一种2-氨基-5-氯二苯甲酮肟的制备方法及应用与流程

1.本发明涉及化学制药技术领域，更具体地说，本发明涉及一种2-氨基-5
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氯二苯甲酮肟的制备方法机应用。


背景技术：

2.奥沙西伴(oxazepam)属于苯二氮类镇静催眠药，临床上主要用于焦虑症、失眠症、酒精戒断的治疗。奥沙西泮的优势主要体现在代谢过程简单,受年龄及肝功能影响较小；半衰期较短，不易在体内蓄积；成瘾性较小，尤其适用于肝功能轻度损害及年老的患者。
3.2-氨基-5氯-二苯甲酮肟是制备奥沙西泮的重要中间体，其cas号： 18097-52-4，分子量：246.69g/mol，其结构式为：
4.该结构包含2-氨基-5-氯二苯甲酮肟的顺式异构体和反式异构体。
5.需要注意的是，2-氨基-5-氯二苯甲酮肟存在顺反异构体，经tlc检测可看到两个产物点，hplc检测也会产生两个一大一小的主峰，但不会影响下一步反应。
6.目前传统的2-氨基-5-氯二苯甲酮肟制备方法是：采用2-氨基-5-氯二苯甲酮与盐酸羟胺反应制得，由异噁唑开环和还原得到2-氨基-5-氯二苯甲酮反应物，加液碱调ph至8后，趁热过滤，滤液加盐酸羟胺回流10h，回收乙醇后，加水稀释至乙醇浓度为4～5％止，冷却至30℃，加碳酸钠饱和溶液至ph 为8-9后，过滤，滤饼用热水洗至中性、滤干，80℃以下干燥，得2-氨基-5
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氯二苯酮肟。
7.该制备方法反应时间长，产物生成曲线呈抛物线式，即反应一段时间后产物、底物含量基本不再减少，仍有少量残留，再继续延长反应时间效果甚微，反应不完全，总收率低。且反应后处理操作繁琐，加碳酸钠溶液时产生大量气泡容易冲料，因此研究2-氨基-5-氯二苯甲酮肟的制备方法，改进合成工艺，提高反应的转化率，提高质量和收率以及降低成本，具有重要的意义。


