1.本发明涉及碘代烯基噁唑烷酮衍生物的制备方法。
背景技术：
2.噁唑烷酮衍生物是非常重要的杂环化合物，在有机合成中作为化学中间体(chem.rev.2004,104,5823-5846)和手性助剂(tetrahedron:asymmetry.2004,15,387-399)以及在药物化学中作为抗菌药物(chem.rev.2005,105,529-542)发挥着重要作用。值得注意的是，作为平台分子的碘代烯基噁唑烷酮可以通过buchwald-hartwig、suzuki、sonogashira、光催化烯和光还原反应，很容易转化为多种增值化学品(chemsuschem.2019,12,5081-5085)。然而，用于制备碘代烯基噁唑烷酮衍生物的方法非常有限。关于碘代烯基噁唑烷酮的合成，传统使用n-乙氧甲酰基-n-烷基丙炔胺为原料，以碘为碘源，四氟硼酸银为催化剂，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的作用下合成碘代烯基噁唑烷酮(tetrahedronletters.1987,28,11,1127-30)。或者，烯丙基胺或丙炔基胺在二氧化碳条件下，以叔丁基次碘酸盐为碘源有效合成碘代烯基噁唑烷酮(org.lett.2012,14,18,4874-4877)。最近，在可见光条件下，用四甲基胍作为碱，碘单质为碘源，炔丙基胺与二氧化碳环化构建碘代烯基噁唑烷酮(chemsuschem.2019,12,5081-5085)。
3.以上的方法存在经济性不高，污染严重，操作条件复杂，还存在着产率低等缺陷。因此，非常需要寻找一些通用、简便且绿色的方法来构建具有良好区域选择性和原子经济性的碘代烯基噁唑烷酮骨架。
技术实现要素：
4.针对现阶段存在的不足，本发明提供了一种以(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯和碘化物为反应原料，技术工艺过程简单、产率高、污染少、环保安全的碘代烯基噁唑烷酮衍生物的合成方法。
5.为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种碘代烯基噁唑烷酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：以(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯为反应底物，n-碘代丁二酰亚胺为碘源，1,2-二氯乙烷作溶剂，于室温搅拌反应6小时，其化学反应式如下：所述-r为苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、苯乙基中的一种。
6.本发明采用的制备方法是，通过(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯和n-碘代丁二酰
亚胺反应合成碘代烯基噁唑烷酮衍生物，工艺过程简单，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、产物易得等优点。
7.本发明方法可以直接合成目标产物，无需分离中间产物，只需在常压下搅拌反应既可获得目标物，产率最高可达到99％，大大简化了工艺工程，降低了能量消耗，产率优良；且反应过程中废弃溶液较少，也未排放出其它污染气体和液体，因此本发明减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，可以制备一系列环氧噁唑烷酮衍生物，该方法具有较好的底物普适性。如此本发明补充了现阶段制备碘代烯基噁唑烷酮衍生物方法的空白，促进了含氮氧杂环化生物的发展，为开发含碘代烯基噁唑烷酮衍生物药物提供有力的保障。
8.本发明机理如下：首先，在nis的作用下，boc基团脱保护生成氧负离子，氧负离子进攻三键生成环外烯烃。可能的反应机理化学反应式如下：
具体实施方式
9.本发明公开一种碘代烯基噁唑烷酮衍生物的合成方法，以(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯为反应底物，n-碘代丁二酰亚胺为碘源，1,2-二氯乙烷作溶剂，于室温搅拌反应6小时，其化学反应式如下：所述-r为苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、苯乙基中的一种。
10.反应结束后，过滤，滤液使用饱和氯化钠溶液进行洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，合并的有机层使用旋转蒸发仪进行旋蒸，除去溶剂获得剩余物。剩余物通过硅胶柱用己烷/乙酸乙酯配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。
11.具体实施例一：将69.4毫克(0.3 mmol)苯基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯，74.2毫克(0.33 mmol)n-碘代丁二酰亚胺加入2毫升1,2-二氯乙烷溶剂中。在常温下搅拌反应6小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用己烷/乙酸乙酯配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产
物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体(z)
