具有IRAK4抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用的制作方法

本发明属于医药，涉及一种具有myd88/irak4通路抑制活性的酰胺类化合物、包含其的组合物以及该酰胺类化合物在医学中的用途，特别是用于预防和/或治疗应答于irak4受体抑制的病症(包括肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病以及遗传性疾病在内的多种疾病)的用途。

背景技术：

1、白细胞介素-1受体相关激酶4(irak4)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其在白细胞介素受体家族(il-1，il-18，il-33)和toll样受体家族(除了tlr3)介导的炎症信号通路中扮演重要角色(clin.immunol.2010,135,210-222)。动物实验已经表明，敲除irak4蛋白的小鼠可以阻止由il-1r或tlr介导的信号通路传递和相关细胞因子的释放(nature 2002,416,750-756)。越来越多的证据表明，irak4在炎症性疾病(类风湿性关节炎，炎症性肠炎，系统性红斑狼疮等)中成为极具吸引力的靶点。

2、作为toll样信号通路中关键的衔接子，irak4可以通过其死亡结构域(dd)与髓样分化因子(myd88)以及下游的irak1/2形成蛋白复合体myddosome(nature 2010,465,885-890)。在复合体中，irak4首先反式自我磷酸化激活，进而激活irak1/2和下游的nf-κb和mapk信号通路(mol.cell 2014,55,891-903)。因此，irak4的激酶活性和支架功能对于炎症信号的传递均发挥重要作用。越来越多的实验证明，通过基因编辑或者小分子化合物抑制irak4的激酶活性可以在体外和体内减少炎症性因子的表达，缓解相关炎症表型的症状(j.med.chem.2015,58,96-110)。此外，越来越多的文献报道(am.j.clin.pathol.2013,140,387-394.)，在部分恶性血液癌中(29％的b细胞弥漫性大b细胞淋巴瘤(abc-dlbcl)，华氏巨球蛋白血症(wm)等)，myd88发生获得性功能突变，这表明通过对irak4的调节可能对一些血液癌症也能起到治疗效果。

3、目前，市场上还没有以irak4为靶点的上市药物，但已经有不少制药公司对此靶点进行布局。其中，辉瑞公司开发的pf-06650833是第一个进入临床的irak4抑制剂(j.med.chem.2017,60,5521-5542)，目前已经进入临床二期，用于类风湿性关节炎、化脓性汗腺炎的治疗。此外，近年来，拜耳公司先后推出两个irak4抑制剂(bay-1830839和bay-1834845)，目前正在临床一期。rigel公司的r-835也进入了临床一期。拜耳和rigel公司的irak4抑制剂的适应症主要在自身免疫性疾病、炎症、abc-dlbcl等领域。值得一提的是，curis公司开发的irak4小分子抑制剂ca4948由于其在6名复发aml/mds患者上的积极效果，引起了广泛的关注(acs med.chem.lett.2020,11,2374-2381)。综上所述，针对irak4小分子抑制剂的开发是极具临床价值的研究方向。

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、本发明的目的是提供一种具有irak4抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用。

3、用于解决问题的方案

4、本发明的目的通过以下技术方案得以实现：

5、<第一方面>

6、本发明提供了一种具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：

7、

8、其中

9、a环选自以下结构之一：

10、

11、每一个n各自独立地选自0、1、2和3；

12、x1选自o和s；

13、x2选自n和ch；

14、如果存在，r1选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-2亚烷基-c3-6环烷基、nh(c1-6烷基)、n(c1-6烷基)2、nh(c3-6环烷基)、n(c3-6环烷基)2、oc1-6烷基、3至8元杂环基、6至10元桥杂双环基、5至12元螺杂双环基、6至12元并杂双环基、c6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、桥杂双环基、螺杂双环基和并杂双环基各自任选地被1、2或3个ra取代；如果存在，所述杂环基、桥杂双环基、螺杂双环基、并杂双环基和杂芳基中杂原子或杂原子团各自独立地选自o、s、nh、n、p(＝o)、s(＝o)和s(＝o)2；

