，再减压蒸馏除掉过量的硫代乙酸，剩余物用乙醚吸收三次，每次常压蒸馏出乙醚，以除去残留的硫代乙酸，得到中间体2-乙酰硫基甲基-3-苯基丙酸；该中间体与甘氨酸苄酯在hobt和dcc存在下，于0℃反应，反应过程用cacl2除水，溶剂为无水四氢呋喃和氯仿，反应结束滤除dcu沉淀，滤液蒸干得到消旋卡多曲粗品，粗品经乙酸乙酯溶解、水洗、盐溶液洗涤、干燥后用乙醚重结晶得到消旋卡多曲精制品。以苄基丙烯酸计算，产物摩尔收率为61.4％。该工艺中合成中间体时用到的低沸点溶剂乙醚极易挥发，消耗量很大；合成反应时间较长，且原料硫代乙酸消耗较大；消旋卡多曲粗品精制步骤复杂，且没有提供其纯度数据。


技术实现要素：

[0004]
为了解决上述问题，本发明中提供了一种快速制备消旋卡多曲的方法，该方法反应条件更温和，反应时间更短，原料消耗更少，且产物纯度和收率均较高。
[0005]
为了实现上述目的，本发明具体采用如下技术方案：
[0006]
一种快速制备消旋卡多曲的方法，包括以下步骤：
[0007]
s1、合成3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸：2-苄基丙烯酸与硫代乙酸在助溶剂存在或无溶剂存在下，于50～70℃反应5h；反应结束后，经过萃取、干燥、除掉溶剂的步骤得到3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸；所述助溶剂为乙酸乙酯或/和四氢呋喃；所述硫代乙酸与所述2-苄基丙烯酸的摩尔比为(1.1～1.3):1；
[0008]
s2、合成消旋卡多曲：苄基甘氨酸甲酯或苄基甘氨酸甲酯盐与所述3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸在hobt和dcc存在下，反应4h，经过析出沉淀、过滤、溶解沉淀、干燥、除溶剂的步骤得到消旋卡多曲粗品；
[0009]
s3、精制：将所述消旋卡多曲粗品先用第一溶剂溶解，再加入第二溶剂，搅拌均匀，
得到的混合液置于0～5℃结晶，过滤，滤饼干燥，得到消旋卡多曲精制品。
[0010]
上述制备方法中涉及的反应方程式如下：
[0011][0012][0013]
优选的，步骤s1中2-苄基丙烯酸与硫代乙酸在乙酸乙酯存在下，于50～70℃反应5h。
[0014]
优选的，2-苄基丙烯酸与硫代乙酸在四氢呋喃存在下，于50℃反应5h，且所述硫代乙酸与所述2-苄基丙烯酸的摩尔比为1.3:1；或于60℃反应5h，且所述硫代乙酸与所述2-苄基丙烯酸的摩尔比为1.2:1。
[0015]
优选的，2-苄基丙烯酸与硫代乙酸在无溶剂存在下，于60℃反应5h，且所述硫代乙酸与所述2-苄基丙烯酸的摩尔比为1.3:1。
[0016]
优选的，步骤s1中所述助溶剂为乙酸乙酯，所述硫代乙酸与所述2-苄基丙烯酸的摩尔比为(1.2～1.3):1。
[0017]
优选的，其特征在于，2-苄基丙烯酸与硫代乙酸在乙酸乙酯存在下，于50℃反应5h；所述硫代乙酸与所述2-苄基丙烯酸的摩尔比为1.2:1。
[0018]
优选的，所述第一溶剂为乙醇或/和正己醇；所述第二溶剂为水或/和石油醚。
[0019]
进一步优选的，所述第一溶剂为正己醇；所述第二溶剂为石油醚；所述正己醇与所述石油醚的体积比优选为(1～4):10；进一步优选为(2.33～4):10；再进一步优选为1:2.5。
[0020]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明中采用乙酸乙酯或/和四氢呋喃作为助溶剂或在无溶剂存在下，硫代乙酸与所述2-苄基丙烯酸按照摩尔比(1.1～1.3):1在50～70℃下反应5h合成中间体3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸，反应过程中原料消耗更少，能耗更低，反应时间更短，得到的中间体收率和纯度均较高。通过两种溶剂配合使用对消旋卡多曲进行精制，精制步骤简单，产生的三废更少，得到的消旋卡多精制品的纯度和收率均较高，重结晶一次就能达到99.0％以上的纯度。
附图说明
[0021]
图1为本发明合成的3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸的400mhz核磁共振氢谱图；
[0022]
图2为本发明合成的3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸的100mhz核磁共振碳谱图；
[0023]
图3为本发明合成的消旋卡多曲产品的400mhz核磁共振氢谱图；
[0024]
图4为本发明合成的消旋卡多曲产品的100mhz核磁共振碳谱图；
