一种妥卡替尼的合成方法与流程

1.本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种妥卡替尼的合成方法。


背景技术：

2.妥卡替尼tukysa(tucatinib)妥卡替尼/图卡替尼(ont-380)是一种口服tki(酪氨酸激酶)抑制剂，对her2具有高度特异性。妥卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，可用于治疗晚期不可切除或转移性her2阳性乳腺癌的成年患者，包括脑转移患者。妥卡替尼的化学名称为：
3.中文名称：n6-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-噁唑)-n4-[3-甲基-4-([1,2,4]噻唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基]-4,6-喹唑啉二胺
[0004]
英文名称：
[0005]
n6-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-n4-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]p yridin-7-yloxy)phenyl]-4,6-quinazolinediamine
[0006]
cas号：937263-43-9
[0007]
分子式：c26h24n8o2
[0008]
分子量：480.20
[0009]
化学结构式如下：
[0010][0011]
妥卡替尼的合成在专利和文献上报道很少，目前已知的合成路线就是以2
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甲基-4-硝基苯酚和2-氨基-4-氯吡啶为起始原料，经过七步反应路径得到关键中间体化合物15，再由化合物15与恶唑三氟甲磺酸盐偶联得到妥卡替尼(如下路线所示)。
[0012][0013]
该合成方法的路线长，起始原料昂贵，且很难自制合成，总收率只有19％；而且最后一步偶联重复率低，且放大生产困难，不适合工业化生产。