15、r2选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-2亚烷基-c3-6环烷基、nh(c1-6烷基)、n(c1-6烷基)2、nh(c3-6环烷基)、n(c3-6环烷基)2、羟基、oc1-6烷基、o-3至8元杂环基、oc3-6环烷基、3至8元杂环基、6至10元桥杂双环基、5至12元螺杂双环基、6至12元并杂双环基、c6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、桥杂双环基、螺杂双环基和并杂双环基各自任选地被1、2或3个rb取代；如果存在，所述杂环基、桥杂双环基、螺杂双环基、并杂双环基和杂芳基中杂原子或杂原子团各自独立地选自o、s、nh、n、p(＝o)、s(＝o)和s(＝o)2；优选地，r2选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-2亚烷基-c3-6环烷基、nh(c1-6烷基)、n(c1-6烷基)2、nh(c3-6环烷基)、n(c3-6环烷基)2、oc1-6烷基、3至8元杂环基、6至10元桥杂双环基、5至12元螺杂双环基、6至12元并杂双环基、c6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、桥杂双环基、螺杂双环基和并杂双环基各自任选地被1、2或3个rb取代；如果存在，所述杂环基、桥杂双环基、螺杂双环基、并杂双环基和杂芳基中杂原子或杂原子团各自独立地选自o、s、nh、n、p(＝o)、s(＝o)和s(＝o)2；

16、如果存在，r5和r6各自独立地选自氢、氘、c1-6烷基、c3-6环烷基和c1-2亚烷基-c3-6环烷基，所述烷基各自任选地被1、2或3个rc取代；或者，r5和r6与其所连接的碳原子共同形成饱和的五元或六元螺杂环，所述五元或六元螺杂环中杂原子各自独立地选自氧、氮和硫，所述五元或六元螺杂环各自任选地被1、2或3个rc取代；

17、如果存在，r7选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-2亚烷基-c3-6环烷基和五元或六元杂环基，所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被1、2或3个rc取代；如果存在，所述五元或六元杂环基中杂原子各自独立地选自氧、氮和硫；

18、如果存在，r8选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-2亚烷基-c3-6环烷基和五元或六元杂环基，r9、r10、r11和r12各自独立地选自氢、氘、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-2亚烷基-c3-6环烷基和五元或六元杂环基，所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被1、2或3个rc取代；如果存在，所述五元或六元杂环基中杂原子各自独立地选自氧、氮和硫；或者，r9和r10与其所连接的碳原子共同形成羰基；

19、z1环选自以下基团之一：

20、1)具有1至3个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基；

21、2)苯基；

22、3)具有1至2个各自独立地选自氧和氮的杂原子的部分或完全饱和的五元或六元杂环基；

23、4)具有1至3个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至10元稠合杂双环基；

24、5)部分或完全饱和的c3-6环烷基；

25、z2环缺失，当缺失时，rd代替z2环连接z1环；或者，z2环选自以下基团之一：

26、1)具有1至4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基；

27、2)苯基；

28、3)具有1至2个各自独立地选自氧和氮的杂原子的部分或完全饱和的五元或六元杂环基；

29、4)部分或完全饱和的c3-6环烷基；

30、如果存在，每一个ra各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氰基、甲基、氘代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、乙基、环丙基、叔丁氧羰基、甲氨甲酰基、c1-2亚烷基-羟基、c1-2亚烷基-甲氧基和c1-2亚烷基-氘代甲氧基；

31、如果存在，每一个rb各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氰基、c1-3烷基、氘代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、环丙基、c1-2亚烷基-羟基、c1-2亚烷基-甲氧基和c1-2亚烷基-氘代甲氧基；或者，来自任意不相邻的不同碳原子上的两个rb可以通过1至2个碳原子形成桥环；或者，相同碳原子上的两个rb与其所连接的碳原子共同形成羰基；

32、如果存在，每一个rc各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氰基、甲基、氘代甲基、甲氧基和氘代甲氧基；

