一种1h-1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯的精制方法
技术领域
1.本发明涉及药物精制相关技术领域，更具体地，涉及一种1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的精制方法。
背景技术：
2.1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，别名：三氮唑羧酸甲酯，核苷碱，其结构式如下式i所示，是一种重要的医药中间体，1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯是抗病毒药物三氮唑核苷的重要中间体，其不同的生产工艺导致收得率高低的差异，直接影响病毒唑生产；
[0003][0004]
目前工艺获得的成1品，扔含有部分杂质，晶体外观带有淡黄色，透明度差，颗粒大小不均匀，因此，晶体纯度一直在90-94％，影响了产品的应用。
技术实现要素：
[0005]
基于现有技术中存在的1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯纯度较低的问题，本发明提供了一种1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的精制方法，通过该方法可有效对得到的1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯粗品进行精制，使得到的1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯纯度可达98％以上。
[0006]
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
[0007]
一种1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的精制方法，包括以下步骤：
[0008]
将1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯粗品在水中与盐酸进行反应形成盐酸盐，然后加入烷烃类溶剂，水相再加入醇类溶剂，最后加入无机弱碱溶液调节ph至≥7，析出固体，固液分离，得到纯化后的1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯。
[0009]
本发明的上述技术方案，其反应原理如下：
[0010][0011]
将1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯粗品与盐酸在水中进行反应生成盐酸盐，生成的盐酸盐溶于水中，先有效去除不溶于水中的杂质；接着加入烷烃类溶剂和甲醇，以去除其他溶剂，最后加入无机弱碱，一方面与盐酸盐进行反应去除盐酸，另一方面调节ph值使溶液变成碱性，有利于1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的析出，从而实现对1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的纯化。
[0012]
在一些实施方式中，所述烷烃类溶剂为碳原子数是7～9的烷烃。
[0013]
在一些实施方式中，所述烷烃类溶剂为正庚烷。
[0014]
在一些实施方式中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的至少一种。
[0015]
在一些实施方式中，所述无机弱碱为碱金属的碳酸盐和/或碳酸氢盐。优选的，为碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液中的至少一种。
[0016]
在一些实施方式中，所述无机弱碱溶液的浓度为5～20％。
[0017]
在一些实施方式中，加入无机弱碱调节ph至7～8。
[0018]
在一些实施方式中，所述1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯粗品的纯度为90～94％。
[0019]
在一些实施方式中，所述1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯粗品的制备包括以下步骤：
[0020]
1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸中加入甲醇、氯化亚砜，40℃温度下搅拌4小时，降温，浓缩，加入水和消泡剂，然后滴加5％碳酸氢钠，ph调节至7-8，过滤水洗得1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯粗品。
[0021]
在一些实施方式中，固液分离后，还包括洗涤的步骤，具体为：
[0022]
使用少量甲醇进行洗涤，甲醇与固体的体积质量比为1～2ml：1g。
[0023]
在一些实施方式中，所述精制方法包括以下步骤：
[0024]
在10～20℃下，将1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯粗品在水中与盐酸进行反应形成盐酸盐，然后加入正庚烷，水相再加入甲醇，最后加入无机弱碱溶液调节ph至7～8，析出固体，固液分离，得到纯化后的1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯。
[0025]
相较于现有技术，本技术的有益效果如下：
[0026]
本发明的方法，通过严格的步骤，先将1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯制成盐后再使用烷烃类溶剂和醇类溶剂去除杂质，最后通过无机弱碱反应并调节溶液ph析出目标产物，可有效去除1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯中的杂质，使得到的1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的纯度≥98％，而且收率高，并且精制方法和条件简单，操作方便。
具体实施方式
[0027]
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
[0028]
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
[0029]
下述实施例和对比例中所使用的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯粗品，其制备方法如下：1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸中加入甲醇、氯化亚砜，40℃温度下搅拌4小时，降温至室温，浓缩，加入水和gp型消泡剂，然后滴加5％碳酸氢钠调节ph至8，过滤水洗得1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯粗品。
[0030]
实施例1
[0031]
一种1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的精制方法，包括以下步骤：
[0032]
于反应瓶加入40g的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯粗品，纯度约91％，加入100ml水，
控温20℃滴加10％盐酸进行反应，直至反应液溶清，再用正庚烷洗涤两次，每次10ml，洗完后水相加入30ml甲醇，搅拌均匀，控温20℃用5％碳酸氢钠溶液将ph调解至7，过滤，滤饼用少量甲醇(20ml)洗涤，滤饼烘干得34.6g的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，收率86.5％，纯度98.4％。
[0033]
实施例2
[0034]
一种1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的精制方法，包括以下步骤：
[0035]
于反应瓶加入50g的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯粗品，纯度约91％，加入150ml水，控温15℃滴加10％盐酸进行反应，直至反应液溶清，再用正庚烷洗涤两次，每次15ml，洗完后水相加入40ml甲醇，搅拌均匀，控温10℃用5％碳酸氢钠溶液将ph调解至8，过滤，滤饼用少量甲醇(25ml)洗涤，滤饼烘得43.7g1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，收率87.4％，纯度98.2％。
[0036]
实施例3
[0037]
一种1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的精制方法，包括以下步骤：
[0038]
于反应瓶加入50g的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯粗品，纯度约94％，加入150ml水，控温20℃滴加10％盐酸进行反应，直至反应液溶清，再用正庚烷洗涤两次，每次15ml，洗完后水相加入40ml甲醇，搅拌均匀，控温10℃用5％碳酸氢钠溶液将ph调解至7-8，过滤，滤饼用少量甲醇(10ml)洗涤，滤饼烘得45.7g的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，收率91.4％，纯度98.8％。
[0039]
对比例1
[0040]
一种1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的精制方法，包括以下步骤：
[0041]
于反应瓶加入40g的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯粗品，纯度约91％，加入100ml水，控温20℃滴加10％盐酸进行反应，直至反应液溶清，接着加入30ml甲醇，搅拌均匀，控温20℃用5％碳酸氢钠溶液将ph调解至7，过滤，滤饼用少量甲醇(20ml)洗涤，滤饼烘干得32.1g的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，收率80.3％，纯度96.3％。
[0042]
对比例2
[0043]
于反应瓶加入40g的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯粗品，纯度约91％，加入100ml水，控温20℃滴加10％盐酸进行反应，直至反应液溶清，然后加入30ml甲醇，搅拌均匀，控温20℃用5％碳酸氢钠溶液将ph调解至7，过滤，滤饼用少量甲醇(20ml)洗涤，滤饼烘干得31.2g的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，收率78.0％，纯度96.1％。
[0044]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
[0045]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。