一种17α-羟基黄体酮及其制备方法与流程

一种17
α-羟基黄体酮及其制备方法
技术领域
1.本发明涉及黄体酮制备技术领域，尤其涉及一种17α-羟基黄体酮及其制备方法。


背景技术：

2.17α-羟基黄体酮是合成激素类药物所需要的中间体。17α-羟基黄体酮是合成安宫黄体酮、泼尼松龙、倍他米松、地塞米松等众多甾体药物的一个关键中间体。
3.目前，17α-羟基黄体酮主要采用4-雄烯二酮进行制备。但是该方法存在所生产的17α-羟基黄体酮的质量不稳定，无法满足更高性能的应用的问题。且上述过程需要经过羟氰化、脱水、羧酮保护、氢化和加成水解等步骤，所述制备工艺繁杂，耗时长，且所需反应温度高，如中国专利cn103524588公开了一种黄体酮的制备方法，其所述制备工艺需要经过羟氰化、脱水、羧酮保护、氢化和加成水解等步骤，其所需的反应温度在100℃左右，反应耗时约30h，极大的降低了生产效率。因此，发展一种耗时短，能耗低，且收率高的17α-羟基黄体酮的制备方法成为本领域亟需。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本发明提供了一种17α-羟基黄体酮及其制备方法，以解决现有的17α-羟基黄体酮的制备存在制备工艺繁杂，耗时长，且所需反应温度高的问题。
5.为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
6.本发明提供了一种17α-羟基黄体酮的制备方法，包括如下步骤：
7.(1)将双降醇、乙二醇和催化剂混合，得到羰基被保护的双降醇；
8.(2)将羰基被保护的双降醇、酸性离子液体、杂多酸和氧化剂混合，反应得到烯酮中间体；
9.(3)将烯酮中间体、酸性离子液体和溶剂混合，反应得到黄体酮；
10.(4)将黄体酮、17α-羟化酶、辅酶和再生酶混合，羟化得到17α-羟基黄体酮。
11.作为优选，所述步骤(1)中，催化剂为盐酸或硫酸；双降醇和乙二醇的质量比为50～60：1～2；催化剂和乙二醇的质量比为0.3～0.6：1。
12.作为优选，所述酸性离子液体为聚乙二烯醇酸性离子液体；步骤(2)所述酸性离子液体的质量和步骤(3)所述酸性离子液体的质量独立的为双降醇质量的2～3％。
13.作为优选，所述步骤(2)中，杂多酸为磷钼杂多酸；氧化剂为双氧水或高氯酸；酸性离子液体、杂多酸和氧化剂的质量比为1：10～15：5～8。
14.作为优选，所述步骤(2)中，反应的温度为40～50℃，反应的时间为5～6h。
15.作为优选，所述步骤(3)中，溶剂为甲醇、异丙醇或正丁醇；酸性离子液体和溶剂的质量体积比为1g：50～80ml。
16.作为优选，所述步骤(3)中，反应的温度为50～60℃，反应的时间为2～4h。
17.作为优选，所述步骤(4)中，辅酶为核黄素或硫胺素；再生酶为甲酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶或氢化酶；17α-羟化酶的用量为黄体酮质量的10～20％；17α-羟化酶、辅酶和再生酶
的质量比为1：0.2～0.5：0.3～0.6。
18.作为优选，所述步骤(4)中，羟化的温度为20～30℃，羟化的时间为2～3h，羟化的ph值为6.8～7.2。
19.本发明还提供了所述17α-羟基黄体酮的制备方法制备得到的17α-羟基黄体酮。
20.经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明有益效果如下：
21.本发明通过化学与酶法结合制备得到17α-羟基黄体酮，所需反应时间短，反应所需温度低，降低了能耗；同时本发明所述原料简单易得，降低了反应成本；且本发明所得17α-羟基黄体酮的纯度和收率高。
具体实施方式
22.本发明提供了一种17α-羟基黄体酮的制备方法，包括如下步骤：
23.(1)将双降醇、乙二醇和催化剂混合，得到羰基被保护的双降醇；
24.(2)将羰基被保护的双降醇、酸性离子液体、杂多酸和氧化剂混合，反应得到烯酮中间体；
25.(3)将烯酮中间体、酸性离子液体和溶剂混合，反应得到黄体酮；
