杂环取代喹唑啉及其制备方法和应用与流程

本发明属于药物领域，具体涉及一种杂环取代喹唑啉及其制备方法和应用。

背景技术：

1、肺癌是人类癌症致死的重要原因之一。按照细胞类型肺癌可以分为小细胞肺癌(sclc)和非小细胞肺癌(nsclc)，其中nsclc占所有肺癌患者的85％。据统计2016年全球nsclc的市场约为209亿美元，其中美国市场占据一半，其次是日本、德国和中国。从现有趋势来看，非小细胞肺癌市场保持着持续增长，预计2023年全球市场将达到540亿美元。

2、目前nsclc的主要治疗用药分为化疗药物、分子靶向药物以及肿瘤免疫疗法等。其中化疗药物主要包括吉西他滨、紫杉醇以及铂类药物等，但是这类药物普遍具有选择性差、毒性大从而导致比较强烈的毒副作用。近年来，分子靶向药物因其选择性较高、毒副作用相对较小，能够实现精准治疗等明显优势从而逐渐成为研究热点。现有的nsclc分子靶向药物包括egfr抑制剂(如afatinib、gefitinib、erlotinib、lapatinib、dacomitinib、icotinib、pyrotinib、rociletinib、osimertinib等)，alk抑制剂(如ceritinib、alectinib、brigatinib、lorlatinib、奥卡替尼等)，以及vegfr抑制剂(sorafenib、regorafenib、cabozantinib、sunitinib、多纳非尼等)。

3、kras突变发生在20-40％的肺腺癌中，这一患病率在西方(vs亚洲)人群中更高(26％vs11％)，在吸烟者(vs非吸烟者)中更高(30％vs10％)。最常见的突变发生在密码子12和13中，最常见的突变包括g12c、g12v和g12d。到目前为止，市场上仍然没有针对kras突变的药物被批准上市。

4、在细胞内，kras蛋白在失活和激活状态之间转变，当kras与鸟苷二磷酸(gdp)结合时，它处于失活状态，当它与鸟苷三磷酸(gtp)结合时，它处于激活状态，并且可以激活下游信号通路。kras在失活与激活状态之间的转换受到两类因子的调节。一类是鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)，这类蛋白催化kras与gtp的结合，从而促进kras的激活，其中包括sos1蛋白。另一类是gtp酶激活蛋白(gap)，这类蛋白能够促进与kras结合的gtp水解成为gdp，从而抑制kras的活性。

5、到目前为止，已经确定了三大类特定于ras的gef，在肿瘤中主要发现sos蛋白参与。sos蛋白在体内广泛表达，含有两个亚型sos1和sos2。已发表的数据表明，在突变kras激活和致癌信号中，sos 1起着关键作用。sos1水平的降低导致了携带kras突变的肿瘤细胞的增殖率和存活率的降低，而kras野生型细胞系则未见影响。sos1缺失的效果不能通过引入一个在催化位点发生突变的sos1来挽救，这说明sos1 gef活性在kras突变癌细胞中的重要作用。

6、由于不管是突变的还是野生型的kras结合gtp都依赖于sos1，所以选择性的抑制sos1之后，不管kras突变与否，都能阻止sos1与kras的相互作用从而最终抑制kras激活。

7、蛋白水解在细胞的正常生命活动中是至关重要且被严格调控的，其过程主要是通过泛素化酶系统的参与而完成的。待分解的蛋白质通过e1、e2和e3泛素连接酶系统标记，进而被蛋白酶识别并水解。蛋白水解调节剂类分子是一种双功能活性化合物，分子的一端与靶蛋白紧密结合，另一端与e3泛素连接酶相结合，两端并通过各种连接链连接。这种双功能分子在体内可以同时识别靶蛋白和e3泛素连接酶，将靶蛋白和e3泛素连接酶拉近后使靶蛋白被泛素化，然后通过泛素-蛋白酶体途径水解。靶蛋白水解后，这个双功能性分子又可以被释放出来参与到下一周期的蛋白水解过程，从而具有催化效果，因此在临床上可以通过较少的药物给药剂量就可以实现高效的治疗作用。

8、由于sos1靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，因此目前还需要新型的sos1抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的杂环取代喹唑啉可以对kras突变导致的癌症等疾病更有效治疗，以及减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一类新型的杂环取代喹唑啉及其制备方法和应用。