33、如果存在，每一个rd各自独立地选自氢、氘、甲基、氘代甲基、乙基、环丙基、c1-2亚烷基-羟基、c1-2亚烷基-甲氧基、c1-2亚烷基-氘代甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基和二氟甲氧基；

34、如果存在，每一个r3和r4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、硝基、氰基、甲基、氘代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、乙基、环丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和二甲基氧膦基。

35、优选地，在所述化合物中，

36、a环选自

37、每一个n各自独立地选自0和1；

38、x1为o；

39、x2为n；

40、如果存在，r1为3至8元杂环基，所述杂环基任选地被1、2或3个ra取代；如果存在，所述杂环基中杂原子或杂原子团各自独立地选自o、nh和n；

41、r2选自nh(c1-6烷基)、n(c1-6烷基)2、nh(c3-6环烷基)、n(c3-6环烷基)2、羟基、oc1-6烷基、oc3-6环烷基、o-3至8元杂环基、3至8元杂环基、6至10元桥杂双环基、5至12元螺杂双环基和6至12元并杂双环基，所述烷基、环烷基、杂环基、桥杂双环基、螺杂双环基和并杂双环基各自任选地被1、2或3个rb取代；如果存在，所述杂环基、桥杂双环基、螺杂双环基和并杂双环基中杂原子或杂原子团各自独立地选自o、nh和n；

42、如果存在，r5和r6各自独立地为c1-6烷基；

43、z1环选自以下基团之一：

44、1)具有1至3个各自独立地选自氮和氧的杂原子的五元或六元杂芳基；

45、2)苯基；

46、3)具有1至3个各自独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环基；

47、z2环缺失，当缺失时，rd代替z2环连接z1环；或者，z2环选自以下基团之一：

48、1)具有1至4个各自独立地选自氮和氧的杂原子的五元或六元杂芳基；

49、2)c3-6环烷基；

50、如果存在，每一个ra各自独立地选自氢、羟基、甲基、乙基和c1-2亚烷基-羟基；

51、如果存在，每一个rb各自独立地选自氢、氟、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、c1-3烷基、甲氧基、环丙基、c1-2亚烷基-羟基和c1-2亚烷基-甲氧基；

52、如果存在，每一个rd各自独立地选自氢、甲基、乙基、三氟甲基和二氟甲基；

53、如果存在，每一个r3和r4各自独立地选自氢、氟、氰基、甲基、乙基、甲氧基和二甲基氧膦基。

54、更优选地，在所述化合物中，

55、a环选自

56、每一个n各自独立地选自0和1；

57、x1为o；

58、x2为n；

59、如果存在，r1为6元杂环基，所述杂环基任选地被1个ra取代；如果存在，所述杂环基中杂原子或杂原子团各自独立地选自o、nh和n；

60、r2选自nh(c1-6烷基)、n(c1-6烷基)2、nh(c3-6环烷基)、n(c3-6环烷基)2、羟基、oc1-6烷基、oc3-6环烷基、o-3至8元杂环基、3至8元杂环基、6至10元桥杂双环基、5至12元螺杂双环基和6至12元并杂双环基，所述烷基、环烷基、杂环基、桥杂双环基、螺杂双环基和并杂双环基各自任选地被1、2或3个rb取代；如果存在，所述杂环基、桥杂双环基、螺杂双环基和并杂双环基中杂原子或杂原子团各自独立地选自o、nh和n；

61、如果存在，r5和r6各自独立地为c1-4烷基；

62、z1环为具有1至2个各自独立地选自氮和氧的杂原子的六元杂芳基，优选吡啶基；

63、z2环选自以下基团之一：

64、1)具有1至2个各自独立地选自氮和氧的杂原子的五元杂芳基，优选吡唑基；

65、2)c3-6环烷基，优选环丙基；

66、如果存在，每一个ra各自独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、羟基甲基、1-羟基乙基和2-羟基乙基；