[0025]
图5为本发明合成的消旋卡多曲精制品的纯度检测结果图。
具体实施方式
[0026]
以下结合实施例对本发明技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。本领域技术人员依据以下实施方式所作的任何等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
[0027]
实施例
[0028]
本实施例提供了消旋卡多曲的制备方法，具体包括以下步骤：
[0029]
s1、合成3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸
[0030]
s1-1、将0.1mol的2-苄基丙烯酸加至反应瓶中，再向其中加入0.1mol的硫代乙酸，加热至90℃反应20小时，用薄层色谱法(tlc)对反应过程进行检测，直至反应结束；
[0031]
s1-2、向反应液中加入200ml乙酸乙酯搅拌均匀，用200ml水洗涤，重复洗涤3次，产物溶于乙酸乙酯中；每次洗涤后分离出有机相，合并有机相；
[0032]
s1-3、向步骤s1-2得到的有机相中加入400ml 2wt％的氢氧化钠溶液(ph＝9.0)，萃取分液，有机相再用水萃取两遍，每次用水100ml，合并每次萃取的水相(产物在水相中)；
[0033]
s1-4、向步骤s1-3得到的水相中加入300ml 1mol/l的盐酸溶液(ph＝5.0)，用乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯用量为500ml/次，合并每次萃取后分离出的有机相(产物溶于乙酸乙酯中)；
[0034]
s1-5、向步骤s1-4中得到的有机相中加入无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到18.96g粘稠的黄色油状物，即为中间体3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸，纯度为98.5％。
[0035]
按照步骤s1的方法同时进行多个平行实验，得到的3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸的收率为74％～86％，纯度大于98％。
[0036]
步骤s1中的反应方程式为：
[0037]
[0038]
由于上述步骤s1的方法在合成过程中使用了粘性较大的硫代乙酸，存在反应温度较高、制备时间较长、原料反应不完全(硫代乙酸作为原料持续被蒸馏出来，不利于反应充分进行)、中间体收率和纯度不够高等问题，因此，为了解决这些问题，本实施例中在步骤s1合成过程中加入了助溶剂，并对助溶剂和反应条件进行了筛选。
[0039]
(1)助溶剂筛选
[0040]
本实施例中选择了四种助溶剂：dmso(二甲基亚砜)、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、thf(四氢呋喃)、ea(乙酸乙酯)，进行了对比实验；按照步骤s1中的方法合成3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸，不同之处在于，步骤s1-1中先向反应瓶中加入助溶剂，反应温度定为70
±
2℃；筛选结果见表1。
[0041]
表1合成3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸时助溶剂筛选结果
[0042][0043]
合成过程中，以dmso作为助溶剂时，原料没有发生反应，而是产生了黄色的固体沉淀。通过检测黄色沉淀的熔点为116～119℃，确定该黄色沉淀为硫单质。通过分析，是硫代乙酸原料与dmso发生了氧化还原反应产生了硫单质。故dmso不适合作为步骤s1中合成反应的助溶剂。以dmf作为助溶剂时，反应过程均能正常进行，但是反应体系中剩余原料较多，反应不完全，而且在后处理的过程中，由于dmf独特的溶解性，无法将体系中的产物萃取出来，故dmf也不适合作为该反应的溶剂。以乙酸乙酯和thf作为助溶剂，得到的中间体收率都较高，考虑到thf在储存时容易变成过氧化物，对储存要求较高的特点，因此最优的助溶剂选择为乙酸乙酯。
[0044]
(2)反应条件筛选
[0045]
通过正交软件设计出9组实验条件，按照步骤s1的方法进行正交实验，合成中间体3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸。不同之处在于，步骤s1-1中先向反应瓶中加入5ml助溶剂，硫代乙酸用量分别为0.1mol的倍数(1.1、1.2、1.3倍)，反应温度分别为50℃、60℃、70℃，反应时间为5h。正交实验的反应条件和结果见表2。
