醋酸阿比特龙的合成及纯化方法与流程

1.本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种醋酸阿比特龙的合成及纯化方法。


背景技术：

2.醋酸阿比特龙的化学名称为17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯，结构式为：
3.醋酸阿比特龙最初是由british technology group ltd.合成，其制备方法是将脱氢表雄酮乙酸酯与三氟甲磺酸酐反应形成类固醇烯醇三氟甲基磺酸盐，然后在三苯膦基二氯化钯的催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生suzuki偶联反应制得醋酸阿比特龙。现有技术也报道了醋酸阿比特龙的制备方法，虽然方法不尽相同，使用的物料各异，但反应生成的杂质较多，对于最终产物的纯化方法均采用了柱层析的方法，操作繁琐，不适宜工业化生产。
4.现有技术中有公开采用成盐析晶法提高纯化效率的，具体的，使醋酸阿比特龙粗品与甲磺酸成盐，形成的盐在溶剂中沉淀出来，其他大部分杂质残留在溶剂中，过滤得到醋酸阿比特龙甲磺酸盐，然后将其用碱游离得到醋酸阿比特龙。
5.采用醋酸阿比特龙与甲磺酸盐成盐后再游离的纯化工艺，虽然避免了柱层析纯化的步骤，但同时也存在着缺点：甲磺酸与醋酸阿比特龙成盐时形成粘稠的悬浮液，过滤较为困难，过滤得到的滤饼也比较粘稠，容易残留杂质，甲磺酸盐还需要通过重结晶进一步纯化，再用碱游离得到醋酸阿比特龙，增加了操作时间和难度，不利于工业化大规模生产。
6.公开号为cn102030798a的专利申请中，将三氟甲磺酸与醋酸阿比特龙粗品反应，得到易过滤的醋酸阿比特龙三氟甲磺酸盐，再将醋酸阿比特龙三氟甲磺酸盐游离得到醋酸阿比特龙。该方法得到的醋酸阿比特龙三氟甲磺酸盐比醋酸阿比特龙甲磺酸盐纯度高、颜色好，简化了纯化工艺，但是由于三氟甲磺酸价格昂贵，易产生酸雾，反应只能控制在低温(5℃)以下，不利于操作，而且三氟甲磺酸还具有强腐蚀性，对设备腐蚀严重，后处理及生产操作难度大，因此非常不适合工业化大生产。
7.公开号为cn105503992a的专利申请中，通过对前体阿比特龙粗品用醇和水的混合溶剂体系进行纯化精制，再由阿比特龙纯品经乙酰化直接制备醋酸阿比特龙，从而可以直接制得类白色的、纯度相对较高、杂质较少的醋酸阿比特龙粗品，粗品进一步重结晶能够制得高纯度、符合药用要求的醋酸阿比特龙，因此可以避免了传统方法中需要进行层析的纯化步骤。此方法较为简便，但是，前体阿比特龙溶解性较差，需要用到大量的醇溶解，此外阿
比特龙粗品成分比较复杂，单用醇和水组成的体系进行一次精制并不能对全部有机杂质进行有效的去除，因而必须对成品醋酸阿比特龙再次进行重结晶纯化，将主要质量风险因素转移到了最终产品醋酸阿比特龙的纯化工艺中，同时考虑醋酸阿比特龙溶解性非常好，对醋酸阿比特龙进行重结晶会损失较多产品，收率较低。
8.有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

9.本发明的目的在于提供醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，以解决现有技术中存在的醋酸阿比特龙纯化中，杂质去除不彻底、溶剂量消耗大等技术问题。
10.为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
11.醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，包括如下步骤：
12.(a)阿比特龙粗品于良溶剂中与酸反应后，降温析出阿比特龙盐；
