一种他达拉非中间体杂质及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种他达拉非中间体杂质及其制备方法。


背景技术：

2.他达拉非(tadalafil)化学名为(6r-12ar)-6-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-甲基
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2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，白色或类白色粉末，分子式为c22h19n3o4，分子量为389.40。他达拉非是一种选择性、可逆性的磷酸二酯酶(pde5)抑制剂，原研药由美国礼来公司研制开发，2004 年作为治疗男性勃起功能障碍(ed)的药物在美国上市，商品名为“cialis
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(希爱力)，2002年11月获欧盟批准，2003年2月首次在英国、瑞典、丹麦、德国及澳大利亚等多个国家成功上市。2003年11月21日美国fda批准，他达拉非片剂用于治疗ed，2005年在我国获批上市。他达拉非用于解决男性勃起功能障碍问题，具有起效快，药效持续时间长的特点，且不受高脂饮食和酒精摄入影响。此后，礼来公司又向美国食药监局(fda)申请了关于治疗肺动脉高压(pah)和治疗良性前列腺增生(bph)的两项适应症，并获得批准。 2013年之后，西地那非的销售额被他达拉非反超，到2018年，他达拉非全球市场规模已超过西地那非近10亿美元。
[0003]
目前，他达拉非的合成是以胡椒醛和d-色氨酸为起始原料，在三氟乙酸作用下发生关环反应，生成(1r,3r)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸盐酸盐，然后再与肌氨酸乙酯盐酸盐反应而得。在他达拉非的合成过程中，中间体的纯度直接影响他达拉非的纯度。胡椒醛和d-色氨酸反应，一分子胡椒醛的醛基既可与一分子d-色氨酸上的氨基反应，进而脱除一分子水形成六元环目标产物，也可与两分子d-色氨酸吲哚氮上的氢脱除一分子水形成中间体杂质，该杂质可能会继续和肌氨酸乙酯盐酸盐反应生成他达拉非的杂质。具体反应式如下：
[0004]
[0005]
因此，监控他达拉非中间体中该杂质的生成，将其含量控制在有效的范围内，对于他达拉非成品的质量至关重要。
[0006]
目前尚没有文献报道该化合物的存在。针对现有他达拉非合成过程中产生的他达拉非中间体杂质还没有有效的监控和判断方法及相应的标准品的问题，本发明提供一种他达拉非中间体杂质的合成方法和应用。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的是提供一种他达拉非中间体杂质及制备方法，方法步骤简单，反应条件温和，能够高效优质的获得他达拉非中间体杂质。
[0008]
具体技术方案如下：
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如式i所示的化合物：
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该化合物i是他达拉非中间体杂质。
[0012]
合成步骤包括：
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(1)以胡椒醛和d-色氨酸为起始物料，将其溶于有机溶剂中进行反应；
[0014]
(2)将三氟乙酸加入到步骤(1)得到的溶液中进行反应，反应结束后通过洗涤萃取得到含有目标产物的粗产品；
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(3)将步骤(2)得到的粗产品分离纯化得到目标产物。
[0016]
优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或几种；优选为二氯甲烷。因为起始原料在二氯甲烷中的溶解度最高。
[0017]
进一步地，所述胡椒醛和d-色氨酸的摩尔比为1:1-4，优选1:2.5。
[0018]
进一步地，所述步骤(3)中的纯化方法包括将粗产品浓缩后进行硅胶柱层析，所述硅胶柱层析的流动相是二氯甲烷和甲醇的混合液，二氯甲烷和甲醇体积比为(100～10):1。
[0019]
所述粗产品浓缩步骤为，向步骤(2)得到的粗产品中加入饱和碳酸氢钠溶液、二氯甲烷和甲醇进行萃取，收集有机相，获得的水相再用二氯甲烷和甲醇萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再浓缩获得目标产物的粗品。
[0020]
进一步地，所述步骤(2)中的反应温度为20-60℃，优选35-45℃。温度降低反应速率下降，温度升高其他杂质增大。
[0021]
进一步地，所述步骤(2)中的反应时间为10-20h，优选14-16h。
[0022]
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
[0023]
本发明公开了一种他达拉非中间体杂质(2r,2'r)-3,3'-(1,1'-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基亚甲基)双(1h-吲哚-3,1-二基))双(2-氨基丙酸)及其制备方法。步骤简单，反应
条件温和，产物纯度较高。本发明为他达拉非中间体的工艺杂质检测提供了新的对照品，更有利于工艺研究和质量控制，进而控制他达拉非的产品质量，具有重大的意义和实用价值。