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5-(碘甲基)-3-苯基噁唑烷-2-酮58.7毫克，产率65%。1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ: 7.57 (d, j = 8.5 hz, 2h), 7.45-7.39 (m, 2h), 7.23-7.18 (m, 1h), 5.86 (t, j = 2.7 hz, 1h) 4.56 (d, j = 2.7 hz, 2h). 13
c nmr (125 mhz, cdcl3) δ: 152.1, 147.1, 136.8, 129.4, 125.0, 118.3, 51.5, 43.5。
12.具体实施例二：将73.6毫克(0.3 mmol)丙-2-炔-1-基(邻甲苯基)氨基甲酸叔丁酯，74.2毫克(0.33 mmol)n-碘代丁二酰亚胺加入2毫升1,2-二氯乙烷溶剂中。在常温下搅拌反应6小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用己烷/乙酸乙酯配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体(z)
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5-(碘甲基)-3-(邻甲苯基)噁唑烷-2-酮76.6毫克，产率81%。 1
h nmr (300 mhz, cdcl3) δ: 7.32-7.25 (m, 4h), 5.85 (t, j = 2.7 hz, 1h), 4.47 (d, j = 2.7 hz, 2h), 2.31 (s, 3h).
13
c nmr (125 mhz, cdcl
3 ) δ: 153.6, 148.3, 136.0, 134.4, 131.6, 129.0, 127.1, 126.9, 54.1, 51.0, 17.8。
13.具体实施例三：将78.4毫克(0.3 mmol) (2-甲氧基苯基)(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯，74.2毫克(0.33 mmol)n-碘代丁二酰亚胺加入2毫升1,2-二氯乙烷溶剂中。在常温下搅拌反应6小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用己烷/乙酸乙酯配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体(z)
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5-(碘甲基)-3-(2-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮98.3毫克，产率99%。 1
h nmr (300 mhz, cdcl3) δ: 7.36-7.30 (m, 2h), 7.02-6.97 (m, 2h), 5.79 (t, j = 2.8 hz, 1h), 4.50 (d, j = 2.8hz, 2h), 2.87 (s, 3h). 13
c nmr (125 mhz, cdcl
3 ) δ: 154.7, 154.2, 148.7, 129.5, 128.3, 124.2, 120.9, 111.9, 55.6, 53.1, 50.2。
14.具体实施例四：将73.6毫克(0.3 mmol)丙-2-炔-1-基(对甲苯基)氨基甲酸叔丁酯，74.2毫克(0.33 mmol)n-碘代丁二酰亚胺加入2毫升1,2-二氯乙烷溶剂中。在常温下搅拌反应6小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用己烷/乙酸乙酯配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体(z)
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5-(碘甲基)-3-甲苯氧噁唑烷-2-酮91.7毫克，产率97%。 1
h nmr (300 mhz, cdcl3) δ: 7.43 (d, j = 8.6 hz, 2h), 7.20 (d, j = 8.6 hz, 2h), 5.83 (t, j = 2.7 hz, 1h), 4.49 (d, j = 2.7 hz, 2h), 2.34 (s, 3h). 13
c nmr (125 mhz, cdcl3) δ: 152.0, 147.1, 134.7, 134.2, 129.8, 118.2, 51.5, 50.9, 20.8。
15.具体实施例五：将77.8毫克(0.3 mmol) (2,6-二甲基苯基)(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯，74.2毫克(0.33 mmol)n-碘代丁二酰亚胺加入2毫升1,2-二氯乙烷溶剂中。在常温下搅拌反应6小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通
过硅胶柱用己烷/乙酸乙酯配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体(z)
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3-(2,6-二甲基苯基)-5-(碘甲基)噁唑烷-2-酮76.0毫克，产率77%。 1