13.(b)阿比特龙盐与醋酸酐在有机碱体系中进行乙酰化反应后，处理得到醋酸阿比特龙。
14.在本发明的具体实施方式中，所述良溶剂包括醚类溶剂、醇类溶剂和酯类溶剂中的至少一种。
15.在本发明的具体实施方式中，所述酸包括有机酸和/或无机酸中的至少一种。
16.在本发明的具体实施方式中，所述阿比特龙粗品与所述良溶剂的比例为1g﹕(10～35)ml。
17.在本发明的具体实施方式中，所述酸与所述阿比特龙粗品的摩尔比为(1.05～3)﹕1。
18.在本发明的具体实施方式中，步骤(a)中，所述反应的温度为30～70℃，优选为60～70℃。
19.在本发明的具体实施方式中，步骤(a)中，所述降温析出阿比特龙盐中，温度为0～40℃。
20.在本发明的具体实施方式中，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的任一种或多种。
21.在本发明的具体实施方式中，所述有机碱体系还包括非质子溶剂。进一步的，所述非质子溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环、丙酮和乙腈中的任一种或多种。
22.在本发明的具体实施方式中，所述阿比特龙盐与所述醋酸酐的摩尔比为1﹕(1.5～8)。
23.在本发明的具体实施方式中，所述阿比特龙盐与所述有机碱的比例为1g﹕(4～15)ml。
24.在本发明的具体实施方式中，所述乙酰化反应的温度为30～40℃；所述乙酰化反应的时间为1.5～8h。
25.在本发明的具体实施方式中，所述处理包括：向所述乙酰化反应后的反应液中加水析晶，得到所述醋酸阿比特龙。
26.在本发明的具体实施方式中，所述析晶的温度为0～35℃；所述析晶的时间为1～
2h。
27.与现有技术相比，本发明的有益效果为：
28.(1)本发明的方法将阿比特龙粗品成盐进行纯化，而后将阿比特龙盐直接在碱性条件下进行乙酰化反应合成醋酸阿比特龙，极大地简化了合成及纯化工艺，提高了生产效率，并降低了各项成本，同时保证了产品质量和收率，适合商业化生产；
29.(2)本发明的方法得到的阿比特龙盐纯度＞99.0％(仅含有一个含量大于0.1％的单杂)，所得醋酸阿比特龙纯度大于99.8％(无大于0.1％单杂)。
附图说明
30.为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
31.图1为本发明实施例1提供的阿比特龙粗品的hplc图谱。
32.图2为本发明实施例1提供的阿比特龙盐酸盐的hplc图谱。
33.图3为本发明实施例1提供的醋酸阿比特龙的hplc图谱。
具体实施方式
34.下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
35.醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，包括如下步骤：
36.(a)阿比特龙粗品于良溶剂中与酸反应后，降温析出阿比特龙盐；
37.(b)阿比特龙盐与醋酸酐在有机碱体系中进行乙酰化反应，处理得到醋酸阿比特龙。
38.在已知的醋酸阿比特龙合成方法中，涉及到醋酸阿比特龙的纯化方法大都采取柱层析的方法，柱层析的方法耗时、成本高、收率低，这已成为制约醋酸阿比特龙大规模生产的一个瓶颈。并且，在实际实验研究过程中发现，现有技术采用的碱游离过程存在着重大的缺陷：游离过程中醋酸阿比特龙在碱性环境中会发生水解生成阿比特龙，即使使用碳酸氢钠等很温和的碱，也会有2％～5％的阿比特龙生成，严重影响了醋酸阿比特龙的质量。
39.并且，研究发现，阿比特龙溶解度较差，当阿比特龙成盐后，再用碱游离得到阿比特龙纯品，在此基础上进行乙酰化，而在游离过程中需要使用大量溶剂溶解、萃取和浓缩等，在生产中会对物料、人力及设备水电等各项成本造成极大的浪费。
