一种布瓦西坦异构体杂质的合成方法与流程

1.本发明涉及医药及医药中间体的制备方法，具体是指一种布瓦西坦异构体杂质的合成方法。


背景技术：

2.布瓦西坦，结构式如下所示，英文名为briviact，化学名称是(s)-2-((r)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，是左乙拉西坦的结构衍生物。布瓦西坦是优时比制药有限公司开发的第三代抗癫痫类药物，2016年1月14日在欧洲医药管理局批准上市，2016年2月18日在美国食品管理局批准上市。布瓦西坦主要用于治疗16岁以上青少年及成人的癫痫患者的部分发作，辅助治疗伴随或不伴随继发性全身发作。与其它抗癫痫药物相比，布瓦西坦具有更快的脑部渗透速度、更低的有效剂量、更高的治疗指数等优点，因此在抗癫痫的药物市场上具有很大的发展前景。
[0003][0004]
布瓦西坦结构式
[0005]
在研发过程中发现，在制备布瓦西坦粗品的步骤中，由于用到了氢氧化钾，不可避免的会使布瓦西坦结构中与酰胺羰基相连的碳的位置发生手性翻转，从而产生布瓦西坦的异构体杂质，其结构式如下，其化学名为(r)-2-((r)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺。由于杂质可能对人体有潜在的毒性，会影响布瓦西坦原料药的纯度，因此需要在合成过程中控制该杂质的生成，因此需要制备该杂质用来做标准品对布瓦西坦进行质量研究。
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布瓦西坦异构体杂质
[0008]
目前该布瓦西坦异构体杂质主要通过手性柱制备得到，成本较高，还没有文献专门研究通过不对称合成来制备该杂质的报道。因此，需要开发出开发一种高效且成本低的布瓦西坦异构体杂质的合成方法，尤为必要。