技术实现要素：

8.鉴于此，本发明提供了一种2-氨基-5-氯二苯甲酮肟的制备方法及应用，解决现有技术制备方法因产物转化不稳定，成本低等缺陷。
9.基于此，本发明的技术方案如下：
10.一种2-氨基-5-氯二苯甲酮肟的制备方法，步骤包括：
11.s1.依次加入2-氨基-5-氯二苯甲酮、无水醋酸钠，乙醇后搅拌升温溶解；
12.s2.降温至50-60℃，分两次加入盐酸羟胺并分别升温回流至充分反应；盐酸羟胺总量与2-氨基-5-氯二苯甲酮的摩尔比为1：(0.5-0.7)；
13.s3.加水进行蒸馏，蒸至乙醇不再蒸出；
14.s4.继续加水搅拌，过滤，洗涤至中性，干燥得到2-氨基-5氯-二苯甲酮肟。
15.作为优选的实施例，步骤s1中物料用量比为，2-氨基-5-氯二苯甲酮：无水醋酸钠：乙醇＝1g：(0.3-0.7)g：(2-5)ml。
16.作为优选的实施例，步骤s2中，所述盐酸羟胺第二次的加入量占第一次的30-60％。
17.作为优选的实施例，步骤s3中所述水的用量和2-氨基-5-氯二苯甲酮之比为(1.5-3)ml：1g。
18.作为优选的实施例，步骤s4中所述水的用量和2-氨基-5-氯二苯甲酮之比为(3-5)ml:1g。
19.作为优选的实施例，所述步骤s4中干燥过程为，抽干洗涤后的物料，于 60～70℃烘箱中减压干燥。
20.本发明还提供以上所述2-氨基-5-氯二苯甲酮肟的制备方法在制备奥沙西泮中的应用，上述制备方法得到高纯度中间体可明显提高奥沙西泮的产品质量，并降低成本，进一步推进奥沙西泮的工业制备进程。
21.本发明的有益效果在于：
22.1.本发明所述制备方法通过添加醋酸钠催化反应和分批次加入盐酸羟胺，加快反应进程，避免了原工艺产气反应，使得该反应平稳且快速，同时提高底物的转化率，最终制得的2-氨基-5氯二苯甲酮肟的收率和纯度明显提高。
23.2. 本发明所述制备方法采用更易于纯化或基本可以省去后续的纯化步骤即可获得99%以上的纯度，有效降低了生产成本；此外，反应过程对环境无污染，适于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备所得2-氨基-5-氯二苯甲酮肟色谱图。图2为本发明实施例2制备所得2-氨基-5-氯二苯甲酮肟色谱图。图3为本发明实施例3制备所得2-氨基-5-氯二苯甲酮肟色谱图。图4为本发明对比例1制备所得2-氨基-5-氯二苯甲酮肟色谱图。
具体实施方式
24.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
25.化学制药领域，药物合成路径不仅仅需要考虑产物的质量，如产物纯度和收率，也要考虑中间过程反应参数、原料属性以及中间可能存在的反应产物逆向转化的问题，因此在研究一种优化制备工艺时往往受到多种因素的限制。而仅仅通过常规已知的手段对于生
成产物的质量的而言是不能够保证的，另一方面基本化学反应原理虽为本领域人员熟知，但基于底物的转化设计单一的手段对于产物的转化是存在盲目性的，本领域技术人员在未掌握多种手段结合提高产物转化率进而提高产物质量的前提下，对于多种手段能否解决技术问题是不能预知的。因此，区别于现有技术的制备工艺，通过融合多种手段结合起来提高产物质量的制备工艺视为一个创造性的过程。
26.本发明为解决现有技术2-氨基-5-氯二苯甲酮肟制备方法存在产物转化稳定性、纯度及收率等方面的局限性，设计一种新的制备工艺。
27.本发明的实施例中，提供一种2-氨基-5-氯二苯甲酮肟的制备方法，步骤包括：
28.s1.依次加入2-氨基-5-氯二苯甲酮、无水醋酸钠，乙醇搅拌升温溶解；
29.s2.降温至50-60℃，分两次加入盐酸羟胺并分别升温回流至充分反应；盐酸羟胺总量与2-氨基-5-氯二苯甲酮的摩尔比为1：(0.5-0.7)；
30.s3.加水进行蒸馏，蒸至乙醇不再蒸出；
31.s4.继续加水搅拌，过滤，洗涤至中性，干燥得到2-氨基-5-氯二苯甲酮肟。
32.涉及的反应过程为：
[0033][0034]
以上所述制备方法通过添加醋酸钠催化反应和分批次加入盐酸羟胺，加快反应进程，避免了原工艺产气反应，使得该反应平稳且快速，同时提高底物的转化率，最终制得的2-氨基-5-氯二苯甲酮肟的收率和纯度明显提高。
[0035]
在一个实施例中，步骤s1中物料用量比为，2-氨基-5-氯二苯甲酮：无水醋酸钠：乙醇＝1g：(0.3-0.7)g：(2-5)ml；无水醋酸钠可对底物产物催化作用，提升反应速度，乙醇的加入量提高溶解性，该范围了可进一步提高产物质量。
[0036]
在一个实施例中，，步骤s2中所述盐酸羟胺第二次的加入量占第一次的30-60％；分两次加入盐酸羟胺有助于避免反应曲线呈现二次抛物线，进一步将未反应完全的底物反应完全，最终底物可基本反应完全。
[0037]
在一个实施例中，步骤s3中所述水的用量和2-氨基-5-氯二苯甲酮之比为 (1.5-3)ml：1g，用于提高蒸发时乙醇的分离度。
[0038]
在一个实施例中，，步骤s4中所述水的用量和2-氨基-5-氯二苯甲酮之比为(3-5)ml:1g，用于提高水洗效果。
[0039]
在一个实施例中，所述步骤s4中干燥过程为，抽干洗涤后的物料，于 60～70℃烘箱中减压干燥。
[0040]
本发明的原理为：
[0041]
在反应初始阶段加入醋酸钠，一定程度上中和了盐酸羟胺中的盐酸基团，使得反应可以较快进行，另一方面醋酸钠与生成的水发生结合，促进反应正向进行，大大缩短了反应时间。相比现有工艺省去了添加碳酸钠的步骤，避免气泡产生，减少冲料风险；此外，本方
氯二苯甲酮肟，晶体黄色，称重102.3g，hplc纯度93.55％(包含69.727％和23.823％两个顺反异构体)，tlc分析，仍有少量原料2-氨基-5-氯二苯甲酮阴影，hplc检测含量5.439％，色谱图如图4所示。
[0056]
对比例2
[0057]
采用专利文献cn112574064a实施例1提供的制备方法制备2-氨基-5
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氯二苯甲酮肟，制备过程加入氢氧化钠，并且加入活性炭回流反应3h，蒸去乙醇后析出固体，加酸中和水洗、干燥得到产物，收率98.1％，hplc纯度 99.3％。
[0058]
对比例3
[0059]
采用实施例1相同的制备过程及物料配比，不同之处在于，盐酸羟胺一次性加入后反应，反应时间为2.5h时，tlc检测未完全反应，反应时间为4h 时，得到黄色固体101.2g，hplc纯度94.23％。
[0060]
对比例4
[0061]
采用实施例1相同的制备过程及物料配比，不同之处在于，不添加无水醋酸钠，反应时间为2.5h时，tlc检测未完全反应，反应时间为4h时分离产物，得到黄色固体100.3g，hplc纯度93.52％。
[0062]
以上实施例1-3不难看出采用本方案加入无水醋酸钠以及分两次加入盐酸羟胺进行反应时，只需简单的过滤洗涤纯化操作即可获得理想的转化率和纯度，并且反应过程只需2.5h，中间过程只需蒸出乙醇获得固体析出即可，操作简单，制备效率高，相比常规技术(对比例1)明显改善。对比例2中采用氢氧化钠加活性炭回流反应的方式，一方面引入过量的碱多出后续的酸洗步骤，另一方面反应时间为3h，相对而言反应所需时间较长，相比本方案而言效率较低。从原理上将，对比例2采用氢氧化钠仅仅存在与盐酸羟胺作用的功能，另外，其未控制盐酸羟胺的进行分批加入，客观上仍然存在转化二次曲线的性质，导致反应时间延长。对比例3未采用分批加入盐酸羟胺的方式，和对比例4未添加无水醋酸钠时，反应时间明显延长，且得到的产物纯度和转化率均下降。
[0063]
最后应说明的几点是，虽然上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明的基础上，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。