40.本发明将阿比特龙粗品在良溶剂中成盐纯化，得到的阿比特龙盐不溶于前述良溶剂而析出，而杂质却仍然溶解于前述良溶剂中，通过过滤，杂质就得到了非常好的去除，所得阿比特龙盐的纯度大于99.0％(仅有一个含量大于0.1％的单杂)，收率大于80％；由于阿
比特龙在乙酰化反应生成醋酸阿比特龙的过程中无明显杂质生成，这样阿比特龙的成盐纯化就成为了关键质控步骤，质量可控性高，保证了终产品醋酸阿比特龙的质量和收率，醋酸阿比特龙纯度大于99.8％(无大于0.1％单杂)。
41.将得到的阿比特龙盐直接在有机碱中与醋酸酐进行乙酰化反应，有机碱会直接中和掉阿比特龙盐中的酸后进行乙酰化反应，从而省去了将阿比特龙盐单独用碱进行游离的步骤，将游离反应和乙酰化反应合为一步。由于阿比特龙溶解度较差，成盐后再单独用碱进行游离会耗费大量溶剂进行溶解、萃取和浓缩，工序复杂，本发明省去了游离步骤，极大地简化了工艺，提高了效率，并节约了各项成本。
42.乙酰化反应完成后，向反应液中加水即可析出醋酸阿比特龙，无需再进行纯化，工艺简便易操作，通过本发明工艺条件所得醋酸阿比特龙纯度高，收率高，产生三废少，适合于商业化生产。
43.在本发明的具体实施方式中，所述良溶剂包括醚类溶剂、醇类溶剂和酯类溶剂中的至少一种。
44.在本发明的具体实施方式中，所述醚类溶剂包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二氧六环中的任一种或多种。
45.在本发明的具体实施方式中，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的任一种或多种。
46.在本发明的具体实施方式中，所述酯类溶剂包括乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。
47.在本发明的优选实施方式中，所述良溶剂包括四氢呋喃。采用四氢呋喃作为良溶剂，不仅对阿比特龙具有好的溶解性，同时对杂质具有优异的去除效果。
48.在本发明的具体实施方式中，所述酸包括有机酸和/或无机酸中的至少一种。进一步的，所述有机酸包括甲酸、乙酸、草酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸中的任一种或多种；所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和高氯酸中的任一种或多种。
49.在本发明的具体实施方式中，所述酸为盐酸。采用盐酸与阿比特龙粗品进行成盐反应，不仅价格便宜，而且成盐纯化效果佳。
50.在本发明的具体实施方式中，步骤(a)中，所述阿比特龙粗品与所述良溶剂的比例为1g﹕(10～35)ml，如1g﹕(10～20)ml，优选为1g﹕15ml。
51.如在不同实施方式中，所述阿比特龙粗品与所述良溶剂的比例可以为1g﹕10ml、1g﹕15ml、1g﹕20ml、1g﹕25ml、1g﹕30ml、1g﹕35ml等等。其中，1g﹕xml是指，相对每1g的阿比特龙粗品，良溶剂的用量为xml，下述涉及类似表达方式同理。
52.在本发明的具体实施方式中，步骤(a)中，所述酸与所述阿比特龙粗品的摩尔比为(1.05～3)﹕1，如(1.2～1.8)﹕1，如为1.5﹕1。
53.如在不同实施方式中，所述酸与所述阿比特龙粗品的摩尔比可以为1.05﹕1、1.2﹕1、1.5﹕1、1.8﹕1、2﹕1、2.2﹕1、2.5﹕1、2.8﹕1、3﹕1等等。
54.在本发明的具体实施方式中，步骤(a)中，所述反应的温度为30～70℃，优选为60～70℃。
