一种3-异丁基戊二酸的制备方法

1.本发明涉及普瑞巴林关键中间体的制备领域，具体涉及一种3-异丁基戊二酸的制备方法。具体来说是一种以氰乙酰胺和异戊醛为原料，通过添加硫酸铵改进工艺，适宜工业化生产的3-异丁基戊二酸的制备方法。


背景技术：

2.普瑞巴林，其商品名为乐瑞卡(lyrica)，是一种新型γ-氨基丁酸类似物，可用于治疗疱疹后神经痛、外周神经痛、糖尿病性外周神经病引起的疼痛，具有良好的抗癫痫治疗效果。
3.普瑞巴林的制备方法主要有以下四种：
4.一、天然手性库法：采用l-亮氨酸为起始原料，经溴代、酯化、烷基化、水解、环化得(3s)-异丁基内酯，再经碘代、叠氮化、水解、催化氢化得目标产物普瑞巴林。
5.二、不对称合成法：以(e)-n-(5-甲基己-2-烯基)-苯甲酰胺为原料，经选择性加氢，水解脱去苯甲酰胺，最后在二氧化铂的催化下加氢得普瑞巴林。
6.三、酶拆分法：选用异戊醛与丙二酸二乙酯为原料，在有机胺催化下进行脑文格缩合反应、1,4-迈克尔加成反应上一个氰基生成中间体，该中间体经过水解酶或者脂肪酶拆分后，再经过催化氢化等一系列过程得到普瑞巴林。
7.四、化学拆分法：从3-异丁基戊二酸出发得到3-氨甲酰基-5-甲基己酸，该物质可先降解成3-氨甲基-5-甲基己酸，再用(s)-扁桃酸拆分，降解成目标产物普瑞巴林。
8.普瑞巴林在现有工业生产中大多采取化学拆分法，在化学拆分法中，3-异丁基戊二酸是重要的中间体，所以改善3-异丁基戊二酸的制备工艺对普瑞巴林工业生产具有重要意义。
9.现有3-异丁基戊二酸的制备方法，都是以异戊醛和含有活泼氢的羰基化合物为原料，经过脑文格缩合反应、1,4-迈克尔加成反应，然后酸性水解，浓酸下脱羧，萃取得3-异丁基戊二酸。
10.尤海峰等人提出了碱性催化下，以丙二酸二乙酯为含有活泼氢的羰基化合物，与异戊醛经过脑文格缩合反应与脱水反应后得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯。随后加热脱羧得5-甲基-2-己烯酸乙酯，再与丙二酸二乙酯迈克尔加成。最后酸性水解，浓酸下脱羧，萃取得到3-异丁基戊二酸。由于2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯与丙二酸二乙酯直接加成时加成位阻大，很难反应完全。所以该路线经脑文格缩合、脱水反应得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯后，没有直接与丙二酸二乙酯加成，而是首先脱羧生成空间位阻较小的5-甲基-2-己稀酸乙酯，再与丙二酸二乙酯迈克尔加成。该方法中间体需要提纯分离，反应溶剂、催化剂体系需多次更换，操作步骤繁琐，同时三废量大增，不适合用于工业化生产。
11.张静等人提出了在碱性催化下，以氰乙酸乙酯为含有活泼氢的羰基化合物，与异戊醛经脑文格缩合反应，脱水后再与丙二酸二乙酯迈克尔加成得到2-氰基-4-羧乙基-3-异丁基戊二酸乙酯。然后酸性水解，浓酸下脱羧，萃取得3-异丁基戊二酸。该路线由于使用了
氰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯两种活泼氢的羰基化合物，单羧基副产物在产品中含量高，同时该路线反应时间较长，操作较为繁琐。
12.zdenko hamersak和周步高提出碱性催化下，以氰乙酰胺为含有活泼氢的羰基化合物，与异戊醛经脑文格缩合反应。脱水后再与氰乙酰胺迈克尔加成，得2,4-二氰基-3异丁基戊二酰胺。然后酸性水解，再在浓酸下脱羧，萃取得3-异丁基戊二酸。该路线脑文格缩合、脱水、迈克尔加成、酸性水解、浓酸下脱羧一系列反应可以采用“一锅法”完成，而且反应溶剂是水，所以该路线操作方便，节约能耗，且产生三废少，有利于工业化生产。但该路线存在的问题是反应(缩合、脱水和加成在一起)开始不久，反应液中出现大量白色固体，固体将溶剂水和反应液吸湿或包夹，整个反应物料变为膏状物，搅拌无法使反应物料充分混合，反应无法快速充分完成。所以虽然反应本身活化能低，在冰水浴中就能进行，但即使反应进行30多小时，反应还是不充分，产物中仍有单羧基化合物，导致产率和纯度降低无法达到医药中间体含量的要求。
13.针对这一问题，为了改进反应，从而让反应物料充分混合，反应充分完成。zdenko hamersak等人采取加入溶剂的方法，在反应生成大量白色固体导致流动性很差难以搅拌时，加入二氯甲烷以改变其流动性。而周步高等人采取在反应中产生大量膏状物难以搅拌时，将反应升温至70～80℃，直至反应液澄清且搅拌良好。由于膏状物几乎不溶于溶剂，所以加入溶剂并没有真正解决搅拌的问题，而且加入溶剂对后面的水解与脱羧反应均有影响，会产生反应温度难以提升且反应不充分的问题，其最终收率也仅有74％。而升温后副反应增多，且反应副产物大量增加，导致3-异丁基戊二酸的收率与纯度难以提升。
14.cn 106278931 a报道了采用异戊醛与氰乙酰胺为原料，3-异丁基戊二酸单酰胺的制备方法，其中在氰乙酰胺与异戊醛在溶剂中反应制备2,4-二氰基-3异丁基戊二酰胺时，使用过相转移催化剂。实验表明反应生成大量白色固体导致流动性很差难以搅拌，固体粘稠，也无法过滤出来，直接加酸水解后，单羧基化合物含量高。
15.从以上对现有的3-异丁基戊二酸制备路线分析可以看出，现有的3-异丁基戊二酸制备方法存在步骤繁琐，三废多，或反应时间长，单羧基物杂质含量高，反应体系粘稠，难于搅拌的问题。


