一种用于治疗心肌缺血的黄酮类衍生物及其制备方法

1.本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一种用于治疗心肌缺血的黄酮类衍生物及其制备方法。


背景技术：

2.心肌缺血(myocardial ischemia)是指由各种原因引起的心脏血液供应不足、心肌供氧量减少所致的心肌代谢不正常,不能使心脏正常工作的病理状态。心肌缺血由于其发病率高，已经成为了世界各国普遍存在的非传染性疾病,其具有难以治疗、治疗负担重等特点，成为了威胁人类健康的头号杀手。
3.心肌缺血会通过多种途径对机体造成损伤,缺血使心肌细胞供氧不足,会影响控制细胞凋亡的因子bcl-2家族中抗凋亡的bcl-2和促凋亡的bax导致心肌细胞的凋亡,引起组织损伤,从而导致心肌功能障碍；由于心肌功能下降,氧自由基与抗氧化自卫系统之间动态平衡失调,出现氧化应激反应,损伤细胞和器官的功能,同时还会激活炎症因子nf-κb,使炎性因子肿瘤坏死因子-α(tnf-α)、白细胞介素-6等增加引起心肌炎症反应；缺血心肌再灌注时,细胞会快速聚集ca
2+
,引起ca
2+
超载,损伤线粒体内膜,不仅会造成细胞损伤,还会诱导细胞凋亡,最终引起心肌梗死。
4.目前治疗心肌缺血疾病的主要手段为手术治疗以及针对性的使用西药缓解病症,常用的包括硝酸酯类、β-受体阻滞剂以及心肌代谢药物等。但西药存在治疗效果单一、不良反应大、价格昂贵等缺点。而天然药物可通过影响多种生理过程治疗心肌缺血疾病，并具有价格便宜,治疗途径多样、不良反应小的优势,因此得到了广泛关注。近年来，研究学者们已经发现了多种天然药物具有明确的心肌缺血治疗效果，主要包括：皂苷类化合物，例如人参皂苷、三七皂苷、黄芪甲苷等；黄酮类化合物，例如金丝桃苷、槲皮素等、葛根素、黄芩素；生物碱类化合物，例如川芎嗪、高乌甲素、延胡索总生物碱、沙棘籽生物碱等；酚酸类化合物，例如丹酚酸a、丹酚酸b、荔枝酚酸提取物等；萜类化合物，例如银杏二萜内酯，苏合香三萜类化合物、山茱萸环烯醚萜化合物等。但是，天然药物在药理活性、水溶性、生物利用度等上存在不足，往往需要进行结构改进以获得更好的药物。


技术实现要素：

5.本发明基于黄酮类化合物提供了一种新的用于治疗心肌缺血的药物，所述化合物在治疗心肌缺血上具有良好活性。
6.本发明提供了一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体：
[0007][0008]
其中，r
1-r9中的至少两个选自羟基、c1-c6烷氧基，其余的选自氢；
[0009]
l选自c1-c6亚烷基；
[0010]
m选自-o-、-s-、-nr-、-oco-、-nrco-；
[0011]
r选自氢、c1-c4烷基；
[0012]r10
独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；
[0013]
n选自0、1、2或3；
[0014]r11
选自取代或未取代的以下基团：c1-6烷基、c3-c12环烷基、5-8元杂环烷基、c6-c10芳基。
[0015]
本发明中，所述“取代的
…”
是指被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、酯基、酮基、c1-c6烷基、c1-6烷氧基、c1-c6烷氨基的基团取代。
[0016]
在一个实施方案中，式(i)化合物包括以下式(i-1)化合物和式(i-2)化合物：
[0017][0018]
在一个实施方案中，r
1-r4中的至少2个选自羟基或c1-c6烷氧基，其余的选自氢。
[0019]
优选的，r
1-r4中的至少2个选自羟基，其余的选自氢。
[0020]
更优选的，r1和r3选自羟基，r2和r4选自氢。
[0021]
在一个实施方案中，r
5-r9中的至少1个选自羟基或c1-c6烷氧基，其余的选自氢。
[0022]
优选的，r
6-r8中的至少2个选自羟基或c1-c6烷氧基，其余的选自氢；r5和r9选自氢。
[0023]
更优选的，r6选自羟基，r5、r
7-r9选自氢；或者，r6、r7选自羟基，r5、r
8-r9选自氢；或者，r
6-r8选自羟基，r5、r9选自氢。
[0024]
在一个实施方案中，l选自c2-c5的亚烷基。
[0025]
优选的，l选自-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-、-ch2ch2ch2ch
2-、-ch2ch(ch3)2ch
2-。
[0026]
更优选的，l选自-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-、-ch2ch2ch2ch
2-。
[0027]
在一个实施方案中，m选自-o-、-nh-、-oco-、-nhco-。
[0028]
优选的，m选自-o-、-oco-。
[0029]
更优选的，m选自-oco-。
[0030]
在一个实施方案中，r
10