55.如在不同实施方式中，步骤(a)中，所述反应的温度可以为50℃、55℃、60℃、65℃、70℃等等。本发明在相对较高的温度下反应成盐，使成盐比较均匀，不会发生包裹现象；并且成盐反应后完成后再降温，降温析晶的温度也相对较高，进一步保证盐的纯度。而如在低
温下进行成盐反应并在低温下析出，会导致形成的盐析出过快，易包裹杂质，且杂质本身也在低温下析出，会导致盐的纯度不足，如不进行提纯等处理直接进行后续反应，得到的醋酸阿比特龙产品纯度不足。
56.在本发明的具体实施方式中，步骤(a)中，所述降温析出阿比特龙盐中，温度为0～40℃；优选温度为20～35℃。
57.如在不同实施方式中，步骤(a)中，所述降温析出阿比特龙盐中，温度可以为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等等。
58.在本发明的具体实施方式中，步骤(a)包括：将阿比特龙粗品于良溶剂中溶解后，加入酸进行反应，降温析出阿比特龙盐。
59.在本发明的具体实施方式中，所述溶解的温度为35～80℃，优选为60～70℃。
60.如在不同实施方式中，所述溶解的温度可以为35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃等等。
61.在本发明的具体实施方式中，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的任一种或多种。
62.在本发明的具体实施方式中，所述有机碱体系还包括非质子溶剂。进一步的，所述非质子溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环、丙酮和乙腈中的任一种或多种。
63.在本发明的优选实施方式中，所述有机碱体系为吡啶。单独采用吡啶作为溶剂，可进一步兼顾保证反应得到的醋酸阿比特龙的纯度和收率。
64.在本发明的具体实施方式中，所述阿比特龙盐与所述醋酸酐的摩尔比为1﹕(1.5～8)，优选为1﹕(5～6)。
65.如在不同实施方式中，所述阿比特龙盐与所述醋酸酐的摩尔比可以为1﹕1.5、1﹕2、1﹕3、1﹕4、1﹕5、1﹕6、1﹕7、1﹕8等等。
66.在本发明的具体实施方式中，所述阿比特龙盐与所述有机碱的比例为1g﹕(4～15)ml，如1g﹕(4～6)ml，优选为1g﹕5ml。采用上述比例，能够使过量的有机碱直接中和掉阿比特龙盐中的酸后进行乙酰化反应，省去单独用碱游离的步骤，并保证产物的纯度和收率。
67.如在不同实施方式中，所述阿比特龙盐与所述有机碱的比例可以为1g﹕4ml、1g﹕5ml、1g﹕6ml、1g﹕8ml、1g﹕10ml、1g﹕12ml、1g﹕15ml等等。
68.在本发明的具体实施方式中，所述乙酰化反应的温度为30～40℃；所述乙酰化反应的时间为1.5～8h，优选为2～3h。
69.乙酰化反应的时间可根据实际反应程度进行调整选择。
70.在本发明的具体实施方式中，所述处理包括：向所述乙酰化反应后的反应液中加水析晶，得到所述醋酸阿比特龙。
71.在本发明的具体实施方式中，所述析晶的温度为0～35℃，优选为15～25℃；所述析晶的时间为0.5～5h，优选为1～2h。
72.在本发明的具体实施方式中，所述水的用量与所述有机碱的体积比为(1～3)﹕1，如(1.1～2.5)﹕1等等。
73.采用上述析晶温度和析晶时间，能够使醋酸阿比特龙充分析出，保证收率，同时兼顾纯度。
74.在本发明的一种实施方式中，所述醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，包括如下步骤：
75.(a)将阿比特龙粗品加入四氢呋喃中，升温至60～70℃进行溶解后，滴加盐酸成盐，降温至15～25℃，析出阿比特龙盐酸盐，过滤、干燥，得到阿比特龙盐酸盐；
