一类PI3K/HDAC双重抑制剂及其应用

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类pi3k/hdac双重抑制剂及其应用。

背景技术：

1、pi3k/akt/mtor信号通路的过度活化是最为常见的致癌因素之一。该通路的关键激酶pi3k根据其结构与功能分为三类，其中，i类pi3k的异常调节与癌症密切相关。因i类pi3k的四种亚型(pi3kα、β、γ、δ)功能各异，为避免因脱靶引起的副作用，亚型选择性的pi3k抑制剂成为当前的研发趋势。pi3kδ抑制剂idelalisib、duvelisib、umbralisib现已获上市批准用于 b细胞淋巴瘤的治疗——由于可选择性抑制pi3kδ，或仅抑制pi3kδ与γ，较之i类pi3k抑制剂，脱靶效应显著降低。

2、除作为血液瘤治疗靶点外，新近研究表明，pi3kδ在三阴性乳腺癌 (triplenegative breast cancer,tnbc)、结肠癌、肝癌等实体瘤中异常激活。例如，guney eskiler等发现pi3kδ过表达于tnbc细胞mda-mb-231中，且表达水平与肿瘤的恶性程度、疾病进程密切相关。靶向pi3kδ可通过干预细胞内信号通路转导，对该酶过表达的肿瘤细胞产生抗增殖作用。研究表明，pi3kδ是维持髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,mdscs)、调节性t细胞(regulatoryt cells,tregs)功能所必需的一种蛋白——此两种免疫抑制性细胞在肿瘤微环境中的浸润可导致细胞毒性t细胞(cytotoxic t lymphocytes,ctls)失活，从而介导肿瘤免疫逃逸。靶向pi3kδ能够减少两者在肿瘤微环境中的募集，进而激活cd8+ctls所介导的抗肿瘤免疫。pi3k δ抑制剂可通过干预肿瘤内部信号通路与重塑肿瘤微环境-激活抗肿瘤免疫的双重机制为pi3kδ过表达实体瘤提供有效疗法。

3、然而，单独抑制pi3kδ可能会导致pi3k相关的信号旁路交叉激活；且肿瘤微环境中有多种途径可介导肿瘤免疫逃，单独干预pi3kδ易诱导耐药。 hdac可通过影响表观遗传过程，诱导肿瘤的发生与发展，是恶性肿瘤的有效治疗靶点。在hdac的多种亚型中，hdac6亚型具有特殊的结构和功能，其过表达可导致ras、egfr等pi3k相关信号旁路激活，促进致癌性转化以及肿瘤细胞的生长、增殖、血管生成，并增强肿瘤细胞的侵袭性与转移性。新近研究表明，选择性hdac6抑制剂通过激活抑癌蛋白pten (pten的激活可阻滞pi3k信号转导)，抑制肿瘤生长。因此，同时靶向 pi3kδ/hdac6在干预癌细胞内部信号传导上，有望获得协同效应，且可削弱pi3k相关信号旁路所致的耐药性。选择性抑制hdac6还可下调肿瘤细胞程序性死亡配体(programmed death-ligand 1，pd-l1)的表达，从而发挥免疫治疗作用，鉴于已有研究表明，pd-l1水平的下调可与tregs、mdscs 功能的抑制协同激活肿瘤免疫，单分子-双靶抑制pi3kδ/hdac6在干预癌细胞内部信号通路和激活肿瘤免疫方面，均有望获得协同作用。

4、当前，pi3k/hdac双靶点抑制剂cudc-907用于治疗多发性骨髓瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤的临床实验正在开展中，但由于其对pi3k和hdac 亚型缺乏选择性，安全性不佳，因此，亟需寻求具有亚型选择性的 pi3k/hdac双重抑制剂来干预pi3kδ与hdac6功能，获得如前所述的协同作用，并应对耐药问题。