选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、甲氧基、乙氧基。
[0031]
优选的，r
10
选自氢。
[0032]
在一个实施方案中，r
11
选自取代或未取代的以下基团：c1-4烷基、c3-c7环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基；所述“取代的
…”
是指被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基、二乙氨基、氧基的基团单取代或多取代。
[0033]
优选的，r
11
选自羟基取代的或未取代的以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基。
[0034]
更优选的，r
11
选自甲基、异丙基、羟基取代的异丙基、环丙基、环戊基。
[0035]
在一个优选的实施方案，式(i)化合物选自：
[0036][0037]
以上列举了本发明式(i)化合物的一些具体化学结构，但本发明不局限于所列的这些化学结构，凡是以式(i)化合物为基础，取代基为如上所限定的基团都应包含在内。
[0038]
本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物和酸反应制备得到的盐，这样的酸加成盐包括下列盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、半硫酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、过硫酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐等。游离形式的本发明化合物可以被转化为盐形式的相应化合物；并且反之亦然。游离形式或盐形式和溶剂化物形式的本发明化合物可以被转化为非溶剂化物形式
的游离形式或盐形式的相应化合物；并且反之亦然。
[0039]
本发明中，术语“前药”即前体药物，是指自身可能具有很少药理学活性或不具有药理学活性的某些衍生物，当其被给予到体内或体上时，通过例如水解裂解而转化为具有所需活性的本发明化合物。关于前体药物的使用的详细信息可参见pro-drugs as novel delivery systems,vol.14,acs symposium series(t.higuchi和w.stella)以及bioreversible carriers in drug design，pergamon press，1987(编辑：e.b.roche,american pharmaceutical association)。
[0040]
本发明中，术语“立体异构体”可以是对映异构体、非对映异构体等。本发明化合物可以例如包含不对称碳原子，并因此可以对映异构体或非对映异构体及其混合物的形式存在，例如以外消旋物的形式。本发明化合物可以以(r)-、(s)-或(r，s)-构型存在，优选在化合物的特定位置上为(r)-或(s)-构型。
[0041]
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明式(i)化合物或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0042]
本发明中，术语“药学上可接受的”指不消除本文所述的化合物的生物学活性或性质的物质，如载体或赋形剂。这类物质被施用于个体不导致不希望的生物学作用或者不以有害方式与包含它的组合物中的任何组分相互作用。依据所要给药的途径(如，口服、胃肠外)不同，可使用广泛类型的载体和赋形剂。因而，对于液体口服制剂，诸如混悬剂、酏剂和溶液剂，适宜的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，诸如粉剂、胶囊剂和片剂，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。也可用物质，诸如糖对固体口服制剂进行包衣或进行肠溶包衣，以调节主要吸收部位。对于胃肠外给药，载体将通常由可加入增加溶解性或保存性的灭菌水或其它成分组成。也可利用水性载体连同适当的添加剂一起，制备可注射的混悬剂或溶液剂。
[0043]
优选地，这些组合物以单位剂型呈现，所述单位剂型为诸如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、灭菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自我注射器装置或栓剂；用于口腔的胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药或用于吸入或喷射给药的剂型。或者，组合物可以适宜的、每周给药一次或每月给药一次的形式呈现；例如，活性化合物的不溶性盐，诸如癸酸盐，可适合提供储库制剂，用于肌肉注射。
[0044]