76.(b)将阿比特龙盐酸盐加入吡啶中，滴加醋酸酐，于30～40℃反应2～3h，搅拌下加水，降温至15～25℃析晶1～2h，过滤、水洗，55～65℃真空干燥，得到白色醋酸阿比特龙晶体，纯度≥99.8％，收率90％～98％。
77.实施例1
78.本实施例提供了醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，包括如下步骤：
79.(1)将乙醇(115l)、去氢表雄酮(23kg)、80％水合肼(12.47kg)加入到1000l反应釜中，升温至60℃搅拌2～3h；反应完毕后，向反应釜中缓慢加入115l水，加毕降温至30～40℃，计时析晶1h，离心得到醋酸阿比特龙中间体1湿品，于50～60℃真空干燥12h，得到白色或类白色醋酸阿比特龙中间体1，收率96％，纯度99.12％；
80.(2)将n,n-二甲基甲酰胺(116l)和四甲基胍(64kg)加入到1000l反应釜中，降温至10℃以下分批缓慢加入碘(45kg)及醋酸阿比特龙中间体1(23.15kg)，70～80℃搅拌反应3～4h；反应完毕后向反应釜中加入116l冰水，加毕，内温保持在30～40℃析晶0.5h，离心得到醋酸阿比特龙中间体2湿品，于50～60℃真空干燥12h，得到类白色或淡黄色醋酸阿比特龙中间体2，收率95％，纯度96.26％；
81.(3)将氢氧化钾水溶液(12.24kg氢氧化钾，29l水)、四氢呋喃(290l)、二乙基-(3-吡啶基)硼烷(11.76kg)、醋酸阿比特龙中间体2(28.96kg)、双三苯基磷二氯化钯(510.50g)加入到1000l反应釜中，升温至50～60℃反应4～6h；反应完毕后降温至40℃以下，向反应釜中缓慢加入290l水，加毕，内温保持在30～40℃析晶1h，离心得到阿比特龙粗品湿品，于50～60℃真空干燥12h，得到灰黑色阿比特龙粗品，收率98％，纯度86.22％；其hplc图谱见图1；
82.(4)将阿比特龙粗品(24.9kg)和四氢呋喃(498l)加入到1000l反应釜中，升温至65℃搅拌1h；待阿比特龙粗品溶清后滴加浓盐酸(36％，10.7l)，加毕，待有大量固体析出时，开始降温；降温至30～35℃后，离心得到阿比特龙盐酸盐湿品，于50～60℃真空干燥12h，得到白色或类白色阿比特龙盐酸盐，收率80.5％，纯度99.90％；其hplc图谱见图2；
83.(5)将阿比特龙盐酸盐(22.14kg)和吡啶(111l)加入到1000l反应釜中，搅拌0.5h；然后缓慢加入醋酸酐(35.14kg)，升温至25～35℃反应2～3h；反应完毕后，缓慢向反应釜中加入221l水，保持内温小于35℃，加毕，室温搅拌析晶1h，离心得到醋酸阿比特龙湿品，于55～60℃真空干燥，得到类白色醋酸阿比特龙21.18kg，收率94.3％，纯度99.96％；其hplc图谱见图3。
84.其中，合成路线如下：
[0085][0086]
实施例2
[0087]
本实施例提供了醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，包括如下步骤：
[0088]
(1)将乙醇(275ml)、去氢表雄酮(55g)、80％水合肼(29.83g)加入到1l三口烧瓶中，升温至60℃搅拌2～3h；反应完毕后，向三口烧瓶中缓慢加入275ml水，加毕降温至30～40℃，计时析晶1h，抽滤得到醋酸阿比特龙中间体1湿品，于50～60℃真空干燥12h，得到白色或类白色醋酸阿比特龙中间体1，收率95％，纯度99.33％；
[0089]