5、pi3kδ和hdac6亦均是治疗炎症与自身免疫性疾病的潜在靶点，同时靶向pi3kδ/hdac6有望为炎症和自身免疫性疾病的治疗提供新选择。因此，提出一种可同时靶向pi3kδ和hdac6的双重抑制剂是需要亟需解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有pi3kδ抑制剂在抗肿瘤疗效方面的不足，以及易于耐药的问题，本发明提供了一类可同时靶向pi3kδ、hdac6的双重抑制剂，其分子结构中兼具抑制pi3kδ和hdac6所需的结构单元，且多次活性测试证实，本发明中的化合物兼具有pi3kδ、hdac6抑制活性，以及显著的抗肿瘤活性。同时，本发明的部分化合物具有抑制pi3kδ、hdac6的选择性，而现有同时作用于pi3k和hdac靶点的抑制剂，如临床在研药物cduc-907 缺乏亚型选择性、安全性不佳，故本发明中的相应化合物有利于提升已有 pi3k/hdac双靶抑制剂的安全性。

2、一方面本发明提出了一类pi3k/hdac双重抑制剂，所述pi3k/hdac 双重抑制剂为如下列通式(i)-(iv)所示的化合物及其药学上可接受的盐、氘代物或光学异构体：

3、

4、所述通式(i)-(iv)中，r1为氢、卤素、氰基、c1-6烷基或c2-6不饱和脂链烃基，所述r1在苯环的任意位置取代；；

5、通式(ii)中，r2为甲基、乙基、三氟甲基或环丙基；

6、通式(iv)中，r3为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、c2-6不饱和脂链烃基或c3-8不饱和脂环基；

7、所述通式(i)-(iv)中环a选自被1-4个r4取代的单环杂芳基或稠合双环杂芳基，其中r4选自氢、卤素、氰基、c1-6烷基、nr5r6、or5、so2nr5r6、 nr5so2r6、nr5conr6r7、nr5coor6、nr5cor6、coor5、conr5r6中一种；r5、r6、r7分别独立地选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基或c2-6不饱和脂链烃基；

8、所述通式(i)和(ⅲ)中环b为r8为氢或羟基，r9为氢或c1-6烷基；

9、所述通式(i)-(iv)中环c为c6-14芳基或c5-14杂芳基，所述环c除被通式(i)-(iv)所示两侧的结构单元取代外，还可至少被1个r10取代，所述r10选自氢、卤素、羟基、氰基、氨甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6不饱和脂链烃基、nr11r12、nr11or12、nr11nr12r13、 so2nr11r12、nr11so2r12、nr11conr12r13、nr11coor12、nr11cor12、 conr11r12中一种；r11、r12、r13分别独立地选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、c2-6不饱和脂链烃基中一种；

10、所述通式(i)中，x为n1＝1～10，r14为氢、c1-6烷基或c3-8环烷基；

11、所述通式(ii)、(iii)中，y为(ch2)n2，n2＝1～10；

12、所述通式(iv)中，z为n3＝ 1～10，r15为c1-6烷基，r16为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基或n4＝ 1～4。

13、进一步地，当所述环a为两个以上r4取代时，两个或两个以上所述r4之间可以相同也可以不同。

14、进一步地，当所述环c为两个或两个以上r10取代时，两个或两个以上所述r10之间可以相同也可以不同。

15、进一步地，当所述环c不存在时，所述通式(i)-(iv)中异羟肟酸基团直接与x、y或z相连。

16、进一步地，所述pi3k/hdac双重抑制剂选自以下化合物及其药学上可接受的盐、氘代物或光学异构体：

17、

18、

19、

20、

21、

22、进一步地，所述pi3k/hdac双重抑制剂对pi3kδ、hdac6具有选择性，为如通式(ii)、(iii)或(iv)所示的化合物及其药学上可接受的盐、氘代物或光学异构体，其中，r1、r2、r3、环a、环b、环c、y、z如前所定义。

23、所述的一类pi3k/hdac双重抑制剂可以在制备抗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病药物中应用，其中，所述肿瘤包括实体瘤、血液瘤。

24、另一方面本发明还提出了一种pi3k/hdac双重抑制剂组合物，所述 pi3k/hdac双重抑制剂组合物包括pi3k/hdac双重抑制剂，还包括至少一种药用载体或赋形剂。