本发明化合物及其组合物的精确剂量和给药方案将依赖于化合物本身的生物活性、患者的年龄、体重和性别、接受药物施用的个体的需要、痛苦或需要的程度以及执业医师的判断。通常，肠胃外给药要求比更依赖于吸收的其它给药方法的剂量低。然而，对于人而言剂量优选为0.001-10mg/kg体重。通常，经肠道和肠胃外给药的剂量将在每天0.1至1000mg的总活性成分的范围内。
[0045]
本发明的化合物可以单独使用，或者与其他治疗剂联合使用。联合治疗可以提供协同作用，即当活性成分一起使用时达到的效果，大于分别使用所述化合物所产生效果的加和。因此，本发明药物组合物中还可以包含对于心肌缺血的治疗有帮助的其他药物。
[0046]
在又一方面，本发明提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体在制备药物中的应用。
[0047]
在一个实施方案中，所述药物用于治疗心肌缺血疾病。
[0048]
在一个实施方案中，所述药物用于心脏保护、治疗心肌缺血、治疗心肌梗死。
[0049]
本发明所述治疗包含预防的目的。在本文中，术语治疗和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
[0050]
在又一个方面，本发明提供了一种式(i)化合物的制备方法，其包括以下步骤：
[0051][0052]
其中，r
1-r9中的至少两个选自c1-c6烷氧基，其余的选自氢；
[0053]
l选自c1-c6亚烷基；
[0054]
m选自-o-、-s-、-nr-、-oco-、-nrco-；
[0055]
r选自氢、c1-c4烷基；
[0056]r10
独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；
[0057]
n选自0、1、2或3；
[0058]r11
选自取代或未取代的以下基团：c1-6烷基、c3-c12环烷基、5-8元杂环烷基、c6-c10芳基；
[0059]
xa、xb独立地选自离去基团，优选氯或溴。
[0060]
在一个实施方案中，所述方法还包括：
[0061]
将r
1-r9中的c1-c6烷氧基转变为羟基。
[0062]
有益效果
[0063]
本发明涉及一种用于治疗心肌缺血的黄酮类衍生物及其制备方法。本发明化合物是基于黄酮类化合物特别是槲皮素、金丝桃苷等黄酮类先导化合物，对其进行结构修饰，进而得到的一种效果更佳的心肌缺血疾病治疗药物。本发明化合物能够降低心肌缺血大鼠s-t段的偏移和缩短q-t间期，能够降低其血清ck和ldh活性，缩小心肌缺血面积，能够降低血清中mda的含量和提高sod的活性，具有显著的防治或减轻心肌损伤、改善缺血缺氧状态、保护心肌细胞的作用，可提高机体清除氧自由基的能力、减少脂质过氧化物对心肌的损伤。因此，本发明化合物具有良好的心肌缺血治疗效果，是一种潜在的可行性药物。
具体实施方式
[0064]
以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对发明内容进
行，并不是发明内容仅限于实例。根据发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。
[0065]
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。
[0066]
实施例1：化合物1的制备
[0067][0068]
将3.58g(10mmol)的化合物a-1加入到装配有磁力搅拌装置的反应器中，然后加入80ml的n,n-二甲基甲酰胺将其溶解，添加3.26g(10mmol)的碳酸铯和3.0g(20mmol)的碘化钠，加热至85℃搅拌1h。然后逐滴加入2.07g(11mmol)的化合物b-1的1,2-二溴乙烷，并继续升温至回流，搅拌反应过夜。反应结束后，加入200ml的冰水混合物，析出沉淀，收集该沉淀、干燥，用乙酸乙酯溶解，并用0.1n盐酸、水分别洗涤2次，然后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物用乙醇重结晶，得到中间体c-1，4.14g，收率89％。
[0069]
将上述2.32g(5mmol)的中间体c-1和0.96g(5mmol)的化合物d-1加入到装配有磁力搅拌装置的反应器中，然后加入30ml的n,n-二甲基甲酰胺将其溶解，添加2ml的三乙胺和1.12g(7.5mmol)的碘化钠，加热至95℃搅拌反应3h。反应结束后冷却至室温，然后加入60ml的蒸馏水，再用二氯甲烷(80ml
×
3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液、蒸馏水分别洗涤2次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物用乙醇/环己烷＝1：1的混合溶剂重结晶，得到中间体e-1，2.42g，收率84％。
[0070]