h nmr (300 mhz, cdcl3) δ: 7.26-7.19 (m, 1h), 7.14-7.12 (m, 2h), 5.87 (t, j = 2.7 hz, 1h), 4.63 (d, j = 2.7 hz, 2h), 2.28 (s, 6h). 13
c nmr (125 mhz, cdcl
3 ) δ: 155.3, 148.4, 138.3, 131.5, 129.8, 128.3, 50.4, 47.8, 21.2。
16.具体实施例六：将73.6毫克(0.3 mmol)丙-2-炔-1-基(间甲苯基)氨基甲酸叔丁酯，74.2毫克(0.33 mmol)n-碘代丁二酰亚胺加入2毫升1,2-二氯乙烷溶剂中。在常温下搅拌反应6小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用己烷/乙酸乙酯配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体(z)
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5-(碘甲基)-3-(间甲苯基)噁唑烷-2-酮86.0毫克，产率91%。 1
h nmr (300 mhz, cdcl3) δ: 7.40 (s, 1h), 7.33-7.26 (m, 2h), 7.02 (d, j = 7.0hz, 1h), 5.85 (t, j = 2.7 hz, 1h), 4.53 (d, j = 2.7 hz, 2 h), 2.39 (s, 1h ). 13
c nmr (125 mhz, cdcl
3 ) δ: 152.1, 147.2, 139.4, 136.7, 129.2, 125.8, 119.0, 115.5, 51.6, 51.0, 21.7。
17.具体实施例七：将78.4毫克(0.3 mmol) (4-甲氧基苯基)(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯，74.2毫克(0.33 mmol)n-碘代丁二酰亚胺加入2毫升1,2-二氯乙烷溶剂中。在常温下搅拌反应6小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用己烷/乙酸乙酯配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体(z)
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5-(碘甲基)-3-(4-甲氧苯基)噁唑烷-2-酮91.4毫克，产率92%。 1
h nmr (300 mhz, cdcl3) δ: 7.46 (d, j = 6.9 hz, 2h), 6.93 (d, j = 6.9 hz, 2h), 5.83 (t, j = 2.7 hz, 1h), 4.50 (d, j = 2.7 hz, 2h), 3.81 (s, 3h). 13
c nmr (125 mhz, cdcl
3 ) δ: 156.9, 152.3, 147.2, 129.8, 120.4, 114.4, 55.5, 51.9, 50.9。
18.具体实施例八：将74.8毫克(0.23mmol) (4-氟苯基)(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯，74.2毫克(0.33 mmol)n-碘代丁二酰亚胺加入2毫升1,2-二氯乙烷溶剂中。在常温下搅拌反应6小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用己烷/乙酸乙酯配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体(z)
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3-(4-氟苯基)-5-(碘甲基)噁唑烷-2-酮61.3毫克，产率64%。 1
h nmr (300 mhz, cdcl3) δ: 7.64-7.59 (m, 2h), 7.28-7.22 (m, 2h), 6.08 (t, j=2.6 hz, 1h), 4.63 (d, j = 2.6 hz, 2h). 13
c nmr (125 mhz, cdcl
3 ) δ: 159.8, 157.9, 152.1, 147.5, 133.4, 120.9, 115.8, 115.6, 52.1, 51.5。
19.具体实施例九：将79.7毫克(0.3 mmol) (4-氯苯基)(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯，74.2毫克(0.33 mmol)n-碘代丁二酰亚胺加入2毫升1,2-二氯乙烷溶剂中。在常温下
搅拌反应6小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用己烷/乙酸乙酯配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体(z)
ꢀ‑
3-(4-氯苯基)-5-(碘甲基)噁唑烷-2-酮72.5毫克，产率72%。 1
h nmr (300 mhz, cdcl3) δ: 7.54 (d, j = 8.9 hz, 2h), 7.38 (d, j = 8.9 hz, 2h), 5.89 (t, j = 2.5 hz, 1h), 4.54 (d, j = 2.5 hz, 2h). 13