2、本发明第一方面，提供了化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：

3、式中：

4、

5、a选自取代或未取代的下组基团：c6-c14芳基、或5-14元杂芳基；其中，所述取代是指独立地被一个或多个r取代；

6、x选自取代或未取代的下组基团：c1-c18烷基、c3-c20环烷基、4-20元杂环基、c6-c14芳基、5-14元杂芳基、ox1、nhx1、或nx1x2；其中，所述取代是指独立地被一个或多个r取代；

7、x1、x2独立地选自取代或未取代的下组基团：c1-c18烷基、c3-c20环烷基、4-20元杂环基、c6-c14芳基、或5-14元杂芳基；其中，所述取代是指独立地被一个或多个r取代；

8、y1、y2各自独立地选自ch或n，且y1、y2不同时为ch；

9、n1、n2各自独立地选自1、2或3；

10、l1、l2各自独立地选自取代或未取代的下组基团：键、o、c＝o、nh、n(c1-c3烷基)、c2-c18烯基、c2-c18炔基、c1-c18亚烷基、c3-c20亚环烷基、4-20元亚杂环基、c3-c20亚环烷基-c1-c18亚烷基、或4-20元亚杂环基-c1-c18亚烷基；其中，所述取代是指独立地被一个或多个r取代；

11、z选自取代或未取代的下组基团：键、c2-c18炔基、c3-c20环烷基、4-20元杂环基、c3-c20亚环烷基-c1-c18亚烷基、或4-20元亚杂环基-c1-c18亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

12、p1、p2、p3各自独立地选自ch、cf、或n；

13、p4、p5各自独立地选自ch2或c＝o；

14、各r相同或不同，各自独立地选自：h、氘、乙烯基、乙炔基、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基醇、(c3-c6环烷基)c1-c6烷基、(4-6元杂环基)c1-c6烷基、(c1-c6烷氧基)c1-c6烷基、(c3-c6环烷基氧基)c1-c6烷基、(4-6元杂环基氧基)c1-c6烷基、(c1-c6烷基)乙烯基、氘代(c1-c6烷基)乙烯基、卤代(c1-c6烷基)乙烯基、(c1-c6烷基)乙炔基、氘代(c1-c6烷基)乙炔基、卤代(c1-c6烷基)乙炔基、(c3-c6环烷基)乙炔基、(4-6元杂环基)乙炔基、c1-c6烷氧基、氘代c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基氧基、4-6元杂环基氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基(＝o)、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基或脲基。

15、在另一优选例中，a为取代或未取代的苯基；其中，所述取代是指独立地被一个或多个r取代。

16、在另一优选例中，a选自：

17、

18、在另一优选例中，x1选自：取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c1-c8氧杂烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c4-c6单氧杂环烷基；其中，所述取代是指独立地被一个或多个r取代。