取5ml的溴化氢溶液(40％)，加入到装配有磁力搅拌装置的反应器中，向其中分批加入1.44g(2.5mmol)的中间体e，加料完毕后回流搅拌过夜。反应结束后冷却至室温，向其中添加30ml的蒸馏水，再用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取，合并有机相后用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶色谱柱分离，洗脱相为石油醚/乙酸乙酯＝5：1，得到白色固体的化合物1，1.18g，hplc纯度≧99.0％，收率91％。
[0071]
hresi-ms：542.1439[m+na]
+
(理论值542.1427)
[0072]
元素分析：c
28h25
no9；理论值c,64.74；h,4.85；n,2.70；o,27.72；实测值c,64.76；h,4.83；n,2.75；o,27.71
[0073]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.55(s,1h),10.98(s,1h),7.71
–
7.61(m,3h),7.55(s,1h),7.38(s,1h),7.17(d,j＝8.8hz,1h),6.80(d,j＝8.4hz,1h),6.29(s,1h),6.21(s,1h),4.88(s,1h),4.50(m,4h),3.39(dd,j＝6.5,3.7hz,1h),3.33(dd,j＝6.5,3.7hz,1h),2.96(s,3h),2.85
–
2.69(m,2h),1.92(m,2h)。
[0074]
实施例2：化合物2的制备
[0075][0076]
与实施例1相同的制备方法实施，将化合物d-1替换为等摩尔的d-2，得到化合物2(1.07g)，hplc纯度≧99.1％。
[0077]
hresi-ms：570.1728[m+na]
+
(理论值570.1740)
[0078]
元素分析：c
30h29
no9；理论值c,65.81；h,5.34；n,2.56；o,26.30；实测值c,65.78；h,5.32；n,2.59；o,26.31。
[0079]
实施例3：化合物3的制备
[0080][0081]
与实施例1相同的制备方法实施，将化合物b-1替换为等摩尔的b-3，将化合物d-1替换为等摩尔的d-3，得到化合物3(1.29g)，hplc纯度≧99.2％。
[0082]
hresi-ms：600.1830[m+na]
+
(理论值600.1846)
[0083]
元素分析：c
31h31
no
10
；理论值c,64.47；h,5.41；n,2.43；o,27.70；实测值c,64.43；h,5.39；n,2.47；o,27.73。
[0084]
实施例4：化合物4的制备
[0085][0086]
与实施例1相同的制备方法实施，将化合物b-1替换为等摩尔的b-3，将化合物d-1替换为等摩尔的d-4，得到化合物4(1.47g)，hplc纯度≧98.8％。
[0087]
hresi-ms：610.2073[m+na]
+
(理论值610.2053)
[0088]
元素分析：c
33h33
no9；理论值c,67.45；h,5.66；n,2.38；o,24.50；实测值c,67.47；h,5.62；n,2.40；o,24.48。
[0089]
实施例5：化合物5的制备
[0090][0091]
与实施例1相同的制备方法实施，将化合物a-1替换为等摩尔的a-5，将化合物b-1替换为等摩尔的b-3，得到化合物5(0.93g)，hplc纯度≧99.0％。
[0092]
hresi-ms：524.1668[m+na]
+
(理论值524.1685)
[0093]
元素分析：c
29h27
no7；理论值c,69.45；h,5.43；n,2.79；o,22.33；实测值c,69.41；h,5.44；n,2.82；o,22.29。
[0094]
实施例6：化合物6的制备
[0095][0096]
与实施例1相同的制备方法实施，将化合物a-1替换为等摩尔的a-6，将化合物d-1替换为等摩尔的d-2，得到化合物6(0.97g)，hplc纯度≧99.3％。
[0097]
hresi-ms：538.1856[m+na]
+
(理论值538.1842)
[0098]
元素分析：c
30h29
no9；理论值c,69.89；h,5.67；n,2.72；o,21.72；实测值c,69.94；h,5.66；n,2.75；o,21.73。
[0099]
药效实施例：化合物体内抗心肌缺血作用(iso诱导大鼠心肌缺血)
[0100]
动物：清洁级雄性sd大鼠100只，体重200g左右，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
[0101]
主要试剂：肌酸激酶(ck)测试盒、乳酸脱氢酶(ldh)测试盒、丙二醛(mda)测试盒、超氧化物歧化酶(sod)测试盒均购自南京建成生物工程研究所。异丙肾上腺素(iso)购自上海禾丰制药有限公司。