26.(4)将黄体酮、17α-羟化酶、辅酶和再生酶混合，羟化得到17α-羟基黄体酮。
27.在本发明中，所述步骤(1)中，催化剂优选为盐酸或硫酸，进一步优选为盐酸；盐酸的质量分数优选为45～50％，进一步优选为46～48％；硫酸的质量分数优选为40～60％，进一步优选为45～55％；双降醇和乙二醇的质量比优选为50～60：1～2，进一步优选为52～55：1.2～1.6；催化剂和乙二醇的质量比优选为0.3～0.6：1，进一步优选为0.4～0.5：1。
28.在本发明中，所述酸性离子液体优选为聚乙二烯醇酸性离子液体；步骤(2)所述酸性离子液体的质量和步骤(3)所述酸性离子液体的质量独立的优选为双降醇质量的2～3％，进一步优选为双降醇质量的2.5～2.8％；
29.所述聚乙二烯醇酸性离子液体的结构式如下：
[0030][0031]
在本发明中，所述步骤(1)中，得到羰基被保护的双降醇前，将混合所得产物进行减压蒸馏；减压蒸馏的压强优选为10～30kpa，进一步优选为15～25kpa；减压蒸馏的温度优选为60～100℃，进一步优选为75～85℃。
[0032]
在本发明中，所述步骤(1)的反应式如下：
[0033][0034]
在本发明中，所述步骤(2)中，杂多酸优选为磷钼杂多酸；氧化剂优选为双氧水或高氯酸；双氧水的浓度优选为30～40％，进一步优选为32～38％；高氯酸的浓度优选为50～
72％，进一步优选为60～70％；酸性离子液体、杂多酸和氧化剂的质量比优选为1：10～15：5～8，进一步优选为1：11～14：6～7。
[0035]
在本发明中，所述步骤(2)中，反应的温度优选为40～50℃，进一步优选为45～48℃，反应的时间优选为5～6h，进一步优选为5.5h。
[0036]
在本发明中，所述步骤(2)中，反应结束后，将所得产物顺次经过浓缩干燥和抽滤得到烯酮中间体；
[0037]
浓缩干燥的温度优选为70～100℃，进一步优选为80～90℃。
[0038]
在本发明中，所述步骤(2)的反应式如下：
[0039][0040]
在本发明中，所述步骤(3)中，溶剂优选为甲醇、异丙醇或正丁醇，进一步优选为甲醇或正丁醇；酸性离子液体和溶剂的质量体积比优选为1g：50～80ml，进一步优选为1g：60～70ml。
[0041]
在本发明中，所述步骤(3)中，反应的温度优选为50～60℃，进一步优选为55～58℃；反应的时间优选为2～4h，进一步优选为3～3.5h。
[0042]
在本发明中，所述步骤(3)的反应式如下：
[0043][0044]
在本发明中，所述步骤(3)中，反应结束后，将反应所得产物与硫酸混合，脱除保护基团，后冷却至室温，静置1～3h后抽滤得到黄体酮；
[0045]
所述反应所得产物与硫酸的质量体积比优选为1g：10～20ml，进一步优选为1g：12～15ml；硫酸的质量分数优选为40～60％，进一步优选为45～55％；混合的时间优选为10～30min，进一步优选为15～25min；静置的时间优选为1.5～2.5h，进一步优选为2h。
[0046]
在本发明中，所述步骤(4)中，辅酶优选为核黄素或硫胺素，进一步优选为核黄素；再生酶优选为甲酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶或氢化酶，进一步优选为葡萄糖脱氢酶；17α-羟化酶的用量优选为黄体酮质量的10～20％，进一步优选为黄体酮质量的12～18％；17α-羟化酶、辅酶和再生酶的质量比优选为1：0.2～0.5：0.3～0.6，进一步优选为1：0.3～0.4：0.4～0.5。
[0047]
在本发明中，所述步骤(4)中，羟化的温度优选为20～30℃，进一步优选为25～26
℃；羟化的时间优选为2～3h，进一步优选为2.5h；羟化的ph值优选为6.8～7.2，进一步优选为7。
[0048]
在本发明中，所述步骤(4)中，羟化结束后，将所得产物顺次用硫酸和水洗涤，然后干燥得到17α-羟基黄体酮；
[0049]
所述洗涤的次数优选为2～4次，进一步优选为3次；烘干的温度优选为70～90℃，进一步优选为75～85℃。
[0050]