(2)将n,n-二甲基甲酰胺(550ml)和四甲基胍(110ml)加入到2l三口烧瓶中，降温至10℃以下分批缓慢加入碘(100g)及醋酸阿比特龙中间体1(55g)，60～65℃搅拌反应3～4h；反应完毕后向反应釜中加入440ml冰水，加毕，内温保持在30～40℃析晶0.5h，抽滤得到醋酸阿比特龙中间体2湿品，于50～60℃真空干燥12h，得到类白色或淡黄色醋酸阿比特龙中间体2，收率92.5％，纯度95.58％；
[0090]
(3)将氢氧化钠水溶液(28.31g氢氧化钠，67l水)、四氢呋喃(670ml)、二乙基-(3-吡啶基)硼烷(24.73g)、醋酸阿比特龙中间体2(67g)、双三苯基磷二氯化钯(1.2g)加入到2l三口烧瓶中，升温至70～80℃反应4～6h；反应完毕后降温至40℃以下，向2l三口烧瓶中缓慢加入469ml水，加毕，内温保持在30～40℃析晶1h，抽滤得到阿比特龙粗品湿品，于50～60℃真空干燥12h，得到灰黑色阿比特龙粗品57g，收率97％，纯度87.44％；
[0091]
(4)将阿比特龙粗品(22.00g)和乙醇(330ml)加入到1l反应瓶中，升温至回流搅拌1h；待阿比特龙粗品溶清后滴加浓硫酸(98％，4.7ml)，加毕，待有大量固体析出时，开始降温；降温至15℃后，离心得到阿比特龙硫酸盐湿品，于50～60℃真空干燥2～3h，得到白色或类白色阿比特龙硫酸盐，收率82.6％，纯度99.06％；
[0092]
(5)将阿比特龙硫酸盐(23.00g)和吡啶(150ml)加入到500ml反应瓶中，搅拌0.5h；然后缓慢加入醋酸酐(31.36g)，升温至25～35℃反应2～3h；反应完毕后，缓慢向反应瓶中加入250ml冰水，保持内温小于35℃，加毕，10～15℃搅拌析晶1h，过滤，滤饼55～60℃真空干燥，得到类白色醋酸阿比特龙18.15g，收率90.2％，纯度99.83％。
[0093]
其中，合成路线如下：
[0094][0095]
实施例3
[0096]
本实施例提供了醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，包括如下步骤：
[0097]
(1)将阿比特龙粗品(与实施例2所用粗品同批)(22.00g)和四氢呋喃(500ml)加入到1l反应瓶中，升温至回流搅拌1h；待阿比特龙粗品溶清后滴加浓盐酸(36％，9.4ml)，加毕，待有大量固体析出时，开始降温；降温至25℃后，过滤得到阿比特龙盐酸盐湿品，于50～60℃真空干燥2～3h，得到阿比特龙盐酸盐，收率81.6％，纯度99.69％；
[0098]
(2)将阿比特龙盐酸盐(18.00g)和三乙胺(180ml)、二氯甲烷(180ml)加入到1l反应瓶中，搅拌0.5h；然后缓慢加入醋酸酐(28.54g)，升温至25～35℃反应2～3h；反应完毕后，缓慢向反应釜中加入200ml冰水，保持内温小于35℃，加毕，室温搅拌1h；静置分层，分液，将有机相减压浓缩，得到类白色醋酸阿比特龙16.74g，收率91.7％，纯度99.88％。
[0099]
其中，合成路线如下：
[0100]
[0101]
实施例4
[0102]
本实施例参考实施例3，区别在于：步骤(1)中，室温下将阿比特龙粗品(与实施例2所用粗品同批)(12.00g)和四氢呋喃(360ml)加入到1l反应瓶中，搅拌1h，待阿比特龙粗品熔清后，将反应瓶转移至冰浴中冷却至0～5℃，然后滴加浓盐酸(36％，5.2ml)，控制内温不超过10℃，加毕，有大量粘稠固体析出，冰浴下继续搅拌30min，过滤，用30ml预冷的thf淋洗滤饼，得到阿比特龙盐酸盐湿品，于50～60℃真空干燥2～3h，得到阿比特龙盐酸盐，收率80.5％，纯度92.63％；
[0103]
再参考实施例3的步骤(2)制备醋酸阿比特龙，收率82.6％，纯度96.21％。
[0104]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。