c nmr (125 mhz, cdcl
3 ) δ: 151.9, 146.6, 135.4, 130.3, 129.4, 119.4, 51.6, 51.4。
20.具体实施例十：将77.8毫克(0.3 mmol) (4-甲基苄基)(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯，74.2毫克(0.33 mmol)n-碘代丁二酰亚胺加入2毫升1,2-二氯乙烷溶剂中。在常温下搅拌反应6小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用己烷/乙酸乙酯配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体(z)
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5-(碘甲基)-3-(4-甲基苄基)噁唑烷-2-酮74.1毫克，产率75%。 1
h nmr (300 mhz, cdcl3) δ: 7.18 (m, 4h), 5.73 (t, j = 2.7 hz, 1h), 3.94 (d, j = 2.7hz, 2h), 2.36 (s, 3h). 13
c nmr (125 mhz, cdcl
3 ) δ: 155.3, 148.4, 138.3, 131.5, 129.8, 128.3, 50.8, 50.2, 47.8, 21.2。
21.具体实施例十一：将82.6毫克(0.3mmol)(4-甲氧基苄基)(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯，74.2毫克(0.33 mmol)n-碘代丁二酰亚胺加入2毫升1,2-二氯乙烷溶剂中。在常温下搅拌反应6小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用己烷/乙酸乙酯配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体(z)
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5-(碘甲基)-3-(4-甲氧基苄基)噁唑烷-2-酮73.5毫克，产率71%。 1
h nmr (300 mhz, cdcl3) δ: 7.22 (d, j = 8.6 hz, 2h), 6.90 (d, j = 8.6 hz, 2h), 5.73 (t, j = 2.7 hz, 1h), 4.43 (s, 2h), 3.93 (d, j = 2.7hz, 2h), 3.82 (s, 3h). 13
c nmr (125 mhz, cdcl
3 ) δ: 159.7, 155.2, 148.4, 129.6, 126.6, 114.4, 55.3, 50.7, 50.1, 47.4。
22.具体实施例十二：将77.8毫克(0.3 mmol)苯乙基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯，74.2毫克(0.33 mmol)n-碘代丁二酰亚胺加入2毫升1,2-二氯乙烷溶剂中。在常温下搅拌反应6小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用己烷/乙酸乙酯配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体(z)
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5-(碘甲基)-3-苯乙基噁唑烷-2-酮96.8毫克，产率98%。 1
h nmr (300 mhz, cdcl3) δ: 7.35-7.21 (m, 5h), 5.69 (t, j = 2.7 hz, 1h), 3.95 (d, j = 2.7hz, 2h), 3.58 (t, j = 7.4 hz, 2h), 2.91 (t, j = 7.4 hz, 2h). 13
c nmr (125 mhz, cdcl
3 ) δ: 155.1, 148.2, 137.5, 128.7, 128.5, 126.8, 51.2, 50.5, 45.2, 33.7。
23.本发明实施例以(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯为反应底物，n-碘代丁二酰亚胺碘源，1,2-二氯乙烷作溶剂，在常温下搅拌反应6小时。其中实施例一至十二以(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯中的r被不同取代基取代为变量，值得注意的是，苯基上强吸电性的取代基和烷基也能很好的使用了本发明方法。
24.本发明无需通过分离中间产物，可以通过简单原料直接合成得到目标产物，简化工艺过程，耗能低，减少废弃溶液排放，减少对环境污染，产率最高达到99%；上述实施例以选用含有不同取代基的(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯与n-碘代丁二酰亚胺反应，可以制备一系列碘代烯基噁唑烷酮衍生物，该方法具有一定的底物普适应性和操作简易性。本发明不局限于上述具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。