技术实现要素：

[0014]
为了弥补现有技术中存在的不足，本发明提供了一种妥卡替尼的合成方法，能够有效提高反应收率，利于产品纯化。
[0015]
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0016]
一种妥卡替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0017]
s1、将原料r-nh2(即为背景技术路线中标号15的中间化合物)加入反应器皿，再加入溶剂、硫代试剂和碱，在温度25～50℃、时间3～20h下混合反应，得到二硫代氨基甲酸盐，然后往二硫代氨基甲酸盐加入氰化试剂，反应温度 0～25℃，时间为0.5～2h，反应后用碱调节ph，得异硫氰酸酯；
[0018]
s2、将异硫氰酸酯加入至新的反应器皿中，再分别加入溶剂及amp，反应温度为5～
25℃，时间为0.5～4h，反应后得中间化合物；
[0019]
s3、将中间化合物加入至新的反应器皿中，再分别加入溶剂、碱和对甲苯磺酰氯，反应温度为0～40℃，反应时间为0.5～2h，反应得妥卡替尼。
[0020]
上述合成方法的反应路线如下：
[0021][0022]
进一步的，步骤s1中，碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或组合。
[0023]
进一步的，步骤s1中，硫代试剂选自二硫化碳、二氧化硫、硫化氢中的一种。
[0024]
进一步的，步骤s1中，溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈、dmf、dmac中的一种或组合。
[0025]
进一步的，步骤s1中，原料、硫代试剂、碱的比例选自1:2:1、1:2:2、1:1.2:2 中的一种。
[0026]
进一步的，步骤s1中，氰化试剂为三聚氯氰，当量为0.35～0.5当量。
[0027]
进一步的，步骤s2中，溶剂选自thf、dmf、dmac中的一种或组合，amp 加入的当量为1～2当量。
[0028]
进一步的，步骤s3中，溶剂选自thf、dmf、dmac中的一种或组合。
[0029]
进一步的，步骤s3中，碱选自叔丁醇钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺中的一种或组合，加入的当量为1～5当量。
[0030]
进一步的，步骤s3中，对甲苯磺酰氯加入的当量为1～2当量。
[0031]
相对于现有技术，本发明具有以下有益技术效果：
[0032]
本发明通过延长合成路线，将原料r-nh2做成稳定的中间体，再合杂元环，得到妥卡替尼，从而充分利用了原料r-nh2，提高了最后几步反应收率，有利于最终产物的纯化。
具体实施方式
[0033]
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于此描述的其他方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
[0034]
一种妥卡替尼的合成方法，其合成路线如下：
[0035][0036]
参考以上路线，合成方法具体包括以下步骤：
[0037]
s1、制备异硫氰酸酯(以下为并列方案，可以自由选择实施)
[0038]
方案一：准备三口瓶，并架设温度计，向三口瓶中加入原料r-nh2，再加入 dmf和水的混合物，加入2倍当量的硫化碳和2倍当量的碳酸钾，混合反应液加热至40℃，反应6小时后取样监测，原料反应完全。然后将混合物降温至0℃，滴加二氯甲烷的tct溶液。滴加完毕后再搅拌反应0.5h，之后用6n氢氧化钠调 ph》11。二氯甲烷提取3次，有机相合并浓缩至干，得异硫氰酸酯19。
[0039]
方案二：准备三口瓶，并架设温度计，向三口瓶中加入原料r-nh2，再加入 dmf和水的混合物(1:4)，加入1.2倍当量的硫化碳和2倍当量的碳酸钾，混合反应液加热至40℃，反应6小时后取样监测，原料反应完全。将混合物降温至0
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c，滴加二氯甲烷的tct溶液。滴加完毕后再搅拌反应0.5h，之后用6n氢氧化钠调ph》11。二氯甲烷提取3次，有机相合并浓缩至干，得异硫氰酸酯19。
[0040]
方案三：准备三口瓶，并架设温度计，向三口瓶中加入原料r-nh2，再加入 dmf和水的混合物(1:4)，加入1.2倍当量的硫化碳和2倍当量的氢氧化钠，混合反应液加热至40℃，反应6小时后取样监测，原料反应完全。将混合物降温至0℃，滴加二氯甲烷的tct溶液。滴加完毕后再搅拌反应0.5h，之后用6n 氢氧化钠调ph》11。二氯甲烷提取3次，有机相合并浓缩至干，得异硫氰酸酯19。
[0041]
s2、制备异硫氰酸酯19与amp对接的中间化合物20(以下为并列方案，可以自由选择实施)
[0042]
方案一：准备三口瓶，并架设温度计，向其中加入异硫氰酸酯，再加入dmf，搅拌溶解，加入amp，之后室温搅拌反应2h，取样监测原料反应完全，反应液倒入水中，充分搅拌1小时，析出固体，过滤，固体烘干，得到中间化合物20。
[0043]
方案二：准备三口瓶，并架设温度计，向其中加入异硫氰酸酯，再加入thf，搅拌溶解，加入amp，之后室温搅拌反应2h，取样监测原料反应完全，反应液倒入水中，充分搅拌1小时，析出固体，过滤，固体烘干，得到中间化合物20。
[0044]
s3、中间化合物20与对甲苯磺酰氯合噁唑杂元环，得到妥卡替尼(以下为并列方案，可以自由选择实施)
[0045]
方案一：准备三口瓶，并架设温度计，向其中加入中间化合物，再加入dmf，混合反应液搅拌溶解，加入氢氧化钠和对甲苯磺酰氯，混合反应液升温至60℃，反应3小时。反应液倒入搅拌的水中，充分搅拌2小时，析出固体，过滤。固体用甲醇重结晶，得到白色固体。检测hplc含量≥98％。
[0046]
方案二：准备三口瓶，并架设温度计，向其中加入中间化合物，再加入thf，混合反应液搅拌溶解，加入氢氧化钠和对甲苯磺酰氯，混合反应液升温至60℃，反应3小时。反应液倒入搅拌的水中，充分搅拌2小时，析出固体，过滤。固体用甲醇重结晶，得到白色固体。检测hplc含量≥98％。
[0047]
方案三：准备三口瓶，并架设温度计，向其中加入化合物20，再加入thf，混合反应液搅拌溶解，加入氢氧化钠和对甲苯磺酰氯，混合反应液室温反应16 小时。反应液倒入搅拌的水中，充分搅拌2小时，析出固体，过滤。固体用甲醇重结晶，得到白色固体。检测hplc含量≥98％。
[0048]
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照实施例对本
发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，但是凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。