67、如果存在，每一个rb各自独立地选自氢、氟、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲基、乙基、甲氧基、环丙基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-甲氧基乙基和2-甲氧基乙基；

68、如果存在，每一个rd各自独立地选自氢、甲基、乙基、三氟甲基和二氟甲基；

69、如果存在，每一个r3和r4各自独立地选自氢、氟、氰基、甲基、乙基、甲氧基和二甲基氧膦基。

70、优选地，所述化合物具有式(i-a)结构：

71、

72、其中，n、x1、z1、z2、r1、r2、r3和r4如上所定义；优选具有式(i-a1)结构：

73、

74、其中，n、z1、z2、r1、r2、r3和r4如上所定义；更优选具有式(i-a2)结构：

75、

76、其中，r1和r2如上所定义。

77、或者，优选地，所述化合物具有式(i-b)结构：

78、

79、其中，n、z1、z2、r2、r3、r4、r5和r6如上所定义；优选具有式(i-b1)结构：

80、

81、其中，n、z1、z2、r2、r3和r4如上所定义；更优选具有式(i-b2)结构：

82、

83、其中，r2如上所定义。

84、更优选地，在具有式(i)、式(i-a)、式(i-a1)、式(i-b)或式(i-b1)结构的化合物中，z1选自具有1至3个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基、苯基和具有1至3个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至10元稠合杂双环基。

85、进一步更优选地，当z2环存在时，选自下列片段之一：

86、

87、优选下列片段之一：

88、

89、或者，

90、优选下列片段之一：

91、

92、更优选

93、当z2环缺失时，选自下列片段之一：

94、

95、优选下列片段之一：

96、

97、更优选下列片段之一：

98、

99、更优选地，在具有式(i)、式(i-a)、式(i-a1)、式(i-b)或式(i-b1)结构的化合物中，

100、当z2环存在时，选自下列片段之一：

101、

102、优选下列片段之一：

103、

104、或者，

105、优选下列片段之一：

106、

107、更优选

108、当z2环缺失时，rd代替z2环连接z1环，rd如上所定义。

109、更优选地，在具有式(i)、式(i-a)、式(i-a1)、式(i-a2)、式(i-b)、式(i-b1)或式(i-b2)结构的化合物中，r1选自下列片段之一：

110、

111、优选下列片段之一：

112、

113、更优选下列片段之一：

114、

115、进一步优选下列片段之一：

116、

117、更优选地，在具有式(i)、式(i-a)、式(i-a1)、式(i-a2)、式(i-b)、式(i-b1)或式(i-b2)结构的化合物中，r2选自nh(c1-6烷基)、n(c1-6烷基)2、nh(c3-6环烷基)、n(c3-6环烷基)2、羟基、oc1-6烷基、oc3-6环烷基、o-3至8元杂环基、3至8元杂环基、5至12元螺杂双环基和6至12元并杂双环基，所述烷基、环烷基、杂环基、螺杂双环基和并杂双环基各自任选地被1、2或3个rb取代，rb如上所定义；优选地，r2选自nh(c1-6烷基)、n(c1-6烷基)2、nh(c3-6环烷基)、n(c3-6环烷基)2、oc1-6烷基、3至8元杂环基、5至12元螺杂双环基和6至12元并杂双环基，所述烷基、环烷基、杂环基、螺杂双环基和并杂双环基各自任选地被1、2或3个rb取代，rb如上所定义。