19、在另一优选例中，x1选自：

20、

21、在另一优选例中，y1选自：n，y2选自：n。

22、在另一优选例中，y1选自：n，y2选自：ch。

23、在另一优选例中，y1选自：ch，y2选自：n。

24、更优选地，y1选自：n，y2选自：n或ch。

25、在另一优选例中，n1为2，n2为2。

26、在另一优选例中，n1为1，n2为1。

27、在另一优选例中，选自取代或未取代的下组基团：

28、其中，所述取代是指独立地被一个或多个r取代。

29、在另一优选例中，z选自取代或未取代的c4-c6亚杂环烷基、或取代或未取代的c2-c6炔基；其中，所述取代是指独立地被一个或多个r取代。

30、在另一优选例中，z选自取代或未取代的c4-c6亚杂环烷基；其中，所述取代是指独立地被一个或多个r取代。

31、在另一优选例中，z选自取代或未取代的下组基团：

32、

33、其中，所述取代是指独立地被一个或多个r取代。

34、在另一优选例中，-l1-l2-选自取代或未取代的下组基团：键、c1-c6烷基、

35、

36、其中，所述取代是指独立地被一个或多个r取代。

37、在另一优选例中，所述化合物具有式(ii)所示结构：

38、

39、其中：a、x、y1、y2、l1、l、z、p1、p2、p3、p5、n1、n2如权利要求1所述。

40、在另一优选例中，所述化合物具有式(iii)所示结构：

41、

42、其中：a、x、y1、y2、l1、l、z、p1、p2、p5、n1、n2如权利要求1所述。

43、在另一优选例中，所述化合物具有式(iv)所示结构：

44、

45、其中：a、x、y1、y2、l1、l、z、p2、p5、n1、n2如权利要求1所述。

46、在另一优选例中，所述化合物具有式(v)所示结构：

47、

48、其中：a、x、y2、l1、l、z、p2、p5、n1、n2如权利要求1所述。

49、在另一优选例中，所述化合物选自下组：

50、

51、

52、

53、

54、

55、

56、

57、

58、

59、在另一优选例中，式(i)化合物的a、x、y1、y2、l1、l、z、p1、p2、p3、p4、p5、n1、n2独立地为上述化合物中所对应的基团。

60、本发明第二方面，提供了一种制备通式(i)结构的杂环取代喹唑啉、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药的方法，选自以下合成路线：

61、

62、式(v-i)和式(v-ii)化合物通过取代反应、或还原胺化反应、或偶联反应、或酰胺缩合反应等得到式(i)化合物；

63、其中：

64、a、x、y1、y2、l1、l、z、p1、p2、p3、p4、p5、n1、n2如权利要求1所述。

65、lg1或lg2相同或不同，为离去基团，各自优选自：氢、oh、＝o、卤素、ots、oms、otf、b(oh)2等。

66、本发明第三方面，提供了一种药物组合物，包含i)一种或多种本发明第一方面所述通式(i)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；和ii)药学上可接受的载体。

67、在另一优选例中，所述药物组合物还包括选自下组的一种或多种治疗剂：pd-1抑制剂(如nivolumab,pembrolizumab,pidilizumab,cemiplimab，js-001，shr-120，bgb-a317，ibi-308，gls-010，gb-226，stw204，hx008,hlx10,bat 1306,ak105,lzm 009或上述药物的生物类似药等)、pd-l1抑制剂(如durvalumab,atezolizumab,avelumab，cs1001，kn035,hlx20,shr-1316，bgb-a333，js003,cs1003,kl-a167,f 520,gr1405,msb2311或上述药物的生物类似药等)、cd20抗体(如rituximab,obinutuzumab,ofatumumab,veltuzumab,tositumomab,131i-tositumomab,ibritumomab,90y-ibritumomab,90in-ibritumomab,ibritumomabtiuxetan等)、cd47抗体(如hu5f9-g4，cc-90002，tti-621，tti-622,ose-172，srf-231，alx-148，ni-1701，shr-1603，ibi188，imm01)、alk抑制剂(如ceritinib、alectinib、brigatinib、lorlatinib、奥卡替尼)、pi3k抑制剂(如idelalisib、duvelisib、dactolisib、taselisib、bimiralisib、omipalisib、buparlisib等)、btk抑制剂(如ibrutinib、tirabrutinib、acalabrutinib、zanubrutinib、vecabrutinib等)、egfr抑制剂(如afatinib、gefitinib、erlotinib、lapatinib、dacomitinib、icotinib、canertinib、sapitinib、naquotinib、pyrotinib、rociletinib、osimertinib等)、vegfr抑制剂(如sorafenib、pazopanib、regorafenib、sitravatinib、ningetinib、cabozantinib、sunitinib、多纳非尼等)、hdac抑制剂(如givinostat、tucidinostat、vorinostat、fimepinostat、droxinostat、entinostat、dacinostat、quisinostat、tacedinaline等)、cdk抑制剂(如palbociclib、ribociclib、abemaciclib、milciclib、trilaciclib、lerociclib等)、mek抑制剂(如selumetinib(azd6244)、trametinib(gsk1120212)、pd0325901、u0126、pimasertib(as-703026)、pd184352(ci-1040)等)、mtor抑制剂(如vistusertib等)、shp2抑制剂(如rmc-4630、jab-3068、tno155等)或其组合。

68、本发明第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或本发明第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗与sos1活性或表达量相关的疾病的药物组合物。

69、在另一优选例中，所述疾病为癌症。

70、在另一优选例中，所述癌症选自下组：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、结直肠癌、骨癌、肾癌、胃癌、肝癌、大肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤、血癌、脑瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、皮肤癌。

71、本发明第五方面，提供了一种预防和/或治疗sos1活性或表达量相关的疾病的方法，其包括步骤：向有需要的对象施用有效量的如本发明第一方面所述的通式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或施用本发明第三方面所述的药物组合物。

72、在另一优选例中，所述对象为哺乳动物，如人、大鼠或小鼠。

73、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。