技术实现要素：

16.本发明的目的在于克服背景技术中指出的已有3-异丁基戊二酸制备方法的不足，提供一种工艺简捷，杂质单羧基化合物含量低，三废少，适用于工业化生产的3-异丁基戊二酸的制备新方法。
17.本发明目的的实现，主要是以氰乙酰胺与异戊醛为原料，采用如式1路线。
[0018][0019]
具体包括如下步骤：
[0020]
(1)在硫酸铵存在，碱性催化下，氰乙酰胺与异戊醛在溶剂中反应制的2,4-二氰基-3异丁基戊二酰胺；
[0021]
其中，反应温度为0～35℃，应时间为8～25h，氰乙酰胺与异戊醛摩尔比为2.0～3.0。
[0022]
碱性催化剂为吗啡啉等有机碱和无机碱，溶剂为水、二甲苯、甲苯、苯中的一种或几种的混合物。
[0023]
优选地，反应温度为10～20℃，反应时间为10～14h，氰乙酰胺与异戊醛摩尔比为2.0～2.2，溶剂为水。
[0024]
(2)向步骤(1)中加硫酸，水解2,4-二氰基-3异丁基戊二酰胺，生成2,4-二羧基-3-异丁基戊二酸；
[0025]
(3)2,4-二羧基-3-异丁基戊二酸脱羧生成3-异丁基戊二酸；
[0026]
步骤(2)、(3)中，反应温度为70～140℃。
[0027]
步骤(1)、(2)、(3)采用一锅法；
[0028]
步骤(2)、(3)依次，或同时在一个温度段进行；
[0029]
(4)步骤(3)反应液用溶剂萃取，有机溶相脱溶剂结晶得产品3-异丁基戊二酸；
[0030]
溶剂为二甲苯、甲苯、苯中的一种，或几种的混合溶剂。
[0031]
(5)步骤(4)水相通氨气中和，结晶得硫酸铵。
[0032]
步骤(5)所得硫酸铵可以套用在步骤(1)，也可以进一步精制为可市售产品。
[0033]
有益效果：本发明方法适用于以氰乙酰胺与异戊醛为原料制备3-异丁基戊二酸。技术方案克服了现有方案难于搅拌的难题，具有工艺简洁，副产物单羧基物含量低，三废少等特点，可以实现工业化生产。
附图说明：
[0034]
图1为实施例7制备的3-异丁基戊二酸的色谱图。
[0035]
图2为实施例8制备的3-异丁基戊二酸的色谱图。
具体实施方式
[0036]
以下结合具体实施例对本技术进行示例性说明，但实施例仅作为例子给出，不视为本发明的全部技术方案，不是对本发明总的技术方案的限定。凡具有相同或相似技术特征，简单改变或替换的，均属本发明保护范围。
[0037]
实施例1
[0038]
将1.5g硫酸铵溶于10ml水中得硫酸铵水溶液；在配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶中依次加入14g氰乙酰胺、0.25g吗啡啉与11.5g硫酸铵水溶液，控温0～10℃。缓慢滴加异戊醛溶液(浓度100％)6.5g，滴完后继续保温反应12h。反应结束后，升温至15～30℃。在搅拌下滴加浓硫酸0.55mol，滴完后在20～30℃下保温反应3h。然后升温至110～120℃回流6h，随后常压脱除部分水后控制温度在100～110℃下进行脱羧反应7h。反应完毕，冷却至80℃，加入二甲苯萃取，萃取相减压蒸除大部分二甲苯，冷却析出产物，产率为85.4％。
[0039]
实施例2
[0040]
将1.5g硫酸铵溶于10ml水中得硫酸铵水溶液；在配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶中依次加入28g氰乙酰胺、0.5g吗啡啉与23g硫酸铵水溶液，控温10～20℃。缓慢滴加异戊醛溶液13g，滴完后继续保温反应12h。反应结束后，升温至15～30℃。在搅拌下滴加浓硫酸1.1mol，滴完后在20～30℃下保温反应3h。然后升温至110～120℃回流6h，随后常压脱除部分水后控制温度在110～120℃下进行脱羧反应7h。反应完毕，冷却至80℃，加入甲苯萃取，萃取相减压蒸除大部分甲苯，冷却析出产物，产率为89.4％。
[0041]
实施例3
[0042]
将1.5g硫酸铵溶于10ml水中得硫酸铵水溶液；在配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶中依次加入28g氰乙酰胺、0.5g吗啡啉与23g硫酸铵水溶液，控温20～35℃。缓慢滴加异戊醛溶液13g，滴完后继续保温反应8h。反应结束后，升温至15～30℃。在搅拌下滴加浓硫酸1.1mol，滴完后在20～30℃下保温反应3h。然后升温至110～120℃回流6h，随后常压脱除部分水后控制温度在120～130℃下进行脱羧反应7h。反应完毕，冷却至80℃，加入甲苯萃取，萃取相减压蒸除大部分甲苯，冷却析出产物，产率为87.3％。