[0046]
表2正交实验反应参数和实验结果
[0047]
[0048][0049]
从表2中的实验结果可以看出，在无溶剂的反应体系中，或乙酸乙酯作为助溶剂的反应体系中，或thf作为助溶剂的反应体系中，反应温度为50～70℃，硫代乙酸与2-苄基丙烯酸的摩尔比为(1.1～1.3):1时，中间体3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸的收率能达到77％以上，且中间体的纯度均能达到95％以上；尤其是助溶剂为乙酸乙酯、反应温度为50～70℃、硫代乙酸与2-苄基丙烯酸的摩尔比为(1.1～1.3):1时，产物收率达到86％以上，纯度均能达到96％以上；无助溶剂、反应温度为60℃、硫代乙酸与2-苄基丙烯酸的摩尔比为1.3:1时，产物收率能达到82％以上，纯度能达到97％以上。无论是有溶剂还是无溶剂合成中间体，反应时间都大幅度缩减，能显著缩短工业生产的周期。
[0050]
通过放大实验对表2中的优选参数进行验证，方法与表2中的实验一致，硫代乙酸与2-苄基丙烯酸为的摩尔比为1.2:1，分别放大5倍和10倍，实验结果见表3。
[0051]
表3中间体合成工艺参数放大实验验证结果
[0052]
序号2-苄基丙烯酸原料摩尔比乙酸乙酯用量ml反应温度/℃收率纯度10.5mol1.2:130ml5091.2％98.4％21mol1.2:160ml5091.5％98.8％
[0053]
从表3中可以看出，表2中筛选出的优选工艺参数用于放大实验中，得到的中间体的收率能达到91％以上，纯度均大于98％。该中间体3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸的核磁共振氢谱图和碳谱图分别如图1、图2所示，从图1中可以看出，乙酰基中甲基的单峰信号在2.239ppm，两个亚甲基和一个次甲基的多重信号峰在2.882～3.149ppm处，苄基中苯环的多重信号峰在7.184～7.319ppm处；从图2中可以看出，乙酰硫基的羰基信号峰在195.224ppm，羧酸的信号峰在178.601ppm，四个脂肪碳信号在29.7～47.1ppm间出峰。
[0054]
s2、合成消旋卡多曲
[0055]
s2-1、取苄基甘氨酸甲酯对甲苯磺酸盐(168g，0.5mol)和羟基苯并三唑(hobt)(67.5g，0.5mol)于反应瓶中，用1100ml的dmf溶解；
[0056]
s2-2、加入中间体3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸(119g，0.5mol)和三乙胺(50.5g，0.5mol)的混合液，搅拌，之后加入n,n'-二环己基碳酰亚胺(dcc)(103g，0.5mol)，tlc监测
直至完全反应(即反应液由最初的黄褐色澄清液体变为白色混浊液)，反应时间为4h；
[0057]
s2-3、将反应结束后的混合液滴加至5l冰水中，出现白色浑浊，室温下自然沉淀15h，将白色混浊液滤出，加入乙酸乙酯使之溶解，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至无溶剂馏出，得到165g消旋卡多曲粗品，摩尔收率为85.6％。
[0058]
步骤s2中的反应方程式为：
[0059][0060]
s3、消旋卡多曲粗品精制
[0061]
称取消旋卡多曲粗品加入到250ml蒸馏瓶中，加入一定量的第一溶剂，在40℃水浴中加热溶解后，再加入第二溶剂，搅拌均匀，静置，温度降至常温后，放入冷藏室(0℃～5℃)内结晶8h；抽滤，将滤饼放入真空干燥箱干燥，直至干燥固体重量不再发生变化时，得到消旋卡多曲结晶固体。
[0062]
为了提高精制过程中产品的收率和纯度，本实施例对精制过程中的溶剂和溶剂用量进行了筛选。
[0063]
a、溶剂种类的选择
[0064]
按照步骤s3的方法对消旋卡多曲粗品进行精制，第一溶剂选择二氯甲烷(ch2cl2)、甲苯(phme)、乙酸乙酯(ea)、乙醇、正己醇，第二溶剂选择水、石油醚。对溶剂种类的筛选结果见表4，表4中一共进行了10次平行实验，每次实验称取的消旋卡多曲粗品的质量为1.93g。
[0065]
表4消旋卡多曲精制溶剂种类的筛选结果
[0066]
序号第一溶剂用量(ml)第二溶剂用量(ml)产量(g)收率1二氯甲烷30水100002二氯甲烷30石油醚100003甲苯30水100004甲苯30石油醚100005乙酸乙酯30水100006乙酸乙酯30石油醚100007乙醇30水1000.815342.3％8乙醇30石油醚1000.998451.8％9正己醇30水1001.513178.5％10正己醇30石油醚1001.648085.5％