25、进一步地，所述的pi3k/hdac双重抑制剂组合物可以在制备抗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病药物中应用。

26、进一步地，所述的pi3k/hdac双重抑制剂组合物还包括至少一种其他治疗剂，所述pi3k/hdac双重抑制剂组合物的剂型为临床上或药学上可接受的任一剂型。

27、所述的pi3k/hdac双重抑制剂组合物可以在制备抗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病药物中应用。

28、本发明化合物的用药剂量为1mg-1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。除非另外定义，本发明所使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。

29、其中，“卤素”指氟、氯、溴、碘；

30、“c1-6烷基”指1-6个碳原子的烷基；

31、“c2-6不饱和脂链烃基”指含有双键或者三键的碳原子数为2-6个的直链或者支链的烯基、炔基或烯炔基。不饱和脂链烃基的具体实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基等。

32、“c3-8环烷基”指含3-8个碳原子的环烷基基团，具体实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、螺[2.4]庚烷、螺[3.3] 辛烷、螺[3.4]辛烷、桥[2.2.1]庚烷、桥[3.1.1]庚烷等；

33、“c3-8不饱和脂环基”指含有双键或者三键的碳原子数为3-8个的脂环基。不饱和脂环基的具体实例包括但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯、苯、环庚三烯等；

34、“c6-14芳基”是指6-14个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统，具体实例包括但不限于苯环、萘环、蒽环；

35、“c5-14芳杂基”是指5-14个环原子的非全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统，具体实例包括但不限于吡啶、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、嘌呤、吲哚、氮杂吲哚；

36、本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氘代物具有同样的功效，其中药学上可接受的盐指的是通式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的盐，包括碱金属盐、碱土金属盐、其他金属盐、无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、有机酸盐、低级烷磺酸盐、芳基磺酸盐、氨基酸盐。

37、所述“药用载体”是指药学领域常规的药物载体，包括药学领域的常规稀释剂、赋形剂(如水等)、填充剂(如淀粉等)、粘合剂(如纤维素衍生物、明胶等)、湿润剂(如甘油等)、崩解剂(如琼脂、碳酸钙等)、吸收促进剂(如季铵化合物等)、表面活性剂(如十六烷醇等)、吸附载体(如高龄土和皂黏土等)、润滑剂(如滑石粉等)，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。

38、所述的“其他治疗剂”指的是能与所述pi3k/hdac双重抑制剂配伍的治疗剂，包括但不局限于有丝分裂抑制剂(如长春碱、长春地辛)、微管蛋白分解抑制剂(如泰素)、生物烷化剂(如环磷酰胺)、抗代谢物(如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤)、抗肿瘤抗生素(如阿霉素、丝裂霉素)、酶(如天门冬氨酶)、拓扑异构酶抑制剂(如依托伯苷和喜树碱)、生物反应调节剂(如干扰素)、蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)。

39、所述的“药学上可接受的任一剂型”适用于通过任何适当途径给药，如口服(包括含服或舌下给药)、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括含服、舌下给药、经皮给药或吸入给药)、阴道给药或胃肠外给药(包括皮下注射、肌内注射、静脉注射或皮内注射)途径。这些制剂可由药剂学领域中已知的任何方法制备。例如，通过将活性成分与载体或赋形剂混在一起的方法。

40、所述“实体瘤或血液瘤”包括但不局限于乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、胃癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、鼻咽癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。

41、本发明的有益效果：

42、本发明提出的pi3k/hdac双重抑制剂，经过多次实验证实，均具有 pi3kδ、hdac6双重抑制活性，其中大部分化合物可高强度地抑制pi3kδ、 hdac1或/和hdac6。部分化合物在高强度抑制pi3kδ、hdac1或/和hdac6的同时，呈现出显著的抗肿瘤细胞增殖活性。另有部分化合物在高强度抑制pi3kδ、hdac6的同时，呈现出优良的pi3kδ、hdac6亚型选择性。药效学实验表明，本发明所涉及的化合物具有被开发为新型抗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病药物的前景。

43、本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所指出的结构来实现和获得。