[0102]
药物：化合物1-6以及阳性对照槲皮素，用5％ dmso、2％ tween80及93％的生理盐水配制成20mg/ml的混悬药液，使用前超声混匀；各大鼠均给予100μl/100g的给药体积，给药剂量均为20mg/kg
·
d。
[0103]
将上述雄性sd大鼠进行适应性饲养，一周后进行建模。用25％乌拉坦腹腔注射麻醉(1g/kg)，取背位固定，先记录给药前大鼠正常心电图，弃去s-t段、t波有异常改变和心律失常的大鼠，从中筛选出90只大鼠，将其按照体重水平随机平均分组，其中空白组、模型组、阳性对照组、化合物1组、化合物2组、化合物3组、化合物4组、化合物5组、化合物6组各分配10只。各给药组动物分别灌胃给药，1天1次，连续给药7天，第5天灌胃给药半小时后，外皮下多点注射iso(5mg/kg)，注射部位包括：四肢根部和背部共5～6点，10s内注射完毕，连续注射3天。空白组和模型组灌胃同等体积的溶剂，空白组从第5天起皮下注射等体积的生理盐水，模型组从第5天起同样地外皮下多点注射iso(5mg/kg)。最后一次注射iso后，采用bl-420s生物机能实验系统(成都泰盟科技有限公司)记录10分钟时长的大鼠ⅱ导联心电图。与缺血前心电图相比，以qrs复合波起点的连线作等电线观察s-t段的偏移，每次取5个心动周期的s-t段偏移值(
△
st)和q-t间期变化值(
△
qt)，以其均数作为观测指标。至少具备以下条件之一为造模成功标准：1)j点向下或向上偏移≥0.1mv；2)t波高耸，超过同导联r波的1/2；3)t波高耸伴j点移位。最后一次注射iso 6h后，各组大鼠眼球取血，4℃低温离心(3500r/min)15min，取血清，按测试盒说明测定ck、ldh、sod和mda的含量。取血后剖取大鼠心脏，用生理盐水洗净心腔内积血，去掉心房组织及脂肪，称重，将左心室心肌横切4～5片，然后浸
入n-bt磷酸缓冲液中，置37℃恒温水浴，待染色完全后取出，正常组织染色，缺血组织不染色。切下缺血心肌称重，用缺血心肌与左心室湿重的百分比计算心肌缺血面积(mis)。用spss 10.0统计软件处理实验数据，以均数
±
标准差表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验。结果如表1-3所示：
[0104]
表1：化合物对心肌缺血大鼠的
△
st和
△
qt的影响
[0105][0106]
注：
**
p《0.01vs空白组；
#
p《0.05，
##
p《0.01vs模型组；
&
p《0.05，
&&
p《0.01vs阳性对照组
[0107]
表1的结果表明，模型组大鼠组
△
st》0.1mv，且与空白组比较差异具有统计学意义(p《0.01)，说明实验造模成功。阳性对照组和本发明化合物给药组均能降低s-t段的偏移和缩短q-t间期，提示其具有防治或减轻心肌损伤，改善缺血缺氧状态，保护心肌细胞的作用；并且本发明化合物与阳性对照相比效果更佳。
[0108]
表2：化合物对心肌缺血大鼠的ck、ldh、mis的影响
[0109][0110]
注：
**
p《0.01vs空白组；
#
p《0.05，
##
p《0.01vs模型组；
&
p《0.05，
&&
p《0.01vs阳性对照组
[0111]
当心肌细胞缺血受损，细胞膜通透性增加，细胞内ck和ldh外漏致血中ldh和ck升高，所以血清中ldh、ck活性可以间接反映心肌损伤程度变化。表2的结果表明，模型组大鼠ldh活性、ck活性显著高于空白组(p《0.01)，并且心肌缺血也显著高于空白组(p《0.01)。阳性对照组和本发明化合物给药组均能显著降低大鼠血清ck和ldh活性，并大大缩小心肌缺血的面积，提示其具有保护心肌细胞、改善心肌缺血损伤的作用；并且本发明化合物与阳性对照相比效果更佳。
[0112]
表3：化合物对心肌缺血大鼠的mda和sod的影响
[0113][0114]
注：
**
p《0.01vs空白组；
#
p《0.05，
##
p《0.01vs模型组；
&
p《0.05，
&&
p《0.01vs阳性对照
组
[0115]
心肌缺血时产生大量的氧自由基，氧自由基的聚集造成细胞膜的损伤或细胞的死亡。sod是需氧生物体内的一种含金属离子的酶蛋白，是机体清除氧自由基的重要酶类，其活性间接地反映了机体清除自由基的能力。当心肌受损时，sod活性降低，含双键的脂肪酸过氧化生成mda，mda可使膜成分之间发生交联和聚合。因此mda的含量高低可间接反映心肌细胞受氧自由基攻击的严重程度。表3的结果表明，模型组大鼠mda含量显著高于空白组(p《0.01)，sod含量显著低于空白组(p《0.01)。阳性对照组和本发明化合物给药组均能显著降低血清中mda的含量和提高sod的活性，说明其可以提高机体清除氧自由基的能力，抑制脂质过氧化过程，减少脂质过氧化物对心肌的损伤；并且本发明化合物与阳性对照相比效果更佳。
[0116]
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。