[0067]
根据实验过程和表4中的结果可知，无论第二溶剂是水还是石油醚，使用二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯作为第一溶剂能与消旋卡多曲粗品混溶，但是不能用于重结晶；第一溶剂为乙醇时可以用于重结晶，但收率较低；实验中正己醇与水组合、正己醇与石油醚的组
合，重结晶产率比较高；因此，消旋卡多曲粗品精制过程优选第一溶剂为乙醇或/和正己醇，第二溶剂优选水或/和石油醚；最优选第一溶剂为正己醇，第二溶剂为石油醚。
[0068]
b、溶剂用量优化
[0069]
根据筛选出的溶剂种类，按照步骤s3中的方法继续对溶剂的用量进行优化，第一溶剂为正己醇，第二溶剂为石油醚，优化结果见表5。表5中一共进行了8次平行实验，每次实验称取的消旋卡多曲粗品的质量为15g。
[0070]
表5消旋卡多曲精制溶剂的用量优化结果
[0071]
序号正己醇/ml石油醚/ml消旋卡多曲精制品/g收率纯度11010013.6290.8％98.1％22010012.9186.1％98.4％33010012.7885.2％99.1％44010013.9893.2％99.9％535405.6037.3％97.5％635809.5463.6％98.4％73510013.7791.8％99.7％83515013.5390.2％99.1％
[0072]
根据实验过程和表5的结果可知，当第一溶剂与第二溶剂的体积比为(1～4):10时，得到的消旋卡多曲精制品的收率能达到85％以上，纯度能达到98％以上。结晶体系中第一溶剂与第二溶剂的体积比值超过0.4时，消旋卡多曲结晶速度变慢，收率也明显降低。当第一溶剂与第二溶剂的体积比值＜0.233时，虽然收率和纯度均较高，但结晶过程中溶液浑浊，结晶太快，产品粘稠，不易过滤。当第一溶剂与第二溶剂的体积比值为0.233～0.4时，结晶过程中产品的结晶颗粒明显，消旋卡多曲精制品的收率和纯度均很高；尤其是第一溶剂与第二溶剂的体积比值为0.4时(表5中第4个实验)，消旋卡多曲精制品的收率和纯度均最高，纯度检测的图谱如图5所示。综合考虑溶剂用量及原料成本，选择第一溶剂与第二溶剂的体积比值为0.35进行放大实验。
[0073]
通过放大实验对表5中的优选参数进行验证，方法与表5中的实验一致，消旋卡多曲粗品投入量分别放大2倍、4倍、8倍，实验结果见表6。
[0074]
表6消旋卡多曲粗品精制工艺优选参数放大实验验证结果
[0075][0076][0077]
从表6中可以看出，表5中筛选出的消旋卡多曲精制过程的优选工艺参数用于放大实验中，得到的中间体的收率和纯度均很高，重结晶一次就能得到纯度为99.0％以上的消旋卡多曲精制品。制备的消旋卡多曲精制品的核磁共振氢谱图和碳谱图分别如图3、图4所示，从图3中可以看出，乙酰基中甲基的单峰信号在2.321ppm，两个亚甲基和一个次甲基的多重信号峰在2.613～3.136ppm处，苄基中苯环的多重信号峰在7.184～7.319ppm处，n-亚
甲基的dd峰在4.037～4.097ppm出现，苄氧基的单峰亚甲基在5.890ppm处，两个苯环的多重峰质子信号在7.155～7.386ppm处；，从图4中可以看出，乙酰硫基的羰基信号峰在196.103ppm，酯羰基和酰胺的碳信号峰分别出现在173.077ppm和169.457ppm，六个脂肪碳信号在30.656～67.215ppm间出峰。
[0078]
综上所述，本发明中通过优化中间体3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸的合成工艺，达到了降低反应温度、缩短反应时间、减少原料硫代乙酸消耗并同时提高中间体收率和纯度的目的，从而使后续合成消旋卡多曲时产品收率和纯度也得到了提高；通过优化消旋卡多曲粗品精制工艺，最终实现了重结晶一次就得到纯度为99.0％以上的消旋卡多曲精制品。以2-苄基丙烯酸计算，中间体3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酸的收率为91.2％，消旋卡多曲粗品合成收率为85.6％，粗品精制收率为88.2％，最终精制得到的消旋卡多曲的总摩尔收率为68.9％。
[0079]
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用于限制本发明的保护范围。对于任何熟悉本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。