杂环化合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及药物化学领域，尤其是涉及一种杂环化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、细胞凋亡是一种细胞程序性死亡的过程，以清除体内衰老、多余或功能失调的细胞，对于多细胞生物的发育和稳态调控至关重要。逃避细胞凋亡是肿瘤的主要特征之一，并且靶向细胞凋亡对多种类型肿瘤的治疗也被证实是有效的。

2、bcl-2蛋白是一类细胞抗凋亡蛋白，其通过线粒体凋亡途径参与细胞凋亡过程。bcl-2蛋白在多种血液性肿瘤和实体瘤中高表达，从而成为肿瘤细胞逃避凋亡的手段，在包括在肿瘤的发生及转移中起着重要的作用。目前bcl-2已被证实是一个有效的药物靶标。目前bcl-2的药物所治疗的疾病为血液性肿瘤和实体瘤，其中，血液性肿瘤适应症包括慢性淋巴细胞白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、华氏巨球蛋白血症(wm)、多发性骨髓瘤(mm)、骨髓异常增生综合征(mds)以及包括t细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)等在内的非霍奇金淋巴瘤(nhl)；实体瘤适应症包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤和胰腺癌等临床上复发难治性实体瘤。

3、同时，抗凋亡蛋白bcl-2的抑制剂因其具有促凋亡的作用机制，已被证实具有广泛的药物联用潜能，已被证实bcl-2抑制剂可与细胞毒类药物、抗凋亡蛋白mcl-1类抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(btk)、度胺类免疫调节剂、cd20抗体、mdm2抑制剂、bcr-abl抑制剂、mek激酶抑制剂、cdk4/6抑制剂以及多种酪氨酸激酶抑制剂等具有良好的联用效果。

技术实现思路

1、本发明人在研究bcl-2抑制剂的过程中，偶然发现本发明的化合物具有bcl-2抑制活性。基于此，本发明所要解决的技术问题是提供一种结构新颖的杂环化合物，且其具有bcl-2抑制活性。

2、本发明的第一方面，提供一种式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，

3、

4、其中，

5、环a为3-15元含氮杂环基，优选为9-15元含氮杂环基；

6、x为c、n或cr10；

7、y为n、nr10、cr10或cr10r'10；

8、z为c、n或cr10；

9、w为c、n或cr10；

10、r1为h、d、卤素、氰基、硝基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基或-(cr13r7)q-nr8r9；其中，所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个r取代；

11、r13和r7各自独立地为h、d、卤素、氰基、硝基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个r取代；

12、r8和r9各自独立地为h、d、卤素、氰基、硝基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个r取代；

13、或者，r8、r9以及与其连接的n原子共同形成3-12元杂环基或5-10元杂芳基；其中，所述3-12元杂环基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个r取代；

14、或者，相邻环原子上的任意两个r1以及与它们连接的原子共同形成c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个r取代；

15、环het1为5-10元杂环基或5-10元杂芳基；优选地，环het1为5-6元杂芳基；其中，所述5-10元杂环基、5-10元杂芳基或5-6元杂芳基独立地任选被1-3个r取代；

16、r2为h、d、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、羧基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个r取代；

17、环het2为5元杂环基或5元杂芳基；其中，所述5元杂环基或5元杂芳基独立地任选被1-3个r取代；

18、r3、r4、r10和r'10各自独立地为h、d、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、羧基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基；优选地，r3和r4各自独立地为c1-c3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；或者，r3、r4以及与它们连接的环原子共同形成c3-c12碳环基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述c1-c6烷基、c1-c3烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c3-c12碳环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个r取代；

19、r5和r6各自独立地为h、d、卤素、氰基、硝基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个r取代；

20、r为h、d、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、羧基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个r'取代；

21、r'为d、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c3-c12环烷基、取代或未取代3-12元杂环基、取代或未取代c6-c10芳基或者取代或未取代5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被选自下组的1-3个基团取代：d、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和卤代c1-c6烷氧基；