本发明还提供了所述17α-羟基黄体酮的制备方法制备得到的17α-羟基黄体酮。
[0051]
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
[0052]
实施例1
[0053]
(1)在烧杯中加入100g双降醇、2g乙二醇和0.6g硫酸(质量分数为45％)混合20min，然后在20kpa、80℃下减压蒸馏得到羰基被保护的双降醇；
[0054]
(2)在三口烧瓶中加入步骤(1)所得羰基被保护的双降醇、2g聚乙二烯醇酸性离子液体、20g磷钼杂多酸和11g双氧水(浓度为35％)混合，在搅拌的条件下，40℃反应5h，然后在80℃下浓缩干燥，后抽滤得到烯酮中间体；
[0055]
(3)在烧杯中加入步骤(2)所得烯酮中间体、2.1g聚乙二烯醇酸性离子液体和105ml甲醇混合，在50℃下反应2h，然后加入100ml硫酸(质量分数为40％)搅拌20min后冷却至室温，静置1h后抽滤得到黄体酮；
[0056]
(4)将步骤(3)所得6g黄体酮、1.2g17α-羟化酶、0.24g硫胺素和0.36g甲酸脱氢酶混合，在25℃、ph为7的条件下羟化2h，得到17α-羟基黄体酮。
[0057]
对本实施例所得17α-羟基黄体酮的收率和纯度进行检测并计算，得到本实施例所得17α-羟基黄体酮的收率为90％，纯度为98％。
[0058]
实施例2
[0059]
(1)在烧杯中加入110g双降醇、2.1g乙二醇和0.84g硫酸(质量分数为45％)混合20min，然后在22kpa、85℃下减压蒸馏得到羰基被保护的双降醇；
[0060]
(2)在三口烧瓶中加入步骤(1)所得羰基被保护的双降醇、2.2g聚乙二烯醇酸性离子液体、23g磷钼杂多酸和13.2g双氧水(浓度为35％)混合，在搅拌的条件下，45℃反应5h，然后在80℃下浓缩干燥，后抽滤得到烯酮中间体；
[0061]
(3)在烧杯中加入步骤(2)所得烯酮中间体、2.3g聚乙二烯醇酸性离子液体和115ml甲醇混合，在55℃下反应3h，然后加入105ml硫酸(质量分数为45％)搅拌20min后冷却至室温，静置1h后抽滤得到黄体酮；
[0062]
(4)将步骤(3)所得7.5g黄体酮、1.5g17α-羟化酶、0.6g硫胺素和0.6g甲酸脱氢酶混合，在25℃、ph为7的条件下羟化2.5h，得到17α-羟基黄体酮。
[0063]
对本实施例所得17α-羟基黄体酮的收率和纯度进行检测并计算，得到本实施例所得17α-羟基黄体酮的收率为90.2％，纯度为97.8％。
[0064]
实施例3
[0065]
(1)在烧杯中加入90g双降醇、1.5g乙二醇和0.9g硫酸(质量分数为45％)混合20min，然后在20kpa、80℃下减压蒸馏得到羰基被保护的双降醇；
[0066]
(2)在三口烧瓶中加入步骤(1)所得羰基被保护的双降醇、1.8g聚乙二烯醇酸性离
子液体、18g磷钼杂多酸和12.6g双氧水(浓度为35％)混合，在搅拌的条件下，48℃反应6h，然后在80℃下浓缩干燥，后抽滤得到烯酮中间体；
[0067]
(3)在烧杯中加入步骤(2)所得烯酮中间体、1.85g聚乙二烯醇酸性离子液体和90ml甲醇混合，在60℃下反应3h，然后加入98ml硫酸(质量分数为45％)搅拌20min后冷却至室温，静置1h后抽滤得到黄体酮；
[0068]
(4)将步骤(3)所得5.5g黄体酮、1.1g17α-羟化酶、0.22g硫胺素和0.44g甲酸脱氢酶混合，在25℃、ph为7的条件下羟化3h，得到17α-羟基黄体酮。
[0069]
对本实施例所得17α-羟基黄体酮的收率和纯度进行检测并计算，得到本实施例所得17α-羟基黄体酮的收率为91.2％，纯度为97.5％。
[0070]
由实施例1～3可知，本发明通过化学-酶法合成17α-羟基黄体酮，简化了工艺步骤，减少了反应温度和时间，降低了反应能耗。同时，最终得到的17α-羟基黄体酮的纯度和产率得以提高，本发明所得17α-羟基黄体酮的纯度在97.5％以上，收率达到了90％以上。
[0071]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。