附图说明
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图1是实施例1制备的他达拉非中间体杂质的液相图谱。
[0025]
图2是实施例1制备的他达拉非中间体杂质和他达拉非中间体的液相图谱。
[0026]
图3是实施例1制备的他达拉非中间体杂质的氢谱图谱。
[0027]
图4是实施例1制备的他达拉非中间体杂质的碳谱图谱。
[0028]
图5是实施例1制备的他达拉非中间体杂质的质谱图谱。
具体实施方式
[0029]
以下通过实施例的形式说明具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
[0030]
(2r,2'r)-3,3'-(1,1'-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基亚甲基)双(1h-吲哚-3,1-二基))双 (2-氨基丙酸)的制备由以下技术路线制得：
[0031][0032]
其中所用到的原料胡椒醛和d-色氨酸为外购。
[0033]
hplc检测条件如下：
[0034][0035]
实施例1：(2r,2'r)-3,3'-(1,1'-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基亚甲基)双(1h-吲哚
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3,1-二基))双(2-氨基丙酸)的制备
[0036]
取胡椒醛(3.89g，0.026mol)加入25ml二氯甲烷搅拌溶清，加入d-色氨酸(13.21g，0.065mol)，降温至0～10℃，然后滴加3ml三氟乙酸，滴加时控温不超过35℃，滴毕，升温至40℃搅拌反应14h，降温至25～30℃，向反应体系中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，加毕，再加入二氯甲烷和甲醇，搅拌后静置分层，收集有机相，水相再用二氯甲烷和甲醇萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，所得油状物(油状物的hplc如图2所示)通过硅胶柱层析 (以二氯甲烷/甲醇＝10：1(v/v为流动相))分离纯化，减压脱溶后，得到 (2r,2'r)-3,3'-(1,1'-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基亚甲基)双(1h-吲哚-3,1-二基))双(2
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氨基丙酸)共4.2g，hplc纯度95％，如图1所示。图3、图4、图5分别是目标产物的氢谱、碳谱和质谱，通过图谱确认其结构为式i所示化合物。
[0037]
实施例2：(2r,2'r)-3,3'-(1,1'-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基亚甲基)双(1h-吲哚
ꢀ‑
3,1-二基))双(2-氨基丙酸)的制备
[0038]
取胡椒醛(3.89g，0.026mol)加入35ml乙酸乙酯搅拌溶清，加入d-色氨酸(21.11g，0.104mol)，降温至0～10℃，然后滴加3ml三氟乙酸，滴加时控温不超过35℃，滴毕，升温至35℃搅拌反应15h，降温至25～30℃，向反应体系中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，加毕，再加入二氯甲烷和甲醇，搅拌后静置分层，收集有机相，水相再用二氯甲烷和甲醇萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，所得油状物通过硅胶柱层析(以二氯甲烷/甲醇＝20：1(v/v 为流动相))分离纯化，减压脱溶后，得到(2r,2'r)-3,3'-(1,1'-(苯并[d][1,3]二氧
基-5-基亚甲基)双(1h-吲哚-3,1-二基))双(2-氨基丙酸)共4.0g，hplc纯度94％。
[0039]
实施例3：(2r,2'r)-3,3'-(1,1'-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基亚甲基)双(1h-吲哚
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3,1-二基))双(2-氨基丙酸)的制备
[0040]
取胡椒醛(3.89g，0.026mol)加入40ml三氯甲烷搅拌溶清，加入d-色氨酸(13.21g，0.065mol)，降温至0～10℃，然后滴加3ml三氟乙酸，滴加时控温不超过35℃，滴毕，升温至45℃搅拌反应16h，降温至25～30℃，向反应体系中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，加毕，再加入二氯甲烷和甲醇，搅拌后静置分层，收集有机相，水相再用二氯甲烷和甲醇萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，所得油状物通过硅胶柱层析(以二氯甲烷/甲醇＝15：1(v/v 为流动相))分离纯化，减压脱溶后，得到(2r,2'r)-3,3'-(1,1'-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基亚甲基)双(1h-吲哚-3,1-二基))双(2-氨基丙酸)共4.1g，hplc纯度95％。