118、进一步更优选地，r2选自下列片段之一：

119、

120、优选下列片段之一：

121、

122、或者，

123、优选下列片段之一：

124、

125、更优选下列片段之一：

126、

127、进一步优选下列片段之一：

128、

129、优选地，所述化合物具有式(ii)结构：

130、

131、其中

132、表示单键或双键；

133、y1选自o、s和ch2；

134、y2选自cr1和c(r5)r6；

135、y3选自n和o；

136、r1、r2、r5和r6如上所定义。

137、更优选地，在具有式(ii)结构的化合物中，选自下列片段之一：

138、

139、优选下列片段之一：

140、

141、更优选地，在具有式(ii)结构的化合物中，r1选自下列片段之一：

142、

143、优选下列片段之一：

144、

145、更优选地，在具有式(ii)结构的化合物中，r2选自下列片段之一：

146、

147、优选下列片段之一：

148、

149、更优选地，在具有式(ii)结构的化合物中，r5和r6各自独立地为c1-6烷基，优选甲基。

150、<第二方面>

151、本发明提供了下列化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：

152、

153、

154、

155、

156、

157、<第三方面>

158、本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含根据<第一方面>或<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体。

159、进一步地，所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体。

160、<第四方面>

161、本发明提供了一种药物制剂，该药物制剂包含根据<第一方面>或<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体或者根据<第三方面>所述的药物组合物，所述药物制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂或干悬剂中的任一种。

162、<第五方面>

163、本发明提供一种药物联合形式，其包含根据<第一方面>或<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，或者根据<第三方面>所述的药物组合物，或者根据<第四方面>所述的药物制剂。

164、<第六方面>

165、本发明提供了根据<第一方面>或<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，或者根据<第三方面>所述的药物组合物，或者根据<第四方面>所述的药物制剂，或者根据<第五方面>所述的药物联合形式在制备用于预防和/或治疗至少部分应答于irak4的疾病和/或病症的药物中的应用。

166、<第七方面>

167、本发明提供了根据<第一方面>或<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，或者根据<第三方面>所述的药物组合物，或者根据<第四方面>所述的药物制剂，或者根据<第五方面>所述的药物联合形式，其用于预防和/或治疗至少部分应答于irak4的疾病和/或病症。

168、<第八方面>

169、本发明提供一种用于预防和/或治疗至少部分应答于irak4的疾病和/或病症的方法，其包括下列步骤：将预防和/或治疗有效量的根据<第一方面>或<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，或者根据<第三方面>所述的药物组合物，或者根据<第四方面>所述的药物制剂，或者根据<第五方面>所述的药物联合形式，施用于对其有需求的患者。

170、优选地，所述疾病和/或病症包括葡萄膜炎、皮炎、急性肺损伤、ii型糖尿病、关节炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、早发性炎性肠病、肠外炎性肠病、预防实体器官移植中的缺血再灌注损伤、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、哮喘、子宫内膜异位症、银屑病、系统性红斑狼疮、结节病、韦格纳肉芽肿、肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、心肌梗塞、过敏性肺炎、间质性肺病、强直性脊椎炎、多发性硬化症、全身性硬化症、多发性肌炎、类风湿性关节炎、重症肌无力、幼年发病糖尿病、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植物排斥反应、crohn病、blau综合征、硬皮病、牛皮癣、口腔炎、视网膜色素变性、增殖性玻璃体视网膜病变、贝斯特氏卵黄状黄斑变性、湿疹、荨麻疹、脉管炎、嗜酸性筋膜炎、湿性和干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、糖尿病性黄斑红肿、视网膜静脉闭塞、囊样黄斑水肿、青光眼、帕金森氏症、阿尔兹海默病、亨廷顿病、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、头颈鳞状上皮癌、甲状腺癌、肉瘤、骨肉瘤、硬纤维瘤、黑色素瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、慢性和非进行性贫血、自发性或原发性血小板增多症、白血病、急性白血病、慢性白血病、淋巴性白血病、髓性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性病症、脑瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、许旺细胞瘤、原发性神经外胚瘤或者垂体瘤中的一种或几种，优选淋巴瘤、子宫内膜异位症、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症或类风湿性关节炎；其中，所述的淋巴瘤优选带有myd88l265p突变的原发性中枢神经系统淋巴瘤或弥漫性大b细胞淋巴瘤。

171、本发明的效果

172、本发明的具有irak4激酶抑制活性的化合物可用作irak4的有效抑制剂，能够用于预防和/或治疗至少部分应答于irak4的疾病和/或病症。