一种含有1-烷基-1-烯基乙醇结构的前列腺素中间体的制备方法与流程

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种含有1-烷基-1-烯基乙醇结构的前列腺素中间体的制备方法。

背景技术：

1、卡前列腺素是前列腺素f2α(prostaglandin f2α)的c-15甲基类似物，化学名为(z)-7-[(3r,5s)-3,5-二羟基-2-[(e,3s)-3-羟基-3-甲基辛-1-烯基]环戊基]庚-5-烯酸。分子式：c21h36o5，分子量368.51。

2、早期的产后出血是导致围生期并发症的发生和死亡率增加的主要原因，也是产科严重并发症之一。当产妇合并有高龄、多胎妊娠、宫缩乏力等因素时，生产中极易出血，前列腺素是具有广泛生理作用的生物活性物质，具有多种重要的生理调节功能，其中前列腺素f2α具有收缩平滑肌作用，可以有效预防产后出血。卡前列腺素作用较持久，能延缓其在体内脱氢失活，具有软化和扩张宫颈、增加子宫收缩频率和收缩幅度，增强子宫收缩力的作用，具有较强的抗生育作用。卡前列素氨丁三醇注射液用于中期妊娠流产、晚期足月妊娠促子宫颈成熟及引产。可避免进行紧急手术，对于减少产后出血的发生率及降低高危孕产妇的病死率具有重要意义，是目前临床用药中无可替代的产品。

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4、但是，目前报道的前列腺素类似物的合成方法较少、条件苛刻，产率较低。特别是下侧链中季碳手性叔醇的构建十分具有挑战性。例如，专利cn110117242a公开了一种卡前列素氨丁三醇的制备方法，该方法涉及的主要中间体结构如下，

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6、该方法以科里内酯为原料，在碱的作用下与烷基硅氯反应得到化合物2；化合物2与氧化剂反应得到化合物3；化合物3在碱的作用下与β-羰基磷酸二甲氧基庚酯反应，得到化合物4；化合物4与甲基格氏试剂反应，并在碱的作用下与烷基硅氯反应得到化合物5；化合物5与还原剂反应得到化合物6；化合物6在碱的作用下与溴代戊酸三苯基膦盐反应得到化合物7；化合物7在酸的作用下进行脱除烷基硅保护基r的反应，得到卡前列素；卡前列素与氨基丁三醇反应得到卡前列素氨丁三醇。

7、又如，专利cn111777537a公开了一种卡前列素氨丁三醇的制备方法，所述方法步骤如下：

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9、上述两件专利公开的制备方法相似，均涉及到制备中间体的步骤。并且由中间体进一步制备的过程往往需要较长的反应时间且反应收率较低，所产生的手性中心选择性比例差，需要复杂的纯化步骤，且大量生产中所产生的异构体杂质分离困难，不利于工业化生产。

10、有鉴于此，本领域亟需开发一种操作简便、生产成本低、产率较高、适合工业化生产的卡前列素氨丁三醇制备方法。

技术实现思路

1、发明目的：本发明旨在提供一种含有1-烷基-1-烯基乙醇结构的前列腺素中间体的制备方法，所述方法操作简便、生产成本低、产率较高、适合工业化生产。

2、技术方案：本发明的一种含有1-烷基-1-烯基乙醇结构的前列腺素中间体的制备方法，所述前列腺素中间体的化学结构式如通式(5)所示，所述前列腺素中间体的制备方法包括以下步骤：

3、(1)科里内酯2经过氧化反应形成化合物3；

4、(2)化合物3通过hwe烯烃化反应形成化合物4；

5、(3)化合物4在格氏试剂的作用下反应形成化合物5；

6、上述制备方法的反应式如下：

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8、上式中，pg为保护基。

9、在本发明的一些实施方式中，所述保护基pg为r1-1r1-2r1-3si-、-c(o)r1-4、-(c1-4烷氧基)-chr1-5-r1-6、h或thp(2-四氢吡喃)。

10、在本发明的一些实施方式中，优选地，所述r1为r1-1r1-2r1-3si-时，所述的r1选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或三异丙基硅基；所述r1为-c(o)r1-4时，所述的r1-4为c6-10的取代芳基或非取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、氰基、三氟甲基、硝基或羟基等；更优选地，所述r1-4为c6-10的非取代芳基；所述r1为-(c1-4烷氧基)-chr1-5-r1-6时，所述的r1-5和r1-6独立地为氢或甲基。

11、本发明方法的步骤(1)：

12、所述氧化反应在氧化剂存在下进行，所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸(ibx)、戴斯-马丁氧化剂、活性二氧化锰、次氯酸钠、pcc(氯铬酸吡啶盐)或pdc(重铬酸吡啶盐)；优选的氧化剂为戴斯-马丁氧化剂；

13、根据本发明的一个实施方式，所述氧化反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、n,n'-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选二氯甲烷；

14、根据本发明的一个实施方式，科里内酯2与氧化剂的摩尔比为1:1～5；优选的摩尔比为1:1～2；根据本发明的另一个实施方式，所述氧化反应的温度为0～100℃；优选的反应温度为20～40℃；所述氧化反应的时间为0.5～2h；优选0.5～1h。

15、本发明方法的步骤(2)：

16、所述hwe反应在烯烃化试剂和碱的存在下进行，所述烯烃化试剂为丙酮基膦酸二甲酯或丙酮基膦酸二乙酯中的一种；所述碱为六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)中的一种或多种，优选氢化钠；

17、根据本发明的一个实施方式，所述hwe烯烃化反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、n,n'-二甲基甲酰胺、甲苯中的一种或多种，优选四氢呋喃；

18、根据本发明的一个实施方式，所述化合物3、烯烃化试剂、碱的摩尔比为1:1～5:1～5；优选为1:1～3:1～3；根据本发明的一个实施方式，所述hwe烯烃化反应的反应温度为-78-0℃；优选-20～0℃；反应的时间为1-5h，优选2-3h。

19、本发明方法的步骤(3)：

20、所述反应在手性配体和烷基金属试剂存在下进行；所述手性配体为：(szulfonamide)，(s and r)-taddol，(s and r)-binal，(mib)；(daib)，等；所述烷基金属试剂包括烷基卤化镁，烷基锂、烷基锌等；

21、根据本发明的一个实施方式，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、n,n'-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选四氢呋喃与甲苯；

22、根据本发明的一个实施方式，化合物4、手性配体、烷基金属试剂的摩尔比为1:0.05～0.5:1～10；优选1:0.1～0.3:2～5；根据本发明的一个实施方式，所述反应温度为-80～0℃。

23、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：本发明以价廉易得的科里内酯为起始原料，经3步反应合成得到。该合成路线操作简便、产率较高、、反应容易控制且适合工业化生产。与现有路线相比，本发明所述合成方法在合成中间体时，异构体比例高，产物纯度高、易分离且收率较高，有效降低了异构体杂质。为含有此类结构的前列腺素产品(如卡前列素氨丁三醇等)制备提供较大助力。