22、q为0、1、2、3、4、5或6；

23、m为0、1、2、3、4、5、6或7；

24、n为0、1、2或3。

25、在本发明的一些技术方案中，环a为且r1为任意环原子上的取代，其中，ar为c6-c10芳基或5-10元杂芳基；m1为1或2；m2为1或2；优选为且r1为任意环原子上的取代。

26、在本发明的一些技术方案中，环a与其上的取代基组成如下结构：

27、在本发明的一些技术方案中，r1为-(cr13r7)q-nr8r9或c1-c3烷基；其中，r8、r9以及与其连接的n原子共同形成3-7元杂环基或6元杂环基；其中，所述3-7元杂环基、6元杂环基或c1-c3烷基独立地任选被1-3个r取代。其中，所述3-7元杂环基优选为吗啉基、哌嗪基或n-甲基哌嗪基，更优选为所述c1-c3烷基优选为甲基。

28、在本发明的一些技术方案中，r1为

29、在本发明的一些技术方案中，环het1为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基或吡嗪基。

30、在本发明的一些技术方案中，为

31、在本发明的一些技术方案中，r2为h或卤素；其中，所述卤素优选为cl。

32、在本发明的一些技术方案中，r2为甲基、环丙基或苯基。

33、在本发明的一些技术方案中，为优选为

34、其中，r11为h、d、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤代c1-c6烷氧基；

35、k为0、1或2。

36、在本发明的一些技术方案中，r3、r4以及与它们连接的环原子共同形成c5-c6碳环基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；其中，所述c5-c6碳环基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基独立地任选被1-3个r取代；其中，r的定义如上所述。

37、在本发明的一些技术方案中，r3和r4各自独立地选自h或甲基。

38、在本发明的一些技术方案中，r5和r6各自独立地为c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基；优选地，r5和r6各自独立地为c6-c10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个r取代；其中，r的定义如上所述。

39、在本发明的一些技术方案中，r5和r6各自独立地为苯基或5-6元杂芳基；优选地，r5和r6各自独立地为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、恶唑基、三唑基或四唑基，其中，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、恶唑基、三唑基或四唑基任选被1-3个选自下组的基团取代：d、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基和5-10元杂芳基。

40、在本发明的一些技术方案中，r5和r6各自独立地为苯基或5-6元杂芳基；其中，所述苯基或5-6元杂芳基独立地任选被选自羟基、氰基和c1-c3烷基中的1-3个基团取代；优选地，r5和r6各自独立地为

41、在本发明的一些技术方案中，r5和r6各自独立地为

42、在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式ii所示的结构，

43、

44、其中，环a、x、y、环het1、r1、r2、r3、r4、r5、r6、m和n的定义如上所述。

45、在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式iii所示的结构，

46、

47、其中，

48、环a、x、y、r1、r2、r3、r4、r5、r6、m和n的定义如上所述。

49、在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式iv所示的结构，

50、

51、其中，

52、环a、x、y、r1、r2、r3、r4、r5、r6、m和n的定义如上所述；

53、特别地，r2为卤素，优选为cl。

54、在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式v所示的结构，

55、

56、其中，

57、ar为c6-c10芳基或5-10元杂芳基；

58、r12为h、d、卤素、氰基、硝基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基或-(ch2)-nr8r9；优选地，r12为-(ch2)-nr8r9；