技术实现要素：

[0009]
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种布瓦西坦异构体杂质的合成方法，该方法反应条件温和，后处理简单，同时收率高、纯度高，适合工业化生产，能够为布瓦西坦质量研究提供研究标准品。
[0010]
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：
[0011]
一种布瓦西坦异构体杂质的合成方法，包括以下步骤：
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(1)化合物ⅰ发生开环反应得到化合物ⅱ，
[0013][0014]
(2)化合物ⅱ经过酰氯化反应得到化合物ⅲ，
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(3)化合物ⅲ与化合物ⅳ发生缩合得到化合物
ⅴ
，
[0017][0018]
(4)化合物
ⅴ
通过关环反应得到化合物ⅵ，
[0019][0020]
优选地，步骤(1)的反应在溶剂二氯甲烷中进行，操作时，将化合物ⅰ溶于二氯甲烷，搅拌降温至0℃～5℃，将三甲基碘硅烷缓慢滴加至反应液中；滴毕，升至室温反应。
[0021]
进一步优选，步骤(1)反应完毕后缓慢加入稀盐酸溶液，静置分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取后合并二氯甲烷相，加入硫代硫酸钠水溶液，搅拌至料液呈无色透
明状，静置分液，保留二氯甲烷相，弃去水相，二氯甲烷相再用饱和食盐水洗涤后蒸干，得无色油状物化合物ⅱ。
[0022]
优选地，步骤(2)的反应在溶剂二氯甲烷中进行，操作时，将化合物ⅱ溶于二氯甲烷，加入催化量的n,n-二甲基甲酰胺，搅拌，降温，当温度降至0℃～5℃，向反应液中缓慢滴加二氯亚砜，滴毕，升至室温搅拌。
[0023]
进一步优选，步骤(2)反应完毕时，将反应液蒸干，得黄色油状物化合物ⅲ。
[0024]
优选地，步骤(3)的反应在氮气保护下、溶剂二氯甲烷中进行，操作时，将化合物ⅳ溶于二氯甲烷，加入无水硫酸钠，降温搅拌，将化合物ⅲ溶于二氯甲烷备用，当温度降至-25℃～-15℃，向反应液中分批加入粉末状氢氧化钾，同时向反应液中缓慢滴加化合物ⅲ的二氯甲烷溶液，待化合物ⅲ滴毕时，氢氧化钾正好加毕或有余料剩余；将反应液温度升至-5℃～-10℃保温反应。
[0025]
进一步优选，步骤(3)反应完毕后，加入醋酸淬灭反应，随后加入水搅拌后过滤，弃去滤饼，滤液静置分层，弃去水层，保留有机相；有机相用50％饱和度的食盐水洗涤后，蒸干，再用异丙醚夹带至物料呈固体，加入异丙醚，升温将物料溶清，加入活性炭脱色，趁热过滤，取滤液，弃去滤渣，将滤液升温溶清，然后缓慢降温析晶，待温度降至0℃～5℃时，过滤，收集滤饼，干燥烘干，即得白色固体化合物ⅵ。
[0026]
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明首次提出了布瓦西坦异构体杂质(化合物ⅵ)不对称合成的制备方法，并制备得到了高纯度、高手性纯度的目标产物，可用作布瓦西坦质量研究的标准品；而且本发明的合成路线反应条件温和，后处理简单，起始物料价格低廉容易获得，工艺成本，适于工业化生产。
附图说明
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图1为目标产物的hplc图谱；
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图2为目标产物的质谱；
[0029]
图3为目标产物的核磁共振氢谱；
[0030]
图4为目标产物的核磁共振碳谱；
[0031]
图5为目标产物的手性纯度图谱。
具体实施方式
[0032]
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
[0033]
本实施例中布瓦西坦立体异构体杂质的合成方法，包括以下步骤：
[0034]
(1)将10g化合物ⅰ溶于100ml二氯甲烷中，搅拌降温至0℃～5℃，将17.17g三甲基碘硅烷缓慢滴加至反应液。滴毕，升至室温反应。待反应完毕后缓慢加入84ml1mol/l的稀盐酸溶液，静置分液，保留二氯甲烷相。水相用20ml二氯甲烷萃取后合并二氯甲烷相，加入30g 10％的硫代硫酸钠水溶液，搅拌至料液呈无色透明状，静置分液，保留二氯甲烷相，弃去水相。二氯甲烷相再用50ml饱和食盐水洗涤后蒸干，得无色油状物化合物ⅱ。
[0035]
(2)将20g化合物ⅱ溶于200ml二氯甲烷，加入7滴n,n-二甲基甲酰胺，搅拌，降温。当温度降至0℃～5℃，向反应液中缓慢滴加12.08g二氯亚砜，滴毕，升至室温搅拌。取样检测，待反应完毕(化合物ⅱ≤1.0％)时，将反应液蒸干，得黄色油状物化合物ⅲ。
[0036]
(3)氮气保护下，将8.77g化合物ⅳ溶于300ml二氯甲烷，加入11.09g无水硫酸钠，降温搅拌，将21.44g化合物ⅲ溶于20ml二氯甲烷备用。当温度降至-25℃～-15℃，向反应液中分批加入12.27g粉末氢氧化钾，同时向反应液中缓慢滴加化合物ⅲ的二氯甲烷溶液，待化合物ⅲ滴毕时，氢氧化钾正好加毕。将反应液温度升至-5℃～-10℃保温反应。待反应完毕后，加入4.69g冰醋酸淬灭反应，随后加入70ml水搅拌后过滤，弃去滤饼，滤液静置分层，弃去水层，保留有机相。有机相用100ml 50％饱和度的食盐水洗涤三次后，蒸干，再加入异丙醚，继续减压蒸馏至物料析出固体。加入70ml异丙醚，升温将物料溶清，加入活性炭脱色，趁热过滤，取滤液，弃去滤渣。将滤液升温溶清，然后缓慢降温析晶。待温度降至0℃～5℃时，过滤，收集滤饼，真空干燥烘干，即得白色固体化合物ⅵ，收率70％。如图1所示，产物纯度为99.96％；如图2～4所示，制备产物为目标产物布瓦西坦异构体杂质(化合物ⅵ)；如图5所示，产物的手性纯度是99.9443％。