[0043]
实施例4
[0044]
将1.5g硫酸铵溶于10ml水中得硫酸铵水溶液；在配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶中依次加入14g氰乙酰胺、0.25g吗啡啉与11.5g硫酸铵水溶液，控温20～35℃。缓慢滴加异戊醛溶液6.5g，滴完后继续保温反应16h。反应结束后，升温至15～30℃。在搅拌下滴加浓硫酸0.55mol，滴完后在20～30℃下保温反应5h。然后升温至110～120℃回流6h，随后常压脱除部分水后控制温度在130～140℃下进行脱羧反应10h。反应完毕，冷却至80℃，加入二甲苯萃取，萃取相减压蒸除大部分二甲苯，冷却析出产物，产率为87.7％。
[0045]
实施例5
[0046]
将1.5g硫酸铵溶于10ml水中得硫酸铵水溶液；在配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶中依次加入14g氰乙酰胺、0.25g吗啡啉与11.5g硫酸铵水溶液，控温10～20℃。缓慢滴加异戊醛溶液6.5g，滴完后继续保温反应25h。反应结束后，升温至15～30℃。在搅拌下滴加浓硫酸0.55mol，滴完后在20～30℃下保温反应5h。然后升温至110～120℃回流6h，随后常压脱除部分水后控制温度在120～130℃下进行脱羧反应10h。反应完毕，冷却至80℃，加入二甲苯萃取，萃取相减压蒸除大部分二甲苯，冷却析出产物，产率为89.5％。
[0047]
实施例6
[0048]
将1.5g硫酸铵溶于10ml水中得硫酸铵水溶液；在配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶中依次加入28g氰乙酰胺、0.5g吗啡啉与23g硫酸铵水溶液，控温0～10℃。缓慢滴加异戊醛溶液13g，滴完后继续保温反应25h。反应结束后，升温至15～30℃。在搅拌下滴加浓硫酸1.1mol，滴完后在20～30℃下保温反应3h。然后升温至110～120℃回流6h，随后常压脱除部分水后控制温度在110～120℃下进行脱羧反应7h。反应完毕，冷却至80℃，加入甲苯萃取，萃取相减压蒸除大部分甲苯，冷却析出产物，产率为90.6％。
[0049]
实施例7
[0050]
将1.5g硫酸铵溶于10ml水中得硫酸铵水溶液；在配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶中依次加入14g氰乙酰胺、0.25g吗啡啉与11.5g硫酸铵水溶液，控温10～20℃。缓慢滴加异戊醛溶液6.5g，滴完后继续保温反应12h。反应结束后，升温至15～30℃。在搅拌下滴加浓硫酸0.55mol，滴完后在20～30℃下保温反应3h。然后升温至110～120℃回流6h，随后常压脱除部分水后控制温度在120～130℃下进行脱羧反应7h。反应完毕，冷却至80℃，加入二甲苯萃取，萃取相减压蒸除大部分二甲苯，冷却析出产物，色谱分析如说明书附图1所示，产率为91.8％，重结晶后产品纯度为99.7％。
[0051]
实施例8
[0052]
在配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶中依次加入14g氰乙酰胺、0.25g吗啡啉，0.2g十二烷基三甲基氯化铵，控温10～20℃。缓慢滴加异戊醛溶液6.5g，1小时滴完，保温反应10h后出现大量粘稠固体，固体被搅拌叶片拨离开，搅拌叶片无法带动固体，继续反应32小时。升温至15～30℃，在搅拌下滴加浓硫酸0.55mol，滴完后在20～30℃下保温反应3h。然后升温至110～120℃回流6h，随后常压脱除部分水后控制温度在120～130℃下进行脱羧反应7h。反应完毕，冷却至80℃，加入二甲苯萃取，萃取相减压蒸除大部分二甲苯，冷却析出产物，色谱分析如说明书附图2所示，产物中单羧基杂质较多，产物产率为75％。