59、e为1、2、3、4、5或6；

60、m1为1或2；

61、m2为1或2；

62、x、y、r2、r3、r4、r5、r6和n的定义如上所述。

63、在本发明的一些技术方案中，r12为并环中任意环原子上的取代。

64、在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式vi所示的结构

65、

66、其中，

67、r1、r2、r3、r4、r5、r6、m和n的定义如上所述。

68、在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式vii所示的结构

69、

70、其中，

71、r1、r2、r3、r4、r5、r6、m和n的定义如上所述。

72、在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式viii所示的结构，

73、

74、其中，

75、r1、r2、r3、r4、r13、r7、n、环het1、环het2、x、y、z和w的定义如上所述；

76、r14和r6-1的定义同r；

77、r5为5元杂芳基；r5任选被1-4个r取代，r的定义如上所述；

78、m3为0、1、2、3或4；

79、m4为0、1、2或3；

80、p为0、1、2、3或4。

81、在本发明的一些技术方案中，每一r1各自独立地为h、卤素、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基。其中，所述卤素优选为氟或氯。所述c1-c3烷基优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。所述c1-c3烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

82、在本发明的一些技术方案中，苯并哌啶环中，苯环上的r1各自独立地为h或卤素。其中，所述卤素优选氟或氯。

83、在本发明的一些技术方案中，r13为h。

84、在本发明的一些技术方案中，r7为h。

85、在本发明的一些技术方案中，r14为h。

86、在本发明的一些技术方案中，为吗啉基亚甲基、甲基哌嗪基或甲基，优选为

87、在本发明的一些技术方案中，为

88、在本发明的一些技术方案中，为且r4-1的定义同r，优选为h；特别地，r3和r4为c1-c3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

89、在本发明的一些技术方案中，r5为苯基、吡啶基、卤代苯基、且r5-1、r5-2、r5-3和r5-4的定义同r。

90、优选地，r5-1、r5-2和r5-3各自独立地为甲基、-cf3、-chf2、甲氧基、氰基、羟基、氨基、-nhch3或-n(ch3)2。更优选地，r5-1为甲基，r5-2为甲基，r5-3为氰基。

91、优选地，r5-4为h、卤素、甲基、-cf3、-chf2、甲氧基、氰基、羟基、氨基、-nhch3或-n(ch3)2。

92、在本发明的一些技术方案中，每一r6-1各自独立地为h、卤素、甲基、-cf3、-chf2、甲氧基、氰基、羟基、氨基、-nhch3或-n(ch3)2；优选为h或卤素，所述卤素优选为氟或氯。

93、在本发明的一些技术方案中，环a、x、y、z、w、环het1、环het2、环ar、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r'10、r11、r12、r13、r14、r5-1、r5-2、r5-3、r5-4、r6-1、m、m1、m2、m3、m4、p和n为实施例中各具体化合物所对应基团。

94、在本发明的一些技术方案中，所述的化合物为

95、

96、

97、

98、本发明第二方面，提供一种药物组合物，其包含如第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物；和药学可接受稀释剂或载体。

99、在本发明的一些技术方案中，提供一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物进行混合，从而形成药物组合物。

100、在本发明的一些技术方案中，所述药物组合物还包含其他治疗剂。其他治疗剂包括细胞毒类药物、抗凋亡蛋白mcl-1类抑制剂、度胺类免疫调节剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(btk)、cd20抗体、mdm2抑制剂、bcr-abl抑制剂、mek激酶抑制剂、cdk4/6抑制剂以及多种酪氨酸激酶抑制剂中的一种或多种。本发明第三方面，提供一种第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物或如第二方面所述的药物组合物在制备治疗bcl-2相关的疾病的药物中的用途。

101、在本发明的一些技术方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物或所述的药物组合物在制备抑制bcl-2的药物中的用途。

102、在本发明的一些技术方案中，所述疾病或所述抑制bcl-2的药物所治疗的疾病为血液性肿瘤和/或实体瘤；

103、其中，所述血液性肿瘤优选为慢性淋巴细胞白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、华氏巨球蛋白血症(wm)、多发性骨髓瘤(mm)、骨髓异常增生综合征(mds)和非霍奇金淋巴瘤(nhl)中的一种或多种；其中，所述非霍奇金淋巴瘤优选为t细胞淋巴瘤和/或弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)；

104、其中，所述实体瘤优选为乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤和胰腺癌中的一种或多种。

105、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。